BR122023025444A2 - Composição de gel estável, e, método de preparação de uma composição em gel estável - Google Patents

Composição de gel estável, e, método de preparação de uma composição em gel estável Download PDF

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Abstract

composição de gel estável, e, método de preparação de uma composição em gel estável. são divulgadas aqui composições em gel para liberação transdérmica melhorada de um ingrediente ativo em um soro de um sujeito por meio da produção de um reservatório do ingrediente ativo no estrato córneo do sujeito. são ainda divulgados métodos de uso da composição em gel para pelo menos parcialmente melhorar uma condição e kits compreendendo a composição em gel.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA
[001] Este pedido reivindica a prioridade para o pedido provisório US número 62/275.955, depositado em 7 de janeiro de 2016; e o pedido provisório US número 62/371.670 depositado em 5 de agosto de 2016, ambos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[002] São aqui reveladas composições em gel compreendendo: (a) pelo menos um ingrediente ativo ou um sal do mesmo; (b) pelo menos um oleogel compreendendo pelo menos um agente oleoso e pelo menos um polímero de celulose solúvel em lipídeos, em que o pelo menos um agente oleoso pode compreender de cerca de 5% a cerca de 40% em peso do peso total da composição e pelo menos um polímero de celulose pode compreender de cerca de 1% a cerca de 10% em peso do peso total da composição; e (c) pelo menos um gel aquoso; onde o agente ativo pode ser micronizado; a composição pode compreender um bioadesivo; a composição pode compreender, no máximo, cerca de 4% p/p de um álcool, em que o álcool pode ser etanol ou isopropanol; ou qualquer combinação dos mesmos.
[003] Em algumas modalidades, a composição pode compreender uma concentração de um álcool de, no máximo, cerca de 4% p/p e em que o álcool pode ser um álcool C1-C8. Em alguns casos, o álcool C1-C8 pode ser etanol ou isopropanol. Em outra modalidade, a concentração de álcool pode ser de cerca de 3,5% p/p.
[004] Em algumas modalidades, o pelo menos um ingrediente ativo pode ser disperso ou suspenso em pelo menos uma porção do pelo menos um gel aquoso. Em outra modalidade, o pelo menos um ingrediente ativo pode ser disperso ou suspenso em pelo em pelo menos uma porção do pelo menos um gel oleogel.
[005] Em algumas modalidades, o polímero de celulose solúvel em lipídeos pode ser uma alquil celulose. Em alguns casos, o alquil celulose pode ser selecionado do grupo que consiste em metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose e combinações dos mesmos. Em outra modalidade, o polímero de celulose solúvel em lipídeo pode ser uma celulose contendo um alquil carboxílico ou um sal do mesmo. Em alguns casos, a celulose contendo ácido alquil carboxílico pode ser carboximetilcelulose não contendo sódio. Em algumas modalidades, a alquil celulose pode compreender de cerca de 1% a cerca de 10% em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, a etil celulose pode compreender de cerca de 1% a cerca de 10% em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o alquil carboxílico contendo celulose ou um sal do mesmo pode compreender de cerca de 1% a cerca de 10% em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, a carboximetilcelulose não contendo sódio pode compreender de cerca de 1% a cerca de 10% em peso do peso total da composição.
[006] Em algumas modalidades, o agente oleoso pode ser selecionado do grupo que consiste em: um monoglicerídeo, um diglicerídeo, um triglicerídeo e qualquer combinação dos mesmos. Em alguns casos, o agente oleoso pode ser isolado e purificado. Em alguns casos, o agente oleoso pode ser selecionado do grupo que consiste em: um diglicerídeo sintético; um triglicerídeo sintético; um isoestearato de propilenoglicol; uma mistura de glicerídeo oleico polioxietilenado; um óleo de origem vegetal; e qualquer combinação dos mesmos.
[007] Em algumas modalidades, o isoestearato de propileno glicol pode compreender de cerca de 0,2% a cerca de 2% em peso do peso total da composição. Em algumas modalidades, a mistura de glicerídeo oleico polioxietilenado pode compreender de cerca de 0,2% a cerca de 2% em peso do peso total da composição.
[008] Em algumas modalidades, o ingrediente ativo pode ser micronizado. Em algumas modalidades, a composição pode compreender um bioadesivo. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo pode ser micronizado e a composição pode compreender um bioadesivo.
[009] Em algumas modalidades, o ingrediente ativo pode ser um hormônio, um anti-inflamatório, um analgésico, um narcótico, uma fenetilamina, um antineoplásico, um esteroide, um inibidor da 5-alfa redutase, um agonista de hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH), um tetrahidrocanabinol, um sal de qualquer um dos mesmos, ou qualquer combinação dos mesmos. Em alguns casos, o hormônio pode ser selecionado do grupo que consiste em: testosterona; di-hidrotestosterona (DHT); estradiol; etinilestradiol; progesterona; levonorgestrel; desogestrel; uma progesterona sintética; um sal de qualquer um dos mesmos e qualquer combinação dos mesmos. Em alguns casos, o anti-inflamatório pode ser selecionado do grupo que consiste em diclofenaco, cetoprofeno, ibuprofeno, aspirina, um sal de qualquer um dos mesmos e qualquer combinação dos mesmos. Em alguns casos, o narcótico pode ser fentanil, morfina, metadona, etorfina, levopanol, sufentanil, D-Ala2, N-MePhe4, Gli-ol]-encefalina (DAMGO), butopanol, buprenorfina, naloxona, naltrexona, D- Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH (CTOP), diprenorfina, b-funaltrexamina, naloxonazina, nalorfina, pentazocina, nalbufina, codeína, hidrocodona, oxicodona, nalmefeno ou um sal ou qualquer um dos mesmos. Em alguns casos, a fenetilamina pode ser selecionada do grupo que consiste em dopamina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina, metilfenidato, anfetamina, um sal de qualquer um dos mesmos e qualquer combinação dos mesmos. Em alguns casos, o antineoplásico pode ser selecionado do grupo que consiste em ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracil, doxorrubicina, procarbazina, prednisolona, bleomicina, vinblastina, dacarbazina, cisplatina, epirrubicina, um sal de qualquer um dos mesmos e qualquer combinação dos mesmos. Em alguns casos, o esteroide pode ser danazol ou um sal do mesmo. Em alguns casos, o inibidor da 5-alfa-redutase pode ser selecionado do grupo que consiste em dutasterida, tansulosina, finasterida, um sal de qualquer um dos mesmos e qualquer combinação dos mesmos. Em alguns casos, o agonista de GnRH pode ser selecionado do grupo que consiste em leuprolida, buserelina, histrelina, goserelina, deslorelina, nafarelina, triptorelina, um sal de qualquer um dos mesmos e qualquer combinação dos mesmos.
[010] Em algumas modalidades, o ingrediente ativo pode compreender de cerca de 0,00001% a cerca de 10% em peso do peso total da composição. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo pode ser estradiol ou um sal do mesmo. Em alguns casos, o estradiol ou sal do mesmo pode compreender de cerca de 0,025 % a cerca de 5 % em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o ingrediente ativo pode compreender testosterona ou um sal do mesmo. Em alguns casos, a testosterona ou sal do mesmo pode compreender de cerca de 0,1 % a cerca de 6 % em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o ingrediente ativo pode compreender levonorgestrel ou um sal do mesmo. Em alguns casos, o levonorgestrel ou sal do mesmo pode compreender de cerca de 0,00001 % a cerca de 2 % em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o ingrediente ativo pode compreender etinilestradiol ou um sal do mesmo. Em alguns casos, o etinilestradiol ou sal do mesmo pode compreender de cerca de 0,00001 % a cerca de 2 % em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o ingrediente ativo pode compreender uma combinação de etinilestradiol e levonorgestrel, os sais dos mesmos ou qualquer combinação dos mesmos. Em alguns casos, o etinilestradiol ou sal do mesmo pode compreender de cerca de 0,00001% a cerca de 2% em peso do peso total da composição e o levonorgestrel ou sal do mesmo pode compreender de cerca de 0,00001% a cerca de 2% em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o ingrediente ativo pode compreender diclofenaco ou um sal do mesmo. Em alguns casos, o diclofenaco ou sal do mesmo pode compreender de cerca de 0,1 % a cerca de 6 % em peso do peso total da composição.
[011] Em algumas modalidades, a composição pode compreender não mais do que cerca de 4% de um intensificador de penetração por peso do peso total da composição. Em algumas modalidades, a composição pode compreender não mais do que cerca de 2% de um surfactante por peso do peso total da composição. Em alguns casos, o surfactante pode ser selecionado do grupo que consiste em não iônico, catiônico, anfotérico, zwitteriônico e qualquer combinação dos mesmos.
[012] Em algumas modalidades, o gel aquoso pode ainda compreender pelo menos um agente gelificante. Em alguns casos, o pelo menos um agente gelificante pode ser selecionado do grupo que consiste em um carbômero; um poloxâmero; carboximetilcelulose de sódio e uma combinação dos mesmos. Em alguns casos, o pelo menos um agente gelificante pode compreender de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso do peso total do gel aquoso.
[013] Em algumas modalidades, o oleogel pode estar em uma proporção entre cerca de 10:90 a cerca de 90: 1 em peso em relação ao gel aquoso. Em algumas modalidades, o oleogel pode compreender de cerca de 10% a cerca de 30% em peso do peso total da composição. Em algumas modalidades, o gel aquoso pode compreender de cerca de 70% a cerca de 90% em peso do peso total da composição.
[014] Em algumas modalidades compreendendo o bioadesivo, quando a composição de gel é aplicada a pelo menos uma parte de uma pele de um sujeito, a composição de gel pelo menos parcialmente minimizar a aglomeração de material insolúvel em relação a uma composição de outro modo idêntica desprovida de pelo menos um oleogel e pelo menos um gel aquoso. Em alguns casos, a pele pode ser uma pele vaginal.
[015] Em algumas modalidades, o bioadesivo pode ser selecionado do grupo que consiste em: um carbômero; gliceril mono-oleato; hipromelose; policarbofil; poli (metilvinil éter-co-anidrido maleico); um sal do mesmo; e uma combinação dos mesmos. Em alguns casos, o bioadesivo pode ser policarbofil, um sal do mesmo ou uma combinação dos mesmos.
[016] Em algumas modalidades, a composição pode manter uma aparência uniforme estável ao longo de um período de cerca de 1 ano armazenada quando em um recipiente vedado, a cerca de 25°C, em cerca de 1 atm de pressão e cerca de 50% de umidade relativa.
[017] Em algumas modalidades, a composição pode ser uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a composição pode estar na forma de dose unitária.
[018] São ainda revelados aqui métodos de pelo menos parcialmente melhorar uma condição compreendendo a aplicação a pelo menos uma parte de uma pele de um sujeito, a composição de gel descrita aqui.
[019] Em algumas modalidades, a aplicação da composição para a parte da pele do sujeito proporciona um reservatório do ingrediente ativo no estrato córneo do sujeito. Em alguns casos, o reservatório pode fornecer cerca de um perfil de taxa de liberação de ordem zero de uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo em um soro do sujeito.
[020] Em algumas modalidades, a condição pode ser um desequilíbrio hormonal. Em alguns casos, o desequilíbrio hormonal pode incluir baixa testosterona. Em alguns casos, o desequilíbrio hormonal pode compreender baixa progesterona. Em alguns casos, o desequilíbrio hormonal pode incluir baixo estrogênio. Em outra modalidade, a condição pode ser menopausa. Em outra modalidade, a condição pode ser endometriose. Em outra modalidade, a condição pode ser um câncer. Em alguns casos, o câncer pode ser câncer de próstata. Em alguns casos, o câncer pode ser câncer de mama. Em alguns casos, o câncer pode ser câncer cervical. Em outra modalidade, a condição pode ser um pele seca. Em outra modalidade, a condição pode ser artrite. Em alguns casos, a artrite pode ser artrite reumatoide. Em outra modalidade, a condição pode ser uma enxaqueca.
[021] Em algumas modalidades, o sujeito pode ter sido previamente diagnosticado com ou pode ser suspeito de ter um câncer.
[022] Em algumas modalidades, uma substância farmacêutica adicional pode ser co-administrada. Em alguns casos, a substância farmacêutica adicional pode ser um antineoplásico. Em alguns casos, a substância farmacêutica adicional pode ser um anti-inflamatório.
[023] Em algumas modalidades, a pele pode ser uma pele vaginal. Em algumas modalidades, o sujeito pode ser um humano. Em algumas modalidades, o sujeito pode estar em necessidade do mesmo.
[024] São ainda revelados aqui métodos para fornecer um reservatório de pelo menos um ingrediente ativo ou um sal do mesmo em um estrato córneo de um sujeito compreendendo a aplicação em pelo menos uma parte de uma pele do sujeito de uma composição de gel compreendendo: (a) pelo menos um ingrediente ativo ou um sal do mesmo; (b) pelo menos um oleogel compreendendo pelo menos um agente oleoso e pelo menos um polímero de celulose solúvel em lipídeos; e (c) pelo menos um gel aquoso; onde a aplicação da composição a pelo menos uma parte da pele do sujeito pode proporcionar um reservatório do ingrediente ativo no estrato córneo do sujeito.
[025] Em algumas modalidades, o reservatório pode fornecer cerca de um perfil de taxa de liberação de ordem zero de pelo menos um ingrediente ativo em um soro do sujeito.
[026] São também revelados aqui métodos para proporcionar um reservatório de pelo menos um ingrediente ativo ou um sal do mesmo em um estrato córneo de um sujeito compreendendo a aplicação em pelo menos uma parte de uma pele do sujeito de uma composição de gel; em que a aplicação da composição em pelo menos uma parte da pele do sujeito pode fornecer um reservatório do ingrediente ativo no estrato córneo.
[027] São ainda revelados aqui os métodos para aumentar a absorção de um ingrediente ativo aplicado por via tópica em um soro de um sujeito compreendendo a aplicação em pelo menos um parte de uma pele do sujeito da composição em gel descrita aqui; em que a aplicação da composição em gel para a pele do sujeito pode aumentar a absorção no soro do sujeito em relação a uma composição de outro modo idêntica compreendendo melhoradores de penetração em uma quantidade suficiente para aumentar a penetração do ingrediente ativo na pele do sujeito.
[028] São ainda revelados aqui métodos para reduzir a aglomeração de material bioadesivo insolúvel em uma formulação de liberação vaginal compreendendo a administração da composição em gel descrita aqui a um sujeito em necessidade da mesma.
[029] Também são aqui revelados métodos de preparação de uma composição de gel compreendendo: (a) dispersar pelo menos um ingrediente ativo micronizado em um gel aquoso; e (b) contatar a dispersão de (a) com pelo menos um gel de oleogel para formar uma composição de gel; em que o pelo menos um oleogel pode compreender pelo menos um agente oleoso e pelo menos um polímero de celulose solúvel em lipídeos.
[030] Em algumas modalidades, o pelo menos um agente oleoso pode compreender de cerca de 5% a cerca de 40% em peso do peso total da composição e o pelo menos um polímero de celulose pode compreender de cerca de 1% a cerca de 10% em peso do peso total da composição. Em algumas modalidades, o método pode ainda compreender dissolver um álcool em pelo menos uma parte do pelo menos um gel aquoso, pelo menos um oleogel, ou uma combinação dos mesmos; em que a quantidade de álcool pode ser, na maioria das vezes, de cerca de 4% p/p. Em alguns casos, o álcool pode ser etanol ou isopropanol. Em algumas modalidades, o método pode ainda compreender a dispersão de um bioadesivo em pelo menos uma porção do gel aquoso, oleogel, ou uma combinação dos mesmos.
[031] São ainda revelados aqui os kits compreendendo um recipiente compreendendo uma composição de gel revelada aqui; em que a aplicação de uma dose unitária da composição em gel para uma pele de um sujeito pode fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo em um soro do sujeito. Em algumas modalidades, o kit pode ainda compreender instruções para uso. Em alguns casos, as instruções para uso podem instruir um sujeito a aplicar uma dose unitária da composição do gel a pelo menos uma porção da pele do sujeito.
[032] Também são aqui revelados métodos para fabricar um kit compreendendo a colocação de uma composição de gel aqui descrita em um recipiente. Em algumas modalidades, o método pode ainda compreender a combinação do recipiente com as instruções para o uso.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA.
[033] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes mencionados neste relatório descritivo são aqui incorporados como referência na mesma medida como se cada publicação individual, patente ou pedido de patente fosse individual e especificamente indicado para estar aqui incorporado como referência.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[034] As novas características da invenção estão indicadas com particularidade nas reivindicações anexas. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente invenção pode ser obtida recorrendo-se às seguintes descrições detalhadas que estabelecem as modalidades ilustrativas, nas quais são utilizados os princípios da invenção, e os desenhos que a acompanham em que:
[035] As figuras 1A e 1B são gráficos que medem a absorção de testosterona em sujeitos tratados com uma composição exemplificativa.
[036] As figuras 2A e 2B são gráficos que medem a absorção da testosterona em sujeitos tratados com uma composição comparativa da técnica anterior.
[037] A figura 3 é um gráfico que ilustra os resultados dos níveis de testosterona medidos a partir de testes comparativos de uma composição exemplar e um que é representativo da técnica anterior.
[038] A figura 4 é um gráfico que ilustra os resultados dos níveis de estradiol medidos a partir de testes comparativos de uma composição exemplificativa e um que é representativo da técnica anterior.
[039] A figura 5 é um gráfico que ilustra os resultados dos níveis de testosterona medidos a partir de testes comparativos de uma composição exemplificativa e um que é representativo da técnica anterior.
[040] As Figuras 6A, 6B e 6C são imagens microscópicas de três grupos administrados com uma formulação de controle (6A), uma formulação representativa da técnica anterior (6B) ou uma composição exemplificativa (6C).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Visão geral
[041] Uma composição pode ser formulada para assegurar que um ingrediente ativo (fármaco) possa ser formado no estrato córneo de um sujeito, pelo qual o estrato córneo atua como um "reservatório" a partir do qual o ingrediente ativo pode ser liberado lentamente e entrar na circulação sistêmica de maneira controlada. Os inventores descobriram o surpreendente e inesperado resultado de que isto não só proporciona um método de liberação sustentada de ingrediente ativo sem necessidade de um complexo sistema de liberação de fármaco, mas também que pode ainda ser obtida uma biodisponibilidade aumentada do ingrediente ativo.
[042] São aqui reveladas composições em gel compreendendo: (a) pelo menos um ingrediente ativo ou um sal do mesmo; (b) pelo menos um oleogel compreendendo pelo menos um agente oleoso e pelo menos um polímero de celulose solúvel em lipídeos, em que o pelo menos um agente oleoso pode compreender de cerca de 5% a cerca de 40% em peso do peso total da composição e pelo menos um polímero de celulose pode compreender de cerca de 1% a cerca de 10% em peso do peso total da composição; e (c) pelo menos um gel aquoso; onde o agente ativo pode ser micronizado; a composição pode compreender um bioadesivo; a composição pode compreender, no máximo, cerca de 4% p/p de um álcool, em que o álcool pode ser um C1-C8 álcool; ou qualquer combinação dos mesmos.
[043] São ainda revelados aqui métodos de pelo menos parcialmente melhorar uma condição compreendendo a aplicação a pelo menos uma parte de uma pele de um sujeito, a composição de gel descrita aqui.
[044] São ainda revelados aqui métodos para fornecer um reservatório de pelo menos um ingrediente ativo ou um sal do mesmo em um estrato córneo de um sujeito compreendendo a aplicação em pelo menos uma parte de uma pele do sujeito de uma composição de gel compreendendo: (a) pelo menos um ingrediente ativo ou um sal do mesmo; (b) pelo menos um oleogel compreendendo pelo menos um agente oleoso e pelo menos um polímero de celulose solúvel em lipídeos; e (c) pelo menos um gel aquoso; onde a aplicação da composição a pelo menos uma parte da pele do sujeito pode proporcionar um reservatório do ingrediente ativo no estrato córneo do sujeito.
[045] São ainda revelados aqui os métodos para aumentar a absorção de um ingrediente ativo aplicado por via tópica em um soro de um sujeito compreendendo a aplicação em pelo menos um parte de uma pele do sujeito da composição em gel descrita aqui; em que a aplicação da composição em gel para a pele do sujeito pode aumentar a absorção no soro do sujeito em relação a uma composição de outro modo idêntica compreendendo melhoradores de penetração em uma quantidade suficiente para aumentar a penetração do ingrediente ativo na pele do sujeito.
[046] São ainda revelados aqui métodos para reduzir a aglomeração de material bioadesivo insolúvel em uma formulação de liberação vaginal compreendendo a administração da composição em gel descrita aqui a um sujeito em necessidade da mesma.
[047] Também são aqui revelados métodos de preparação de uma composição de gel compreendendo: (a) dispersar pelo menos um ingrediente ativo micronizado em um gel aquoso; e (b) contatar a dispersão de (a) com pelo menos um gel de oleogel para formar uma composição de gel; em que o pelo menos um oleogel pode compreender pelo menos um agente oleoso e pelo menos um polímero de celulose solúvel em lipídeos.
[048] São ainda revelados aqui os kits compreendendo um recipiente compreendendo uma composição de gel descrita aqui; em que a aplicação de uma dose unitária da composição em gel para uma pele de um sujeito pode fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo em um soro do sujeito.
Definições
[049] A terminologia usada aqui é com a finalidade de descrever os casos particulares apenas e não se destina a ser limitante. Como usado, as formas singulares “um” “uma”, “o” e “a” pretendem incluir as formas plurais como tal, a menos que o contexto claramente dite de outra forma. Além disso, na medida em que os termos "incluindo", "inclui", "tendo", "tem", "com", ou as variantes dos mesmos, são usados na descrição detalhada e/ou nas reivindicações, tais termos devem ser inclusivos de maneira semelhante ao termo "compreendendo".
[050] O termo "cerca de" ou "aproximadamente" pode significar dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor particular, conforme determinado por um especialista na técnica, o que dependerá em parte de como o valor é medido ou determinado, ou seja, as limitações do sistema de medição. Por exemplo, "cerca de" pode significar cerca de mais ou menos 10%, de acordo com a prática da técnica. Alternativamente, "cerca de" pode significar uma faixa de até 20%, até 10%, ou até 5% ou até 1% de um determinado valor. Alternativamente, particularmente em relação aos sistemas ou processos biológicos, o termo pode significar dentro de uma ordem de magnitude, dentro de 5 vezes, ou dentro de 2 vezes, de um valor. Quando valores particulares são descritos no pedido e nas reivindicações, a menos que indicado de outra forma, o termo "cerca de" dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor particular deve ser assumido. Além disso, onde faixas e/ou sub-faixas de valores são fornecidas, as faixas e/ou sub-faixas podem incluir os pontos finais das faixas e/ou sub-faixas.
[051] O termo "sujeito", "paciente" ou "indivíduo"como aqui usado em referência a um indivíduo, e pode abranger um mamífero e um não mamífero. Um mamífero pode ser qualquer membro da classe dos mamíferos, incluindo, mas não limitado a, um humano, um primata não humano, tal como um chimpanzé, um macaco ou outras espécies de macaco; um animal de fazenda, como gado, um cavalo, uma ovelha, uma cabra, um porco; um animal doméstico, como um coelho, um cachorro e um gato; um animal de laboratório incluindo um roedor, tal como um rato, um camundongo e uma cobaia, e semelhantes. Um não mamífero pode incluir um pássaro, um peixe e semelhantes. Em algumas modalidades, o sujeito pode ser um mamífero. Em algumas modalidades, o sujeito pode ser um humano.
[052] Os termos "tratar", "tratando", "tratamento", "melhorar" ou "amenizar" e outros equivalentes gramaticais como aqui utilizados, podem incluir aliviar, diminuir ou melhorar uma doença ou sintomas de uma condição, prevenindo sintomas adicionais, melhorando ou prevenindo as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibindo a doença ou a condição, por exemplo, interrompendo o desenvolvimento da doença ou da condição, aliviando a doença ou condição, causando a regressão da doença ou da condição, aliviando uma condição causada pela doença ou pela condição, ou interrompendo os sintomas da doença ou da condição, e se destinam a incluir a profilaxia. Os termos podem ainda incluir a obtenção de um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. O benefício terapêutico pode significar a erradicação ou a melhoria da doença subjacente a ser tratada. Também, um benefício terapêutico pode ser alcançado com a erradicação ou com a melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados com a doença subjacente, de tal modo que uma melhoria pode ser observada no paciente, apesar de, em algumas modalidades, o paciente ainda poder ser afligido com a doença subjacente. Para o benefício profilático, uma composição pode ser administrada a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um paciente que relata um sintoma fisiológico de uma doença, mesmo se um diagnóstico da doença não tiver sido feito.
[053] Os termos "administrar", "administrando", "administração"e semelhantes, tal como aqui utilizados, podem se referir aos métodos que são utilizados para permitir a liberação dos compostos ou das composições no local desejado de ação biológica. Estes métodos podem incluir a administração oral, a administração intraduodenal, a administração parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intratecal, intraperitoneal, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica e retal. Em alguns casos, um sujeito pode administrar a composição do gel na ausência de supervisão. Em alguns casos, um sujeito pode administrar a composição de gel sob a supervisão de um profissional médico (por exemplo, um médico, enfermeiro, assistente do médico, assistente de enfermagem, auxiliar de cuidados paliativos, etc.).
[054] Os termos "quantidade eficaz", "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade farmaceuticamente eficaz" como aqui utilizados, pode se referir a uma quantidade suficiente de um composto a ser administrado que melhorará, pelo menos parcialmente, um sintoma de uma doença ou condição a ser tratada.
[055] Os termos "sal farmaceuticamente aceitável"ou simplesmente "sal" como aqui utilizados, podem se referir a um sal que retém pelo menos alguma eficácia biológica dos ácidos e bases livres do composto especificado. Em alguns exemplos, o sal pode não ser indesejável biologicamente ou de outro modo. Em algumas modalidades, um composto aqui revelado pode possuir grupos ácidos ou básicos e, portanto, pode reagir com qualquer uma de várias bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, um sal pode ser preparado in situ durante o isolamento final e a purificação de um composto, ou reagindo separadamente um composto purificado na sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando o sal assim formado.
[056] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir aqueles sais preparados por reação de um composto revelado aqui com um mineral, ácido orgânico ou base inorgânica, tais sais podem incluir, acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenosulfonato, bissulfato, bissulfito, bitartarato, brometo, butirato, butin-1,4-dioato, camforato, camforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloreto, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hexino-1,6-dioato, hidroxibenzoato, y- hidroxibutirato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2- hidroxietanossulfonato, iodeto, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanossulfonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 1-naftalenossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirossulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanossulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartarato, tiocianato, tosilato, undeconato e xilenosulfonato.
[057] O termo "composição farmacêutica"ou simplesmente "composição"como aqui utilizado, pode se referir a um composto biologicamente ativo, opcionalmente misturado com pelo menos um componente químico farmaceuticamente aceitável, tal como um carreador, um estabilizador, um diluente, um agente dispersante, um agente de suspensão, um agente espessante, um excipiente e semelhantes.
[058] O termo "carreador" como aqui utilizado, pode sereferir a um composto ou agente químico relativamente não tóxico que facilita a incorporação de um composto nas células ou tecidos.
[059] Os termos "combinação farmacêutica", "administrar uma terapia adicional", "administrar um agente terapêutico adicional""administrar um segundo composto" e semelhantes, tal como aqui utilizado, podem se referir a uma terapia farmacêutica resultante da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e pode incluir as combinações fixas e as não fixas de um composto ou uma composição aqui revelada. O termo “combinação fixa” pode significar que pelo menos um de um composto aqui revelado, e pelo menos um coagente são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo “combinação não fixa” pode significar que o pelo menos um de um composto aqui revelado, e o pelo menos um coagente, podem ser administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente ou sequencialmente com variáveis limites de tempo de intervenção, em que a referida administração proporciona níveis eficazes de dois ou mais compostos no corpo do paciente. Isto também pode se aplicar às terapias de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
[060] Os termos "coadministração", "administrados em combinação com" e os seus equivalentes gramaticais ou semelhantes, como aqui utilizados, podem abranger a administração de agentes terapêuticos selecionados a um único paciente e podem incluir os regimes de tratamento nos quais os agentes são administrados pela mesma ou por via de administração diferente ou em momentos iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, um composto revelado aqui pode ser coadministrado com outros agentes. Estes termos podem abranger a administração de dois ou mais agentes a um animal, de modo que ambos os agentes e/ou os seus metabólitos estejam presentes no animal ao mesmo tempo. Estes podem incluir a administração simultânea, em composições separadas, a administração em tempos diferentes em diferentes composições, e/ou a administração de uma composição em que ambos os agentes estão presentes. Assim, em algumas modalidades, um composto e outros agentes podem ser administrados em uma única composição. Em algumas modalidades, um composto e outros agentes podem ser misturados na composição.
[061] O termo "biodisponibilidade" pode se referir a uma fração de uma dose administrada de ingrediente ativo inalterado, por exemplo, um fármaco, que atinge a circulação sistêmica.
[062] O termo "perfil de taxa de liberação de ordem zero" ou "perfil de liberação de ordem zero" pode se referir a um perfil no qual uma concentração de um ingrediente ativo pode ser liberada em um soro de um sujeito a uma taxa constante ao longo de um determinado intervalo de tempo.
[063] O termo "substancialmente livre" pode ser utilizado para indicar certos ingredientes que não precisam ser incluídos em uma composição ou mistura. A quantidade de ingrediente pode ser tão pequena que não cause irritação nem gere um odor que possa ser questionável a um sujeito. Em alguns casos, a quantidade em peso destes ingredientes pode ser menor do que cerca de 5%, menor do que cerca de 4,5%, menor do que cerca de 4%, menor do que cerca de 3,5%, menor do que cerca de 3%, menor do que 2,5%, menor do que cerca de 2%, menor do que cerca de 1,5%, menor do que cerca de 1% ou menor do que cerca de 0,5%. Em alguns casos, a quantidade em peso destes ingredientes pode ser menor do que cerca de 0,9%, menor do que cerca de 0,8%, menor do que cerca de 0,7%, menor do que cerca de 0,6%, menor do que cerca de 0,5%, menor do que 0,4%, menor do que cerca de 0,3%, menor do que cerca de 0,2%, ou menor do que cerca de 0,1%. Em alguns casos, a quantidade em peso destes ingredientes pode ser menor do que cerca de 0,09%, menor do que cerca de 0,08%, menor do que cerca de 0,07%, menor do que cerca de 0,06%, menor do que cerca de 0,05%, menor do que 0,04%, menor do que cerca de 0,03%, menor do que cerca de 0,02%, ou menor do que cerca de 0,01%. Em alguns casos, a quantidade em peso destes ingredientes pode ser de cerca de 0,1% a cerca de 5%, de cerca de 0,1% a cerca de 4,5%, de cerca de 0,1% a cerca de 4%, de cerca de 0,1% a cerca de 3,5%, de cerca de 0,1% a cerca de 3%, de cerca de 0,1% a cerca de 2,5%, de cerca de 0,1% a cerca de 2%, de cerca de 0,1% a cerca de 1,5%, de cerca de 0,1% a cerca de 1% cerca de 0,5%. Em alguns casos, a quantidade em peso destes ingredientes pode ser de 0%.
[064] O termo "micronizado" como aqui utilizado pode se referir a uma forma de um ingrediente ativo em que o tamanho médio de partícula pode ser minimizado até à cerca da escala de micrômetro. Em alguns casos, o tamanho médio de partícula pode ser minimizado até a escala nanométrica. Em alguns casos, o tamanho médio de partícula pode ser de cerca de 0,001 nm a cerca de 500 μm, de 400 μm, de cerca de 0,001 nm a 0,001 nm a cerca de 200 μm, de 100 μm, de cerca de 0,001 nm a 0,001 nm a cerca de 80 μm, de 70 μm, de cerca de 0,001 nm a 0,001 nm a cerca de 50 μm, de 40 μm, de cerca de 0,001 nm a 0,001 nm a cerca de 20 μm, de 10 μm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 900 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 600 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 300 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 90 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 60 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 30 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 0,001 nm a 1 μm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 700 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 400 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 100 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 70 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 40 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 10 nm, de cerca de μm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 800 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 500 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 200 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 80 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 50 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 20 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 5 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 1 nm, de cerca de 0,001 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 0,4 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 0,3 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 0,2 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 0,1 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 0,09 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 0,08 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 0,07 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 0,06 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 0,05 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 0,04 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 0,03 nm, de cerca de 0,001 nm a cerca de 0,02 nm, ou de cerca de 0,001 nm a cerca de 0,01 nm. Em alguns casos, o tamanho médio de partícula pode ser de cerca de 0,01 nm, de cerca de 0,05 nm, de cerca de 0,1 nm, de cerca de 0,15 nm, de cerca de 0,2 nm, de cerca de 0,25 nm, de cerca de 0,3 nm, de cerca de 0,35 nm, de cerca de 0,4 nm, de cerca de 0,45 nm, de cerca de 0,5 nm, de cerca de 0,55 nm, de cerca de 0,6 nm, de cerca de 0,65 nm, de cerca de 0,7 nm, de cerca de 0,75 nm, de cerca de 0,8 nm, de cerca de 0,85 nm, de cerca de 0,9 nm, de cerca de 0,95 nm, de cerca de 1 nm, de cerca de 2 nm, de cerca de 3 nm, de cerca de 4 nm, de cerca de 5 nm, de cerca de 6 nm, de cerca de 7 nm, de cerca de 8 nm, de cerca de 9 nm, de cerca de 10 nm, de cerca de 15 nm, de cerca de 20 nm, de cerca de 25 nm, de cerca de 30 nm, de cerca de 35 nm, de cerca de 40 nm, de cerca de 45 nm, de cerca de 50 nm, de cerca de 55 nm, de cerca de 60 nm, de cerca de 65 nm, de cerca de 70 nm, de cerca de 75 nm, de cerca de 80 nm, de cerca de 85 nm, de cerca de 90 nm, de cerca de 95 nm, de cerca de 100 nm, de cerca de 150 nm, de cerca de 200 nm, de cerca de 250 nm, de cerca de 300 nm, de cerca de 350 nm, de cerca de 400 nm, de cerca de 450 nm, de cerca de 500 nm, de cerca de 550 nm, de cerca de 600 nm, de cerca de 650 nm, de cerca de 700 nm, de cerca de 750 nm, de cerca de 800 nm, de cerca de 850 nm, de cerca de 900 nm, de cerca de 950 nm, de cerca de 1 μm, de cerca de 2 μm, de cerca de 3 μm, de cerca de 4 μm, de cerca de 5 μm, de cerca de 6 μm, de cerca de 7 μm, de cerca de 8 μm, de cerca de 9 μm, de cerca de 10 μm, de cerca de 15 μm, de cerca de 20 μm, de cerca de 25 μm, de cerca de 30 μm, de cerca de 35 μm, de cerca de 40 μm, de cerca de 45 μm, de cerca de 50 μm, de cerca de 55 μm, de cerca de 60 μm, de cerca de 65 μm, de cerca de 70 μm, de cerca de 75 μm, de cerca de 80 μm, de cerca de 85 μm, de cerca de 90 μm, de cerca de 95 μm, de cerca de 100 μm, de cerca de 150 μm, de cerca de 200 μm, de cerca de 250 μm, de cerca de 300 μm, de cerca de 350 μm, de cerca de 400 μm, de cerca de 450 μm, ou de cerca de 500 μm.
[065] O termo "bioadesivo" como aqui utilizado pode se referir a um material polimérico que pode criar um contato íntimo entre um ingrediente ativo e um substrato biológico. O termo "mucoadesão"pode ser utilizado de forma intercambiável para descrever a bioadesão a uma membrana mucosa.
[066] O termo "p/p" como aqui utilizado pode se referir a um peso de um componente de uma composição em relação ao peso total da composição.
Formulação
[067] É geralmente aceito na técnica que, se um fármaco (ingrediente ativo) pode ser retido no estrato córneo, a absorção no sistema circulatório pode ocorrer a um ritmo inaceitavelmente baixo. Consequentemente, as formulações de pesquisa e de fármacos convencionais têm até agora o objetivo de fornecer meios para assegurar que o fármaco passe o estrato córneo o mais rápido e eficaz possível, por exemplo, adicionando intensificadores de penetração às respectivas formulações. Em contraste, os inventores descobriram o surpreendente resultado de que uma composição com intensificadores de penetração mínimos pode assegurar que os ingredientes ativos podem ser não apenas detidos, mas também acumulados no estrato córneo, de modo que possam estar no estrato córneo em vez de o próprio sistema de liberação (como é o caso com adesivos e semelhantes) atua como o reservatório de fármaco para todo o intervalo de dosagem. Desse modo, a necessidade de um usuário para administrar por via tópica uma composição várias vezes ao dia e/ou utilizar os sistemas de liberação dispendiosos, tais como os adesivos, pode ser eliminada. Assim, estas composições de gel não apenas asseguram que a maximização do fármaco possa ser administrada ao reservatório do estrato córneo, criando assim um sistema de liberação superior, mas também podem proporcionar uma maior adesão por parte do paciente.
[068] Em alguns casos, a composição de gel pode ser isenta de intensificadores de penetração ou de compostos semelhantes que podem facilitar uma passagem rápida do estrato córneo após a composição de gel ter sido aplicada a uma pele; construindo assim um ingrediente ativo no estrato córneo. Por conseguinte, o estrato córneo pode funcionar como um reservatório para um ingrediente ativo.
[069] Em alguns casos, a composição do gel pode ser livre de surfactantes. Os surfactantes podem incluir os surfactantes não iônicos, os surfactantes catiônicos, os surfactantes anfotéricos e os surfactantes zwiteriônicos. Em alguns casos, a composição de gel pode ser estável durante o armazenamento prolongado sem o uso de tais surfactantes.
[070] Em alguns casos, a composição pode compreender um bioadesivo. Exemplos de bioadesivos podem incluir carbômeros; gliceril mono-oleato; hipromelose; policarbofil; poli (metilvinil éter-co-anidrido maleico); bem como os sais dos mesmos.
[071] Em alguns aspectos, o bioadesivo pode ser policarbofil, ou um sal do mesmo. O policarbofil foi concebido para imitar a mucina carregada negativamente, o componente glicoproteico do muco que é responsável pela sua ligação às superfícies epiteliais subjacentes. Policarbofil é um polímero levemente reticulado. O policarbofil é também um poliácido fraco contendo múltiplos radicais carboxil (COO-), a fonte das suas cargas negativas. Estes radicais ácidos podem permitir as ligações de hidrogênio com uma superfície celular. As ligações de hidrogênio são fracas, no caso do policarbofil, estas são numerosas. Bioadesivos, como o policarbofil, podem permanecer ligados às células epiteliais vaginais até que se invertam, o que pode levar até 7 dias em mulheres na menopausa. No entanto, a agregação vaginal e o corrimento podem ocorrer devido ao policarbofil insolúvel em água que permanece ligado às células epiteliais vaginais. Os inventores descobriram o surpreendente e inesperado resultado de que uma composição de gel aqui descrita compreendendo um oleogel e um gel aquoso pode prevenir ou minimizar a aglutinação ou o corrimento vaginal quando formulada com um bioadesivo por emulsificação do material insolúvel, minimizando ou eliminando desse modo a aglutinação ou corrimento desagradável.
[072] Em alguns casos, um gel aquoso de uma composição de gel descrita aqui pode compreender polocarbofil em uma concentração em peso de pelo menos cerca de 0,01%, pelo menos cerca de 0,05%, pelo menos cerca de 0,1%, pelo menos cerca de 0,15%, pelo menos cerca de 0,2%, pelo menos cerca de 0,25%, pelo menos cerca de 0,3%, pelo menos cerca de 0,35%, pelo menos cerca de 0,4%, pelo menos cerca de 0,45%, pelo menos cerca de 0,5%, pelo menos cerca de 0,55%, pelo menos cerca de 0,6%, pelo menos cerca de 0,65%, pelo menos cerca de 0,7%, pelo menos cerca de 0,75%, pelo menos cerca de 0,8%, pelo menos cerca de 0,85%, pelo menos cerca de 0,9%, pelo menos cerca de 0,95%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 1,1%, pelo menos cerca de 1,2%, pelo menos cerca de 1,3%, pelo menos cerca de 1,4%, pelo menos cerca de 1,5%, pelo menos cerca de 1,6%, pelo menos cerca de 1,7%, pelo menos cerca de 1,8%, pelo menos cerca de 1,9%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 2,5%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 3,5%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 4,5%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 5,5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 6,5%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 7,5%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 8,5%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 9,5%, ou pelo menos cerca de 10%. Em alguns casos, um gel aquoso de uma composição de gel descrita aqui pode compreender um policarbofil em uma concentração em peso de cerca de 0,1% a cerca de 10%, de cerca de 0,1% a cerca de 9%, de cerca de 0,1% a cerca de 8%, de cerca de 0,1% a cerca de 7%, de cerca de 0,1% a cerca de 6%, de cerca de 0,1% a cerca de 5%, de cerca de 0,1% a cerca de 4%, de cerca de 0,1% a cerca de 3%, de cerca de 0,1% a cerca de 2%, de cerca de 0,1% a cerca de 1%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,9%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,8%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,7%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,6%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,5%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,4%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,3%, ou de cerca de 0,1% a cerca de 0,2%.
[073] Em alguns casos, uma composição de gel aqui descrita pode compreender um oleogel, um gel aquoso e um bioadesivo. Uma composição de gel compreendendo um oleogel, um gel aquoso e um bioadesivo pode ser formulada para reduzir ou eliminar aglutinação vaginal ou corrimento através da emulsificação dos detritos celulares bioadesivos, reduzindo ou eliminando, desse modo, a aglomeração ou o corrimento.
[074] Em alguns casos, uma composição de gel aqui descrita pode compreender um oleogel, um gel aquoso e um bioadesivo pode ser formulado como uma formulação de liberação vaginal. Em alguns casos, a formulação pode compreender um ingrediente ativo ou água a ser administrada por via vaginal. Esta formulação pode fornecer o ingrediente ativo ou a água ao sujeito, minimizando a aglomeração ou corrimentos desagradáveis.
[075] Em alguns casos, pelo menos um ingrediente ativo pode ser disperso ou suspenso em pelo menos um oleogel e/ou em pelo menos um gel aquoso, dependendo da escolha do ingrediente ativo.
[076] Se o ingrediente ativo pode ser facilmente dissolvido em álcool, a composição de gel pode compreender uma baixa concentração de álcool para assegurar que os ingredientes ativos possam ser solubilizados. Em algumas modalidades, o álcool pode ser um álcool C1-C8. Exemplos de um álcool C1-C8 podem incluir metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, pentanol, hexanol, ciclo-hexanol, heptanol, octanol e semelhantes. Em alguns casos, a composição do gel pode ter uma concentração de álcool de no máximo 5% em peso. Em alguns casos, a concentração de álcool pode ser no máximo de 4% em peso. O álcool nestas concentrações não funcionará como um melhorador de penetração, como é o caso do álcool em concentrações superiores, por exemplo, maiores do que 50 ou 60 a 95% em peso, como por exemplo, em formulações hidroalcoolicas comerciais de testosterona e de estradiol onde 60 a 70% de álcool é tipicamente usado como o principal melhorador de penetração. Em alguns casos, a concentração de álcool pode ser de cerca de 3,5%.
[077] Um oleogel pode compreender: (i) um polímero de celulose selecionado a partir de uma etilcelulose, uma carboximetilcelulose não contendo sódio ou uma mistura das mesmas, e (ii) um agente oleoso.
[078] O agente oleoso pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: um monoglicerídeo, um diglicerídeo, um triglicerídeo e qualquer combinação dos mesmos. Em alguns casos, um agente oleoso pode ser isolado e purificado. Em alguns casos, um agente oleoso pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: um diglicerídeo sintético; um triglicerídeo sintético; um isoestearato de propileno glicol; uma mistura de glicerídeo oleico polioxietilenado; um óleo de origem vegetal ou natural; e qualquer combinação dos mesmos.
[079] Em alguns casos, um mono, di ou triglicerídeo pode ser uma molécula de Fórmula I: em que R1, R2, e R3 podem ser, independentemente, H; ou um alquil C1-C20 compreendendo 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 graus de insaturação.
[080] Em alguns aspectos, o mono, di ou triglicerídeo sintético pode ser "LABRAFAC® lipophile WL1349", vendido pela empresa Gatefosse, isoestearato de propileno glicol, como o produto vendido sob o nome "hydrophilol isostearique" pela empresa Gatefosse, e o glicerídeo poliglicolisado "LABRRAFIL® M 1944 CS" vendido por Gatefosse.
[081] LABRRAFIL® M 1944 CS é uma mistura de glicerídeos oleicos polioxietilenados obtidos pela alcoólise do óleo vegetal natural. Este é um líquido oleoso cujas propriedades são apresentadas na tabela 1 abaixo. Tabela 1
[082] Em alguns casos, um mono, di ou triglicerídeo pode ser de origem natural ou vegetal. Um óleo de origem natural ou vegetal pode incluir um óleo, como óleo de amêndoa doce, óleo de argano ou óleo de palma.
[083] Em alguns casos, o polímero de celulose pode ser um polímero de celulose solúvel em lipídeos. Em alguns casos, o polímero de celulose pode ser uma alquil celulose. Em alguns casos, a alquil celulose pode ser selecionada de metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose ou uma combinação dos mesmos. Em alguns casos, o polímero de celulose pode ser uma celulose contendo alquil carboxílico ou um sal do mesmo. Em alguns casos, a celulose contendo ácido alquil carboxílico pode ser carboximetilcelulose não contendo sódio.
[084] Em alguns casos, o polímero de celulose pode estar presente em uma proporção de 1 e cerca de 10% em peso. Em alguns casos, o polímero de celulose pode estar presente em uma proporção de 1 e cerca de 10% em peso e o agente oleoso pode compreender LABRRAFIL® M 1944 CS. Em alguns casos, o agente oleoso pode estar presente em uma proporção entre cerca de 5 e 90% em peso, em relação ao peso total do oleogel. Em alguns casos, a proporção entre o oleogel e o peso do gel aquoso pode ser de cerca de 10:90 a cerca de 90:10. Em alguns casos, o polímero de celulose pode ser EMULFREE® P. Em alguns casos, o polímero de celulose pode ser EMULFREE® P e o agente oleoso pode compreender LABRRAFIL® M 1944 CS.
[085] O agente oleoso pode ainda compreender isoestearato de propileno glicol, em uma proporção de entre cerca de 5 e 90% em peso, em relação ao peso total do oleogel.
[086] O gel aquoso presente na composição de gel pode compreender pelo menos um agente gelificante selecionado do grupo que consiste em carbômeros, poloxâmeros, carboximetilcelulose de sódio e as misturas dos mesmos. Em alguns casos, o agente gelificante pode estar presente em uma proporção de cerca de 0,1 a cerca de 10% do peso, em relação ao peso do gel aquoso. Em alguns casos, a proporção entre o peso do oleogel e o peso do gel aquoso pode ser de cerca de 10:90 a cerca de 90:10.
[087] Em alguns aspectos, o agente gelificante para o gel aquoso pode ser um carbômero, Carbopol 974 ou Carbopol 980, presente em uma proporção entre cerca de 0,1 e cerca de 5% em peso, em relação ao peso total do gel aquoso.
[088] O oleogel e o gel aquoso podem, respectivamente, compreender ainda ingredientes padrão para um gel, tais como agentes de textura, antioxidantes, conservantes, corantes ou fragrâncias de vários tipos e em quantidades convencionais que são conhecidas por não causarem irritação da pele.
[089] Em alguns casos, uma composição de gel aqui descrita pode ser uma composição de gel estável. Em alguns casos, a composição de gel pode manter uma aparência uniforme ao longo de um período de cerca de 1 ano quando armazenada em um recipiente vedado, a cerca de 25°C, em cerca de 1 atm (101325 Pa) de pressão e cerca de 50% de umidade relativa. Em alguns casos, a composição de gel pode manter a aparência uniforme por pelo menos cerca de 1,5 ano, pelo menos cerca de 2 anos, pelo menos cerca de 2,5 anos, pelo menos cerca de 3 anos, pelo menos cerca de 3,5 anos, pelo menos cerca de 4 anos, pelo menos cerca de 4,5 anos, pelo menos cerca de 5 anos, pelo menos cerca de 6 anos, pelo menos cerca de 7 anos, pelo menos cerca de 8 anos, pelo menos cerca de 9 anos, ou cerca de 10 anos quando armazenada em um recipiente vedado, em cerca de 25 °C, a cerca de 1 atm (101325 Pa) de pressão, e em cerca de 50% de umidade relativa.
[090] Um ingrediente ativo pode estar em uma forma micronizada, cristalina, dissolvida ou amorfa na composição de gel e pode em princípio ser qualquer tipo de medicamento/fármaco localmente ou sistematicamente ativo.
[091] Em alguns aspectos, o ingrediente ativo pode ser um hormônio, um anti-inflamatório, um analgésico, um narcótico, uma fenetilamina, um antineoplásico, um esteroide, um inibidor da 5-alfa redutase, um agonista de hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH), um tetrahidrocanabinol, um sal de qualquer um dos mesmos, ou qualquer combinação dos mesmos.
[092] Em alguns casos, os hormônios podem ser testosterona; di-hidrotestosterona (DHT); estradiol; etinilestradiol; progesterona; levonorgestrel; desogestrel; uma progesterona sintética; um sal de qualquer um dos mesmos e qualquer combinação dos mesmos.
[093] Em alguns casos, o anti-inflamatório pode ser diclofenaco, cetoprofeno, ibuprofeno, aspirina, um sal de qualquer um dos mesmos e qualquer combinação dos mesmos.
[094] Em alguns casos, o narcótico pode ser fentanil, morfina, metadona, etorfina, levopanol, sufentanil, D-Ala2, N-MePhe4, Gli-ol]-encefalina (DAMGO), butopanol, buprenorfina, naloxona, naltrexona, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp- Orn-Thr-Pen-Thr-NH (CTOP), diprenorfina, b-funaltrexamina, naloxonazina, nalorfina, pentazocina, nalbufina, codeína, hidrocodona, oxicodona, nalmefeno ou um sal ou qualquer um dos mesmos e qualquer combinação dos mesmos.
[095] Em alguns casos, a fenetilamina pode ser dopamina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina, metilfenidato, anfetamina, um sal de qualquer um dos mesmos e qualquer combinação dos mesmos.
[096] Em alguns casos, o antineoplásico pode ser ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracila, doxorrubicina, procarbazina, prednisolona, bleomicina, vinblastina, dacarbazina, cisplatina, epirrubicina, um sal de qualquer um dos mesmos e qualquer combinação dos mesmos.
[097] Em alguns casos, o esteroide pode ser danazol ou um sal do mesmo.
[098] Em alguns casos, o inibidor da 5-alfa-redutase pode ser dutasterida, tansulosina, finasterida, um sal de qualquer um dos mesmos e qualquer combinação dos mesmos.
[099] Em alguns casos, o agonista de GnRH pode ser leuprolida, buserelina, histrelina, goserelina, deslorelina, nafarelina, triptorelina, um sal de qualquer um dos mesmos e qualquer combinação dos mesmos.
[0100] Independentemente do ingrediente ativo ou da utilização pretendida, a composição de gel pode ser adaptada para acumular o ingrediente ativo no estrato córneo e distribuir as quantidades farmaceuticamente eficazes de ingredientes ativos com um perfil de liberação substancialmente de ordem zero, durante um período de tempo prolongado. Em alguns casos, o período de tempo pode ser pelo menos cerca de 4 horas, pelo menos cerca de 8 horas, pelo menos cerca de 12 horas, pelo menos cerca de 16 horas, pelo menos cerca de 20 horas, pelo menos por cerca de 24 horas, pelo menos cerca de 36 horas, pelo menos cerca de 48 horas, ou pelo menos cerca de 72 horas.
[0101] O termo "farmaceuticamente eficaz" pode significar uma quantidade que é suficiente para efetuar a alteração fisiológica ou farmacológica desejada no sujeito. Esta quantidade pode variar dependendo de fatores tais como a potência do ingrediente particular, o efeito fisiológico ou farmacológico desejado e o período de tempo do tratamento pretendido. Os técnicos especialistas no assunto serão capazes de determinar a quantidade farmaceuticamente eficaz para quaisquer ingredientes ativos apresentados, de acordo com procedimentos padrão.
[0102] A composição de gel pode estar na forma de uma composição farmacêutica. Em alguns casos, a composição farmacêutica pode ser administrada de forma semelhante a um produto cosmético na forma de um creme ou gel que é aplicado à pele. Em alguns casos, a composição pode estar em uma forma de dose unitária quando aplicada a pelo menos uma parte de uma pele em uma quantidade especificada. Uma vez que a composição farmacêutica pode compreender uma mistura estável de um oleo-gel e um gel aquoso, não será nem pegajosa nem aquosa, e em comparação com os géis hidroalcoolicos convencionais, requer uma área menor para aplicação e é mais rápida de secar.
[0103] O efeito de reservatório e a biodisponibilidade aumentada na mistura não são dependentes dos melhoradores de penetração tradicionais. De fato, como demonstrado nos exemplos abaixo, os produtos altamente alcoólicos competitivos podem ser superiores em penetração, mas inferiores em biodisponibilidade. Ao contrário da crença de longa data na técnica, a penetração superior não é um pré- requisito para uma maior biodisponibilidade.
[0104] As composições de gel sem melhoradores de penetração podem diferir dos géis hidroalcoolicos tradicionais das seguintes maneiras, pois podem ser: Mais seguros - contendo menos do que 3,5% de teor alcoólico vs. 60 a 70%; ou seja, a composição do gel pode causar menos irritação na pele Não inflamáveis (pode ser permitido a bordo de uma aeronave) Fácil de usar - com muito menos produto necessário (cerca de 40% menos que os principais concorrentes) para administração junto com um tempo de secagem muito mais rápido (sem necessidade de ficar em pé e secar) Aceito melhor por pacientes ou usuários porque as misturas não são aquosas, pegajosas ou mal cheirosas Melhor em liberar o agente ativo com biodisponibilidade melhorada Menor conteúdo do ingrediente ativo, o que resulta em menor risco de exposição ambiental
Indicações
[0105] São ainda revelados aqui métodos de pelo menos parcialmente melhorar uma condição compreendendo a aplicação a pelo menos uma parte de uma pele de um sujeito, a composição de gel revelada aqui. Em alguns casos, a condição pode incluir um desequilíbrio hormonal. Exemplos de desequilíbrio hormonal podem incluir baixa testosterona, baixa progesterona e baixo nível de estrogênio. Em alguns casos, uma formulação de gel aqui descrita pode ser utilizada para fornecer um suplemento de hormônio deficiente em uma quantidade suficiente para melhorar, pelo menos parcialmente, o desequilíbrio.
[0106] Em alguns aspectos, uma melhoria parcial pode incluir uma diminuição dos sintomas do desequilíbrio hormonal. Exemplos de sintomas que podem apresentar baixos níveis de estrogênio podem incluir ondas de calor, dores de cabeça, diminuição da libido, atrofia mamária, redução da densidade óssea levando a osteoporose secundária e alterações atróficas, como alteração do pH da vagina. Exemplos de sintomas que podem apresentar baixos níveis de testosterona podem incluir as alterações de humor (humor instável e irritabilidade), baixa concentração, baixa energia, redução da força muscular, aumento da gordura corporal, maior tempo para se recuperar do exercício, diminuição da libido, dificuldade de ter e manter ereções, baixo volume de sêmen, barba ou pelos corporais reduzidos, desenvolvimento de mamas (ginecomastia), ondas de calor, sudorese e osteoporose. Exemplos de sintomas que podem se apresentar com progesterona baixa podem incluir ondas de calor, alterações de humor, insônia, suores noturnos, secura vaginal e inquietação.
[0107] Em alguns casos, a condição pode ser a menopausa. A menopausa pode ser definida como a ausência de períodos menstruais durante 12 meses. É o tempo na vida de uma mulher quando a função dos ovários cessa. Uma melhora parcial da menopausa pode incluir uma diminuição dos sintomas da menopausa. Os sintomas da menopausa podem incluir sangramento vaginal anormal, ondas de calor, sintomas vaginais e urinários, secura vaginal e alterações de humor. As complicações que as mulheres podem desenvolver após a menopausa incluem osteoporose e doenças cardíacas. Em alguns casos, a administração de um hormônio, tal como estrogênio ou progesterona, utilizando uma composição de gel aqui descrita, pode ser utilizada para melhorar, pelo menos parcialmente, alguns dos sintomas da menopausa. Em alguns casos, a administração de uma composição de gel compreendendo um bioadesivo como aqui descrito pode ser vantajosa na administração de um ingrediente ativo ou água para aliviar alguns dos sintomas da menopausa.
[0108] Em alguns casos, a condição pode ser a endometriose. A endometriose pode ser um distúrbio doloroso em que o tecido que normalmente reveste o interior do útero - o endométrio - cresce fora do útero (implante endometrial). A endometriose envolve mais comumente os ovários, o intestino ou o tecido que reveste a pélvis. Raramente, o tecido endometrial pode se espalhar para além da região pélvica. Na endometriose, o espessamento se desloca, quebra e sangra a cada ciclo menstrual. Como esse tecido deslocado não tem como sair do corpo, ele fica preso. O tecido circunvizinho pode ficar irritado, desenvolvendo tecido cicatricial e aderências - tecido anormal que une órgãos. Em alguns casos, a liberação de ingredientes ativos utilizando uma formulação em gel aqui descrita pode, pelo menos parcialmente, melhorar os sintomas da endometriose. Em alguns aspectos, o ingrediente ativo pode ser um hormônio como a progesterona, um agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) ou um esteroide como o danazol.
[0109] Em alguns casos, a condição pode ser um câncer. Em alguns casos, o câncer pode ser câncer de próstata. Em algumas formas de câncer de próstata, o tratamento com um hormônio como o estrogênio pode ser usado como uma terapia de supressão androgênica para ajudar a diminuir o efeito dos hormônios andrógenos nas células cancerígenas. Em alguns casos, a administração de uma composição de gel aqui descrita compreendendo um hormônio, tal como estrogênio, pode ser utilizada para ajudar a tratar o câncer da próstata em um paciente que sofre do mesmo. Em alguns aspectos, uma terapia hormonal pode ser usada em combinação com um medicamento antineoplásico para tratar o câncer de próstata.
[0110] Em alguns casos, o fármaco antineoplásico propriamente dito pode ser liberado ao paciente utilizando uma formulação em gel aqui descrita. Em alguns casos, uma formulação em gel compreendendo um antineoplásico pode ser aplicada topicamente a uma pele tal como uma pele vaginal ou uma pele da mama suspeita de ter câncer. Tais formulações podem ser utilizadas para pelo menos parcialmente melhorar um câncer tal como o câncer da mama ou o câncer cervical, potencialmente em combinação com outras terapias.
[0111] Em alguns casos, um anti-inflamatório pode ser administrado topicamente a um paciente que sofre de artrite para incluir artrite reumatoide. A liberação localizada, tópica, associada à facilidade de utilização e à biodisponibilidade melhorada, proporcionada pela composição do gel aqui descrita, pode ser utilizada para reduzir a inflamação associada à artrite em um sujeito que sofre da mesma. Kits
[0112] Os kits podem compreender uma composição de gel descrita aqui; em que a aplicação de uma dose unitária da composição de gel para uma pele de um sujeito pode fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo em um soro do sujeito. Em alguns aspectos, a composição do gel pode ser empacotada em um recipiente. Em alguns aspectos, o kit pode ainda compreender instruções que direcionam um sujeito a aplicar uma dose unitária da composição de gel a uma pele.
[0113] Os métodos para fabricar o kit podem incluir a colocação da composição de gel aqui descrita em um recipiente para embalagem. O método pode ainda incluir a inclusão de instruções de uso. Em alguns casos, as instruções para uso podem direcionar um sujeito a aplicar uma dose unitária da composição de gel a uma pele.
EXEMPLOS
[0114] Foram conduzidos vários exemplos para comparar as composições de gel com preparações convencionais contendo quantidades idênticas de ingredientes ativos. Exemplo 1: Comparação da permeabilidade e biodisponibilidade da testosterona em um gel hidroalcoolico convencional com uma composição de gel exemplar.
[0115] Uma composição de gel exemplificativa, aqui denominada TESTOCREAM, com a seguinte composição foi preparada: Mistura de TESTOCREAM (%p/p): Testosterona 1,0% Carbômero (CARBOPOL ® 980 NF) 1,4% Ácido Sórbico 0,2 % Etanol 96,5° 3,5% Metil Parabeno Sódico 0,25% EMULFREE® P 4,0% Água purificada USP/EP 69,57% LABRAFAC® lipophille WL 1349 20,0% Hidróxido de Sódio 0,08% 100% total
[0116] A composição de TESTOCREAM foi fabricada dissolvendo testosterona na fase oleosa consistindo em LABRAFAC® lipophille WL 1349 e EMULFREE®, o álcool foi adicionado a esta suspensão. Os carbômeros foram hidratados na fase aquosa. Após a hidratação, foram adicionados glicerina, ácido Sórbico e metil parabeno sódico à fase aquosa. As duas fases foram misturadas em um recipiente apropriado. A mistura de TESTOCREAM fornecida não era nem pegajosa nem aquosa, e podia ser aplicada à pele de um sujeito de uma maneira semelhante a um creme cosmético, isto é, o creme era rapidamente absorvido e não deixava nenhum resíduo na pele.
Permeabilidade in vitro
[0117] A permeação, absorção e concentração sérica da composição TESTOCREAM foram comparadas com um gel hidroalcoolico convencional, denominado TESTOGEL®, obtenível a partir de Laboratories Besins International. O produto TESTOGEL® também continha 1% de testosterona.
[0118] As formulações de teste foram as seguintes: A) Mistura TESTOCREAM. 4 sachês de folha de alumínio, codificadas "VML0403, 1638340, 15/JUN/2016” B) Produto TESTOGEL®. 1 sachê de folha de alumínio com código "TESTOGEL® 50 mg. 80798 L, 01.2016" gel hidroalcoolico
[0119] A permeação das duas formulações foi testada em um teste in vitropadrão usando uma tecnologia padrão de células de difusão de fluxo passante da PermeGear Inc., Riegelsville, PA, EUA.
[0120] Aproximadamente 20 horas antes do início da exposição à preparação do teste, as membranas da pele de espessura parcial foram colocadas em células de difusão automatizada de fluxo passante de 9 mm (PermeGear Inc., Riegelsville, PA, EUA) para hidratar a pele. A temperatura da superfície alvo da pele foi de 32 + 1 °C e a umidade foi ambiente.
[0121] As preparações de dose foram aplicadas com uma pipeta de deslocamento positivo e subsequentemente espalhadas uniformemente sobre a superfície da pele dentro do compartimento doador utilizando uma haste de vidro descartável (volume de dose ca. 10 mg.cm-2).
[0122] Após a aplicação das preparações de teste, a temperatura real foi registrada em intervalos de 15 minutos durante o estudo em uma célula de difusão contendo uma membrana da pele não exposta. O fluido receptor (solução salina tamponada com fosfato (PBS) suplementado com 0,01% (p/v) de azida de sódio e 5% (p/v) de albumina de soro bovino (BSA), pH 7,2) foi bombeado a uma vazão de ca. 1,8 mL.h-1.
[0123] A duração da exposição das diferentes composições à pele foi de 24 horas. O desenho experimental foi o seguinte: Tabela 2
[0124] As amostras foram coletadas nos seguintes intervalos: [0-1 h], [1-2 h], [2-4 h], [4-8 h], [8-12 h], [12-16 h], [16-20 h] e [20-24 h].
[0125] Concentrações de Teste e verificação de homogeneidade e aplicação: Os cálculos da absorção relativa no fluido receptor, uma quantidade nominal de 1%, ou seja, 10 mg.g-1foi usada.
[0126] Os resultados para a mistura TESTOCREAM, isto é, para a composição A) são mostrados nas Figuras 1A e 1B e os resultados para o gel convencional TESTOGEL®, isto é, a composição B) são mostrados nas Figuras 2A e 2B. É claro, a partir dos referidos resultados, que a composição TESTOCREAM tinha um menor nível de permeação de testosterona do que os géis hidroalcoolicos quando testada in vitro em um modelo estabelecido.
Biodisponibilidade in vivo
[0127] A biodisponibilidade da composição de TESTOCREAM foi então comparada com o produto TESTOGEL® em um modelo de rato.
[0128] Foi desenvolvido um método incluindo as condições de administração do fármaco em uma área superficial definida, o tratamento dos animais e o teste da testosterona.
[0129] O estudo descobriu que o gel pode ser aplicado com precisão na pele dos animais usando seringas pré-carregadas de 1 mL que o método de ensaio comercial usado para humanos funciona bem, e que a passagem transdérmica de testosterona em ratos pode ser visualizada. O método foi então aplicado a dois grupos de ratos que receberam transdermicamente a mesma quantidade de qualquer uma das composições TESTOGEL® ou TESTOCREAM.
[0130] O sangue foi coletado até 24 h (8 pontos no tempo) e os níveis de testosterona foram determinados. Os resultados são mostrados na Figura 3.
[0131] Como discutido anteriormente em relação às Figuras 1 e 2, a mistura TESTOCREAM apresentou um menor nível de permeação de testosterona do que o gel hidroalcoolico TESTOGEL® quando testado in vitro, o que normalmente é um preditor preciso de absorção percutânea de fármacos. Surpreendentemente e inesperadamente, no entanto, a composição TESTOCREAM produziu absorção e concentrações séricas de testosterona significativamente mais elevadas, como é evidente na Figura 3, do que o gel hidroalcoolico tradicional quando testado in vivo.
[0132] Por conseguinte, isto demonstra que a mistura de TESTOCREAM é surpreendentemente significativamente mais biodisponível do que o produto TESTOGEL® apesar de ter uma menor taxa de permeação através da pele. Em particular, a mistura TESTOCREAM parece ser aproximadamente 2,8 vezes mais biodisponível que o produto TESTOGEL® no modelo de rato in vivo
[0133] Como todos os géis transdérmicos hidroalcoolicos tradicionais, o produto TESTOGEL® baseia-se no princípio de que uma solução aumentará a permeação do fármaco, pela força motriz, que permite que as moléculas atravessem o estrato córneo sem ter que supersaturar aumentando o melhor uso do permeado com melhoradores químicos de permeação. No entanto, uma vez que o álcool tenha evaporado, a permeação do fármaco cessa e o restante da dose permanece na superfície da pele como um resíduo seco.
[0134] Por contraste, uma composição de gel aqui descrita pode maximizar a quantidade de fármaco administrada e armazenada no reservatório do estrato córneo a partir da composição de gel que é fornecida, por exemplo, a forma de cremes bifásicos, géis, emulsões, etc. e cria um sistema de liberação superior. O veículo não evapora e o fármaco não é deixado na superfície da pele. Este é mais eficientemente administrado no reservatório do estrato córneo a partir do qual há liberação controlada do fármaco à derme vascular e absorção na circulação sistêmica.
[0135] Os dados do rato foram confirmados em humanos, as concentrações séricas semelhantes de testosterona são alcançadas com uma dose significativamente menor (40%) do produto TESTOCREAM do que com géis hidroalcoolicos.
[0136] A utilização de uma composição de gel aqui descrita compreendendo testosterona pode, consequentemente, assegurar que a testosterona seja acumulada no estrato córneo, proporcionando assim um reservatório de testosterona. A testosterona tem uma meia-vida de 1,4 h ± 0,22 minutos [Cooper ER, Kasting GB. Transport across epithelial membranes. J Control Rel 1987; 6: 23-3] e o estudo mostrou que pela administração de uma dose única diária é possível manter as concentrações séricas fisiológicas por um período de 24 horas em homens com hipogonadismo.
Exemplo 2: Comparando a biodisponibilidade de Estradiol em um gel hidroalcoolico convencional com uma composição de gel exemplificativa.
[0137] Uma composição de gel exemplificativa, aqui chamada ESTROCREAM, com a seguinte composição sendo preparada de uma maneira similar à composição TESTOCREAM. Composição ESTROCREAM (%p/p): Estradiol 0,1% Etanol 96,5° 5,0% LABRAFAC® lipophille WL WL1349 19,40% EMULFREE P 4,0% Água purificada (1) 62,95% CARBOPOL° 980 NF 1,4% Água purificada (2) 3,3% Metil Parabeno de Sódico 0,25% Água purificada (3) 3,315% Hidróxido de Sódio 0,085% Ácido Sórbico 0,2 %
[0138] Um estudo in vivo semelhante ao realizado no Exemplo 1, foi conduzido comparando a composição ESTROCREAM com um gel hidroalcoolico comercializado denominado ESTROGEL®, que pode ser obtido a partir de Besins Healthcare.
[0139] Utilizando o mesmo método descrito no Exemplo 1, as diferentes composições foram aplicadas a dois grupos de ratos que receberam por via transdérmica a mesma quantidade de estradiol em qualquer uma das composições ESTROGEL® ou ESTROCREAM. O sangue foi coletado até 24 h (8 pontos no tempo) e os níveis de estradiol foram determinados.
[0140] Como é evidente a partir dos resultados mostrados na Figura 4, a mistura ESTROCREAM surpreendentemente e inesperadamente provou ser 2,5 vezes mais biodisponível do que o produto ESTROGEL® neste modelo de rato apesar de uma menor taxa de permeação.
[0141] Estes resultados mostram claramente diferenças significativas entre os dois produtos Tmax, Cmax e biodisponibilidade. Os dados cinéticos estão resumidos na tabela 3. Tabela 3
[0142] Diferente da formulação hidroalcoolica, uma composição de gel aqui descrita não evapora e o fármaco não é deixado na superfície da pele. Este é mais eficientemente administrado no reservatório do estrato córneo a partir do qual há liberação controlada do fármaco à derme vascular e absorção na circulação sistêmica.
Exemplo 3: Comparação da biodisponibilidade de uma composição de gel exemplificativa com uma emulsão padrão de óleo e água.
[0143] De modo a demonstrar que uma composição de gel aqui descrita pode maximizar as concentrações de fármaco no estrato córneo e no soro e desse modo aumentar a biodisponibilidade de um modo que não é inerente a emulsões de óleo e água, foi realizado o seguinte estudo cinético in vivo em ratos.
[0144] Como uma comparação com a mistura de TESTOCREAM (Exemplo I) foi preparada uma formulação de testosterona a 1% em uma base de emulsão padrão. A fórmula é ao mesmo tempo didática e virtualmente idêntica aos produtos comercializados com outros ingredientes ativos. (Até onde o inventor sabe, não existe nenhum produto de emulsão de testosterona transdérmica comercial). Fórmula de Emulsão de Teste (%p/p): Testosterona 1,0% Carbômero (Carbopol 980 NF) 1,4% Carbômero (Carbopol 974) 1,0% Glicerina 12,0% Óleo Mineral 6,0% Álcool 96,5° 3,5% Metil Parabeno Sódico 0,25% Ácido Sórbico 0,1 % Água purificada USP / EP 74,75% 100% total
[0145] A formulação de teste foi fabricada da maneira padrão, dissolvendo a testosterona no álcool e depois incorporada com o óleo mineral na fase oleosa. Os carbômeros serão hidratados na fase aquosa. Após a hidratação, foram adicionados glicerina, ácido Sórbico e metil parabeno sódico à fase aquosa. As duas fases serão misturadas em um recipiente apropriado.
[0146] Utilizando o mesmo método como descrito no Exemplo 1, as diferentes composições foram aplicadas a dois grupos de ratos que receberam por via transdérmica a mesma quantidade de testosterona em qualquer uma da Emulsão de teste (acima) ou mistura TESTOCREAM (Exemplo I). O sangue foi coletado até 24 h (8 pontos no tempo) e os níveis de testosterona foram determinados.
[0147] Como é evidente a partir dos resultados mostrados na Figura 5, a composição TESTOCREAM provou ser significativamente mais biodisponível do que a Emulsão de teste neste modelo de rato, e pode ser concluído que, embora seja possível fornecer um reservatório no estrato córneo com uma composição de gel aqui descrita, não é possível com uma emulsão padrão de óleo e água.
[0148] Assim, uma composição de gel aqui descrita pode ser disposta para maximizar as concentrações de fármaco no estrato córneo e no soro e, desse modo, aumentar a biodisponibilidade.
Exemplo 4: Preparação de uma composição de gel exemplificativa compreendendo diclofenaco dietilamina
[0149] Uma composição de gel exemplificativa, aqui denominada DICLOCREAM, a seguinte composição foi preparada de um modo semelhante às composições TESTOCREAM e ESTROCREAM. Composição DICLOCREAM (%p/p): Diclofenaco 1% Carbômero (CARBOPOL ® 980 NF) 1,4% Ácido Sórbico 0,2 % Etanol 96,5° 3,5% Metil Parabeno de Sódico 0,25 EMULFREE® P 4% Água purificada (USP/EP) 69,565% LABRAFAC® lipophille WL 1349 20% Hidróxido de Sódio 0,085%
[0150] O diclofenaco dietilamina é um medicamento anti- inflamatório não esteroidal (AINE), que é normalmente usado no tratamento de inflamações e distúrbios degenerativos do sistema musculoesquelético.
[0151] A formulação convencional de diclofenaco emulgel contém álcool isopropílico para aumentar a solubilidade da diclofenaco dietilamina, é altamente inflamável e pode causar irritação nos olhos e na pele. O contato prolongado da pele com álcool isopropílico pode causar eczema e sensibilidade.
[0152] A composição DICLOCREAM difere do produto comercial atualmente disponível de várias maneiras. A composição DICLOCREAM é mais segura, pois tem apenas um teor alcoólico de 3,5% em relação aos níveis inflamáveis de álcool isopropílico nos produtos convencionais. Isto significa que a composição DICLOCREAM pode ser levada em uma aeronave, enquanto que as formulações inflamáveis tradicionais não devem ser transportadas a bordo de uma aeronave. A composição DICLOCREAM é mais fácil de usar, na medida em que é necessário muito menos produto (~ 40% menos que os principais concorrentes) e é mais rápido de secar (não é necessário ficar em pé e secar). Assim, o produto DICLOCREAM tem melhor aceitação do paciente, já que não é aquoso, pegajoso nem malcheiroso. Surpreendentemente e inesperadamente, o produto DICLOCREAM melhorou a biodisponibilidade, apesar de uma menor taxa de permeação, como visto com TESTOCREAM e ESTROCREAM, e, assim, maximiza a concentração de diclofenaco na articulação afetada.
[0153] A composição de gel pode ser barata de fabricar e, devido à facilidade de aplicação, pode ser usada igualmente bem, tanto a nível privado como em instalações médicas ou hospitalares.
Exemplo 5: Preparar outras composições de gel exemplificativas
[0154] A composição semelhante a TESTOCREAM e ESTROCREAM pode ser preparada com ingredientes ativos micronizados para melhorar a solubilidade do princípio ativo Composição exemplar compreendendo testosterona micronizada (%p/p): Testosterona Micronizada 1,0% Carbômero (CARBOPOL ® 980 NF) 1,4% Ácido Sórbico 0,2 % Etanol 96,5° 3,5% Metil Parabeno Sódico 0,25% EMULFREE® P 4,0% Água purificada USP / EP 69,57% LABRAFAC® lipophille WL 1349 20,0% Hidróxido de Sódio 0,08% Total 100% Composição exemplar compreendendo estradiol micronizado (%p/p): Estradiol micronizado 0,1% Etanol 96,5° 5,0% LABRAFAC® lipophille WL WL1349 19,40% EMULFREE P 4,0% Água purificada (1) 62,95% CARBOPOL° 980 NF 1,4% Água purificada (2) 3.3% Metil Parabeno Sódico 0,25% Água purificada (3) 3,315% Hidróxido de Sódio 0,085% Ácido Sórbico 0,2 % Composição exemplar compreendendo diclofenaco micronizado (%p/p): Diclofenaco Micronizado 1% Carbômero (CARBOPOL ® 980 NF) 1,4% Ácido Sórbico 0,2 % Etanol 96,5° 3,5% Metil Parabeno Sódico 0.25 EMULFREE® P 4% Água purificada (USP/EP) 69,565% LABRAFAC® lipophille WL 1349 20% Hidróxido de Sódio 0,085%
[0155] As composições de gel contendo outros ingredientes ativos podem ser preparadas de um modo semelhante às formulações descritas acima. Estes ingredientes ativos podem incluir outros hormônios como di-hidrotestosterona (DHT), etinilestradiol; progesterona, levonorgestrel, desogestrel, e progesterona sintética; anti-inflamatórios como cetoprofeno, ibuprofeno, e aspirina; narcóticos como fentanil, morfina, metadona, etorfina, levofanol, sufentanil, D-Ala2, N-MeFe4, Gli-ol]-encefalina (DAMGO), butopanol, buprenorfina, naloxona, naltrexona, D-Fe-Cys-Tir- D-Trp-Orn-Tr-Pen-Tr-NH (CTOP), diprenorfina, b- funaltrexamina, naloxonazina, nalorfina, pentazocina, nalbufina, codeína, hidrocodona, oxicodona, e nalmefeno; fenetilaminas como dopamina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina, metilfenidato e anfetamina; antineoplásicos como ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracila, doxorubicina, procarbazina, prednisolona, bleomicina, vinblastina, dacarbazina, cisplatina, e epirubicina; esteroides como danazol; um inibidor de 5-alfa redutase como dutasterida, tamsulosina, e finasterida; agonistas de hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH) como leuprolida, buserelina, histrelina, goserelina, deslorelina, nafarelina, e triptorelina; tetrahidrocanabinóis; sais de qualquer um dos mesmos; e as formas micronizadas de quaisquer um destes.
Exemplo 6: Formulações hidratantes compreendendo um bioadesivo
[0156] Uma composição exemplar de gel hidratante contendo um bioadesivo foi preparada de uma maneira similar às composições TESTOCREAM e ESTROCREAM. Formulação de Bioadesivo (%p/p): Carbômero (CARBOPOL 974P NF) 1,0% Policarbofil Noveon AA1 (USP) 1.5% Ácido Sórbico (USP/EP) 0.1% Labrafac Lipophile WL 1349 (USP/EP) 17,07% EmulFree P Grau farmacêutico 2,0% Água Purificada (USP/EP) 76.4% Hidróxido de sódio (USP/EP) QS AD pH 2,8 -3,2 Água Purificada (USP/EP) QS 100%
[0157] Um estudo foi realizado na Universite d'Auverngne sobre o efeito de Replens ® vs. a formulação do Exemplo 5 em células epiteliais in vitro.
[0158] Estudos de mucoaderência (Bioaderência) foram realizados em mucosa jejunal de leitões (15-20 kg). Após a anestesia, foi retirado o tecido intestinal do jejuno (40 cm de comprimento), colocado em soro fisiológico gelado (0,9% NaCl), para evitar alterações celulares. Em seguida, o tecido foi cortado em fragmentos iguais de 4 cm e aberto longitudinalmente (cerca de 10 cm2). Cada fragmento foi montado em uma placa de Petri e 2 g de formulações (Replens MD ou Exemplo 6) foram aplicadas no lado da mucosa.
[0159] Em seguida, 8 mL de tampão fosfato salino (PBS) foram colocados em placa de Petri e incubados em incubadora a 37 °C, com umidade relativa > 80% e CO2 5%. Após 1 h de incubação, o tecido foi retirado e colocado em tubo de centrífuga de 50 mL com 4 mL de solução salina normal (0,9% NaCl). Cada tubo foi agitado com um vortex por 15s. 100 μL foram amostrados e 100 μL de azul de tripano (0,4% m/v em PBS) foram adicionados. Após 5 min de incubação, 10 μL foram transferidos para o entalhe recortado na câmara de deslizamento do Kova Glasstic Slide 10.
[0160] Por ação capilar, 6,6 μL da amostra foram levados para a câmara Kova Slide, resultando em uma suspensão homogênea do sedimento. Finalmente, as células mortas aglomeradas (células descamativas) foram contadas. Neste teste, a aglutinação de pelo menos 5 células descamativas é considerada como agrupamento de células. Tabela 4: Número de aglomerado de células/ μL Replens vs. Exemplo 5 e Controle
[0161] A Figura 6A ilustra um exame microscópico exemplificativo de um leitão administrado com uma formulação de controle. No grupo de controle, algumas células estavam mortas, mas nenhum agrupamento de células foi observado. A Figura 6B ilustra um exame microscópico exemplificativo de um leitão administrado com Replens. No grupo Replens, muitos grupos de células mortas foram observados. A Figura 6C representa um exame microscópico exemplificativo de um leitão administrado com a formulação em gel de Exemplo 6. Surpreendentemente e inesperadamente, apenas alguns aglomerados de células foram observados. As células mortas são bem individualizadas. Além disso, nenhuma célula é recuperada nos grandes aglomerados azuis em contraste com a formulação Replens.
Exemplo 7: Formulações de liberação vaginal compreendendo um bioadesivo
[0162] As seguintes composições de gel exemplificativas contendo um bioadesivo podem ser preparadas de uma maneira similar às composições TESTOCREAM, ESTROCREAM, Exemplo 5 e Exemplo 6. Formulação de progesterona (%p/p): Progesterona Micronizada (USP/EP) 8,0% Carbômero (Carbopol 974P NF) 1,0% Policarbofil Noveon AA1 (USP) 1,5% Ácido Sórbico (USP/EP) 0,1% Labrafac Lipophile WL 1349 (USP/EP) 17,07% EmulFree P Grau farmacêutico 2,0% Água purificada (USP/EP) 68,4% Hidróxido de sódio (USP/EP) QS AD pH 2,8 -3,2 Água purificada (USP/EP) QS 100%
[0163] Além da progesterona P (4), qualquer progestina sintética pode ser formulada utilizando a formulação descrita. Formulação de estradiol:(% p/p) Estradiol Micronizado (USP/EP) 0,1% Carbômero (CARBOPOL 974P NF) 1,0% Policarbofil Noveon AA1 (USP) 1,5% Ácido Sórbico (USP/EP) 0,1% Labrafac Lipophile WL 1349 (USP/EP) 7,07% EmulFree P Grau farmacêutico 2,0% Água purificada (USP/EP) 6,4% Hidróxido de sódio (USP/EP) QS AD pH 2,8 -3,2 Água purificada (USP/EP) QS 100%
[0164] Qualquer estrogênio pode ser substituído por estradiol, por exemplo, dienestrol, estriol, estrona etc. Formulação de Danazol: (% p/p) Danazol 6,67% Carbômero (CARBOPOL 974P NF) 1,0% Policarbofil Noveon AA1 (USP) 1,5% Metilparabeno 0,25% Labrafac Lipophile WL 1349 (USP/EP) 15% EmulFree P Grau farmacêutico 2,0% Água Purificada (USP/EP) 73,58%
[0165] Como discutido no Exemplo 5, as composições de gel contendo um bioadesivo e outros ingredientes ativos podem ser preparadas de um modo semelhante às formulações descritas acima. Estes ingredientes ativos podem incluir outros hormônios como di-hidrotestosterona (DHT), etinilestradiol; progesterona, levonorgestrel, desogestrel, e progesterona sintética; anti-inflamatórios como cetoprofeno, ibuprofeno, e aspirina; narcóticos como fentanil, morfina, metadona, etorfina, levofanol, sufentanil, D-Ala2, N-MeFe4, Gli-ol]- encefalina (DAMGO), butopanol, buprenorfina, naloxona, naltrexona, D-Fe-Cis-Tir-D-Trp-Orn-Tr-Pen-Tr-NH (CTOP), diprenorfina, b-funaltrexamina, naloxonazina, nalorfina, pentazocina, nalbufina, codeína, hidrocodona, oxicodona, e nalmefeno; fenetilaminas como dopamina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina, metilfenidato e anfetamina; antineoplásicos como ciclofosfamida, metotrexato, 5- fluorouracila, doxorubicina, procarbazina, prednisolona, bleomicina, vinblastina, dacarbazina, cisplatina, e epirubicina; esteroides como danazol; um inibidor de 5-alfa redutase como dutasterida, tamsulosina, e finasterida; agonistas de hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH) como leuprolida, buserelina, histrelina, goserelina, deslorelina, nafarelina, e triptorelina; tetrahidrocanabinóis; sais de qualquer um dos mesmos; e as formas micronizadas de quaisquer um destes.
[0166] Enquanto modalidades preferenciais da presente invenção foram mostradas e descritas aqui, será óbvio para os técnicos especialistas na técnica que tais modalidades são fornecidas apenas a título de exemplo. Inúmeras variações, alterações e substituições irão ocorrer agora aos técnicos no assunto.

Claims (16)

1. Composição de gel estável, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) estradiol micronizado ou um sal do mesmo; (b) pelo menos um oleogel compreendendo pelo menos um agente oleoso e pelo menos um polímero de celulose solúvel em lipídio, em que o pelo menos um agente oleoso compreende de 5% a 40% em peso do peso total da composição e pelo menos um polímero de celulose compreende de 1% a 10% em peso do peso total da composição; e (c) pelo menos um gel aquoso; e em que o estradiol micronizado ou um sal do mesmo é disperso ou suspenso em pelo menos uma porção do pelo menos um gel aquoso.
2. Composição de gel estável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um bioadesivo.
3. Composição de gel estável, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o bioadesivo está compreendido em pelo menos uma porção do gel aquoso como uma emulsão.
4. Composição de gel estável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição compreende, no máximo, 4% p/p de um álcool, e em que o álcool compreende etanol ou isopropanol.
5. Composição de gel estável, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a concentração de álcool é de 3,5% p/p.
6. Composição de gel estável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o estradiol micronizado ou um sal do mesmo é disperso ou suspenso em pelo menos uma porção do pelo menos um gel oleogel.
7. Composição de gel estável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o polímero de celulose solúvel em lipídio é um alquil celulose selecionado do grupo que consiste em metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose e combinações dos mesmos, ou em que o polímero de celulose solúvel em lipídio é uma celulose contendo um alquil carboxílico ou um sal do mesmo.
8. Composição de gel estável, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato de que a celulose contendo ácido alquil carboxílico é carboximetilcelulose não contendo sódio.
9. Composição de gel estável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o agente oleoso é selecionado do grupo que consiste em: um diglicerídeo sintético; um triglicerídeo sintético; um isoestearato de propilenoglicol; uma mistura de glicerídeo oleico polioxietilenado; um óleo de origem vegetal; e qualquer combinação dos mesmos.
10. Composição de gel estável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a composição compreende não mais do que 2% de um surfactante em peso do peso total da composição, em que o surfactante é selecionado do grupo que consiste em não iônico, anfotérico, zwitteriônico, e qualquer combinação dos mesmos.
11. Composição de gel estável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o gel aquoso ainda compreende pelo menos um agente gelificante é selecionado do grupo que consiste em um carbômero; um poloxâmero; carboximetil celulose de sódio e uma combinação dos mesmos, e em que o pelo menos um agente gelificante compreende de 0,1% a 10% em peso do peso total do gel aquoso.
12. Composição de gel estável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que compreende um bioadesivo, em que o bioadesivo é selecionado do grupo consistindo em: um carbômero; gliceril mono-oleato; hipromelose; policarbofil; poli (metilvinil éter-co-anidrido maleico); um sal do mesmo; e uma combinação dos mesmos.
13. Composição de gel estável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a composição está em uma forma de dose unitária.
14. Método de preparação de uma composição em gel estável, caracterizadopelo fato de que compreende: (a) dispersar pelo menos um estradiol micronizado ou um sal do mesmo micronizado em um gel aquoso; (b) contatar a dispersão de (a) com pelo menos um gel de oleogel para formar uma composição de gel; em que o pelo menos um oleogel compreende pelo menos um agente oleoso e pelo menos um polímero de celulose solúvel em lipídio.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14 caracterizadopelo fato de que o pelo menos um agente oleoso compreende de 5% a 40% em peso do peso total da composição e pelo menos um polímero de celulose compreende de 1% a 10% em peso do peso total da composição.
16. Método, de acordo com a reivindicação 14 caracterizadopelo fato de que compreende ainda dispersar um bioadesivo em pelo menos uma porção do gel aquoso, oleogel, ou uma combinação dos mesmos.
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