BR102013011801B1

BR102013011801B1 - Composição farmacêutica para aplicação em humanos e animais e uso de pelo menos um fosfolipídeo como intensificador de permeação/penetração na referida composição

Info

Publication number: BR102013011801B1
Application number: BR102013011801-0A
Authority: BR
Inventors: Bernd G. Seigfried Seigfried
Original assignee: Mika Pharma Gesellschaft Für Die Entwicklung Und Vermarktung Pharmazeutischer Produkte Mbh
Priority date: 2012-05-15
Filing date: 2013-05-13
Publication date: 2022-08-09
Also published as: HUE029793T2; JP2013237669A; DK2638894T3; SI2638894T1; MX342069B; EP2638894B1; DE102013004199A1; RU2013121269A; CA2815477C; CA2815477A1; BR102013011801A2; LT2638894T; RS55291B1; HRP20161318T1; ES2606031T3; PT2638894T; EP2638894A1; RU2659943C2; PL2638894T3; SMT201600419B

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para aplicação em ser humano e animais, com pelo menos um ingrediente ativo aplicável topicamente, atuando sistemicamente e/ou localmente e com pelo menos um fosfolipídeo, aperfeiçoando o transporte do ingrediente ativo através de membrana de células e contendo uma concentração de pelo menos 60% em peso de fosfatidil colina, com referência ao fosfolipídeo, é descrita. A composição mostra uma tal consistência líquida, que ela é capaz de ser espargida como gotículas ou como uma espuma, onde na composição um tal fosfolipídeo está incluído, que adicionalmente contém óleo em uma concentração máxima de 7,5% em peso além de pelo menos 60% em peso de fosfatidil colina

Description

[0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêu tica para a aplicação em seres humanos e animais com a parte genérica de reivindicação de patente 1.

[0002] Composições farmacêuticas para aplicação em humano e animal, que contêm pelo menos um ingrediente ativo aplicável topicamente, atuando localmente e/ou sistemicamente, já são conhecidas há um longo tempo.

[0003] Por um exemplo, a patente EP 0 704 206 A descreve uma tal composição farmacêutica, que está presente como um líquido e é capaz de ser topicamente espargida como gotículas. Também uma tal composição farmacêutica é conhecida da patente DE 10 2010 027 315, que está presente como um líquido e é aplicada topicamente como uma espuma em um humano e animal, pelo que ambas composições conhecidas de modo unânime compreendem um fosfolipídeo, que contem fos- fatidil colina em uma concentração de pelo menos 60% em peso, referindo-se ao teor total de fosfolipídeo. O teor de óleo deste fosfolipídeo não é quantificado em EP 0 704 206 nem em DE 10 2010 027 315 A. Embora EP 0 704 206 mencione uma concentração de 9% em peso de outros não clareados lipídeos acompanhantes comuns para o agente de formação de gel fosfolipídico ali descrito, ela não diz como estes lipídeos acompanhantes são determinados, enquanto DE 10 2010 027 315 A1 realmente descreve somente componentes oleosos, mas não explica como estes componentes oleosos são analisados quantitativamente.

[0004] O objetivo da presente invenção é prover uma composição farmacêutica da técnica estabelecida, que tem uma habilidade especialmente alta para permeação de ingredientes ativos farmacêuticos.

[0005] Este objetivo é resolvido de acordo com a invenção por uma composição tendo as características de reivindicação 1 de patente.

[0006] A composição farmacêutica da invençãoda invenção, que é usada para a aplicação tópica em ser humano e animal, contém pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico aplicável topicamente, atuando localmente e/ou sistemicamente, que é daqui por diante referido como ingrediente ativo. Além disso, a composição da invenção contém pelo menos um fosfolipídeo, que aperfeiçoa o transporte do ingrediente ativo através de membrana de célula durante uma aplicação tópica da composição da invenção, pelo que o fosfolipídeo contém uma concentração de fosfatidil colina de pelo menos 60% em peso com referência ao peso total do fosfolipídeo (peso seco). A composição farmacêutica da invenção provê uma consistência líquida tal que ela pode ser espargida como gotículas ou névoa (neblina) ou que ela é capaz de ser topicamente aplicável como espuma através de apropriados aplicadores usuais, por exemplo, através de aplicador descrito na DE 10 2010 027 315 A1, que é produzido e distribuído pela companhia Rexam/Airspray (www.rexamairspray.com) sob o rótulo “M3 Minischaumer (M3 mini foamer) ou através de apropriados aplicadores, que são produzidos e distribuídos pela companhia Calmar/MeadWestvaco (Keltec), pelo que o conteúdo da DE 10 2010 027 315 é adicionado à exposição do presente pedido de patente. De acordo com a presente invenção, um tal fosfoli- pídeo está contido na composição reivindicada, que tem além de pelo menos 60% em peso de fosfatidil colina um óleo em uma concentração máxima de 7,5% em peso e especialmente uma concentração de óleo entre 7,5% em peso e 2% em peso, referindo-se ao peso seco total do fosfolipídeo, também. Pelo que este óleo, que é incluído na composição da invenção no fosfolipídeo, é quantitativamente determinado de acordo com os processos analíticos, na medida em que exatamente descritos subsequentemente no início dos exemplos sob o título “determinação quantitativa do óleo contido nos fosfolipídeos”.

[0007] A composição da invenção mostra um número de vantagens. Assim, é primeiramente anotado que a composição da invenção tem uma aperfeiçoada eficiência farmacêutica, que é traçada pelo fato de que uma acelerada penetração e especialmente uma acelerada perme- ação do ingrediente ativo farmacêutico atuando localmente e/ou siste- micamente é induzida sobre a seleção do especial fosfolipídeo descrito anteriormente, que é caracterizada por um lado por uma concentração mínima de 60% em peso de fosfatidil colina e por outro lado por uma restrita concentração de óleo máxima de 7,5% em peso e especialmente uma concentração de óleo entre 7,5% em peso e 2% em peso, de modo que estes ingredientes ativos podem atingir o particular sítio alvo da mesma maneira em maiores concentrações e/ou mais rapidamente durante aplicação tópica da composição farmacêutica. Além disso, pode ser observado surpreendentemente eu um aperfeiçoamento da estabilidade de estocagem da composição da invenção é causado pela limita-ção da concentração de óleo nos fosfolipídeos presentes na composição da invenção, que é devida ao fato de que tais óleos usualmente presentes nos fosfolipídeos têm uma alta concentração de ligações duplas insaturadas, que têm uma sensitividade relativamente alta a oxidação enquanto estocados em uma atmosfera de ar. Se tais processos de oxidação devem correr crescentemente, de acordo com as sugestões do inventor do presente pedido de patente eles podem conduzir ao fato de que indesejáveis produtos de oxidação podem surgir, os quais por sua vez catalisam e/ou ocasionam o acelerado decaimento do ingrediente ativo e/ou o fosfolipídeo, o que pode causar uma reduzida estabilidade de estocagem e/ou uma reduzida eficiência farmacêutica. Se os processos de oxidação descritos antes do óleo presente no fosfolipídeo ocorrem e se estes produtos da degradação de óleo ocasionam ou catalisam a degradação do fosfolipídeo, assim já baixos traços da degradação de fosfolipídeo conduzem a um desagradável e indesejável desenvolvimento de odor, que torna-se mais forte, quanto mais a composição da invenção é estocada após o primeiro uso. Este desenvolvimento de odor evita que o paciente use a composição da invenção na extensão que é medicinalmente induzida e/ou necessária.

[0008] De acordo com o inventor, a penetração e permeação acele radas mencionadas anteriormente da composição da invenção são reduzidas ao fato de que preferivelmente ácidos graxos livres, esteróis, mono- e diglicerídeos, triglicerídeos, tocoferóis, e/ou ésteres de ácidos graxos assim como substâncias comparáveis são contidas no óleo, as quais podem influencias a permeação e/ou a penetração do ingrediente ativo em uma maneira negativa.

[0009] Especialmente se a composição da invenção contém um tal fosfolipídeo, que compreende uma concentração máxima de 5,8% em peso e especialmente uma concentração de óleo entre 5,8% em peso e 2% em peso de óleo, as vantagens descritas antes em conexão com a composição da invenção são ainda aperfeiçoadas.

[00010] Mesmo um aperfeiçoamento mais distinto das vantagens surge na composição da invenção se ela contém um tal fosfolipídeo, que tem menos que 4,8% em peso e especialmente entre 2% em peso e 4,8% em peso de óleo.

[00011] Como descrito anteriormente em conexão com a composição da invenção, a composição da invenção contém pelo menos um fosfolipídeo, pelo que preferivelmente uma mistura de fosfolipídeos é usada, a qual contém liso fosfatidil colina, ácido fosfatídico, fosfatidil eta- nol amina e/ou fosfatidil inositol além de fosfatidil colina como componente principal.

[00012] Além disso, o temo “e/ou” usado na presente descrição cobre aditivamente assim como alternativamente os elementos simples assim ligados de uma enumeração, de modo que estes elementos são vistos ligados opcionalmente com “e” respectivamente com “ou”. Além disso, os termos usados no singular obviamente também incluem o plural.

[00013] Além disso, é recordado que o termo fosfolipídeo usado na presente descrição é claro não somente cobre um fosfolipídeo simples, mas também uma mistura de fosfolipídeos, pelo que o fosfolipídeo respectivamente a mistura de fosfolipídeos pode ser de origem natural ou sintética.

[00014] Assim, principalmente todo fosfolipídeo pode estar contido na composição da invençãoda invenção, tanto quanto este fosfolipídeo tenha a concentração mínima mencionada anteriormente de pelo menos 60% em peso de fosfatidil colina assim como a concentração máxima de óleo descrita anteriormente em conexão com a composição da invençãoda invenção. Por isso também tais modalidades da composição da invenção são cobertas pela presente descrição, na qual o fosfo- lipídeo, respectivamente mistura de fosfolipídeos presente na composição da invenção é um fosfolipídeo sintético, respectivamente uma mistura de fosfolipídeos sintéticos. Preferivelmente a composição farmacêutica da invenção contém um tal fosfolipídeo, respectivamente mistura de fosfolipídeos, que é isolada de componentes vegetais, especialmente de sementes em grãos e/ou sementes ricas em óleo e preferivelmente de soja ou de girassol.

[00015] Em uma outra modalidade da composição farmacêutica da invenção esta contém um tal fosfolipídeo, cuja concentração de fosfatidil colina totaliza pelo menos 75% em peso, pelo que um arranjo muito particularmente preferido da composição da invenção compreende um tal fosfolipídeo, no qual a concentração de fosfatidil colina totaliza 78,1% em peso +/- 3% em peso. Os valores de concentrações descritos acima de fosfatidil colina são referidos para o peso seco total do fosfolipídeo.

[00016] Na descrição da composição da invenção acima é repetidamente referido o fato de que o fosfolipídeo também pode ser uma mistura de fosfolipídeos. Especialmente, o fosfolipídeo presente na composição da invenção tem uma concentração de liso fosfatidil colina de menos que 5,6% em peso, preferivelmente uma concentração entre 5,5% em peso e 1,5% em peso, uma concentração de fosfatidil etanol amina de menos que 5,2% em peso, preferivelmente uma concentração entre 5,1% em peso e 2,3% em peso e uma concentração de ácido fos- fatídico de menos que 2,9% em peso, preferivelmente uma concentração entre 2,5% em peso e 0,9% em peso, cada uma referindo-se à concentração total de fosfolipídeo. Além disso, glicofosfolipídeos, especialmente liso fosfolipídeos, preferivelmente em baixas concentrações, o que significa concentrações na faixa de cerca de 1% em peso até 2% em peso, podem estar presentes na composição da invenção.

[00017] Preferivelmente, a composição da invenção é disponível como uma composição líquida antes de sua aplicação, a qual é aplicada como uma névoa, gotículas ou espuma. Pelo que a composição da invenção então contém um solvente inorgânico ou orgânico dependendo da viscosidade desejada e/ou requerida para a particular aplicação, pelo que água como solvente inorgânico e um solvente inofensivo fisiológico como solvente orgânico está contido na composição da invenção.

[00018] Água em termos da presente descrição inclui todos os sistemas aquosos, que são fisiológicos inofensivos e legalmente admitidos, e cobre também tais sistemas aquosos além de água destilada, água deionizada e água ultrapura, que contém respectivo sistema tampão para a correção de valor de pH ou que também contém sais, especialmente sal comum.

[00019] A composição da invenção contém como solvente inofensivo fisiológico, orgânico, preferido, pelo menos um álcool, especialmente etanol, álcool isopropílico, um ou mais glicóis e/ou glicerol além de água ou em adição a água. Usando etanol, a concentração de etanol na composição da invenção é em geral limitada, assim preferível para uma concentração de 8% em peso e especialmente uma concentração entre 2% em peso e 6% em peso cada uma referida ao peso total da composição da invenção.

[00020] Apropriados glicóis, que são supostos serem o solvente orgânico na composição da invenção em modalidades especiais, são escolhidos do grupo compreendendo propileno glicol, butileno glicol, pen- tileno glicol e hexileno glicol.

[00021] Uma adicional modalidade da composição da invenção provê que a mesma contenha uma mistura solvente fabricada de água e pelo menos um álcool, preferivelmente álcool isopropílico.

[00022] Em dependência da viscosidade desejada e/ou requerida para a particular aplicação, a concentração do solvente inorgânico e/ou orgânico varia na composição da invenção. Na composição líquida, a concentração da água está entre 50% em peso e 95% em peso, especialmente entre 55% em peso de 75 em peso, e a concentração do pelo menos um solvente orgânico e preferivelmente do álcool está entre 5% em peso e 50% em peso, especialmente entre 8% em peso e 25% em peso.

[00023] De acordo com pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico presente na composição da invenção é anotado que o ingrediente ativo farmacêutico é um, que possui uma eficiência farmacêutica local e/ou sistêmica durante uma aplicação tópica. O ingrediente ativo presente na composição da invenção é especialmente escolhido do grupo, que inclui anestésicos locais, agentes antialérgicos, agentes de epiderme, ingredientes ativos contra infecções flu e resfriados, ingredientes ativos para o tratamento de neuropatias, ingredientes ativos para o tratamento de circulação alterada, drogas de quimioterapia, quinino, anti- micóticos, antibióticos, talidomida, serotonina, eicosanoides, analgésicos, anticonvulsivos, antirreumáticos não-esteroidais, leucotrienos, inibidores de leucotrieno, androgênios, antiandrogênios, corticoides, antagonistas de receptor de opiato, substâncias inibidoras de coagulação do sangue, inibidores de agregação de trombócito, antagonistas de histamina, peptídeos e proteínas atuando enzimaticamente e reguladores, ácidos nucléicos (DNA de fita única e dupla, RNA de fita única e dupla, snRNA, oligonucleotídeos DNA, oligonucleotídeos RNA) e oli- gopeptídeos, antipruríticos, antidiabéticos, prostaglandinas, inibidores de síntese de prostaglandinas, substâncias atuantes antivirais ou atuantes virostáticas, substâncias atuantes antimicrobianas, ingredientes ativos contra príons, supressores imunes, hormônios, ingredientes ativos para tratamento de verrugas ou ferimentos, especialmente ferimentos crônicos, vitaminas, extratos de plantas ou essências de extratos de plantas, drogas psicoativas, ingredientes ativos que influenciam sono, analépticos, anestésicos genéricos, relaxantes musculares, antiepilépti- cos, agentes anti-Parkinsom antieméticos, antiparasíticos, ingredientes ativos - gânglio, ingredientes ativos - simpatéticos, ingredientes ativos para-simpatéticos, drogas de atuação antibacteriana, antagonistas de cálcio, agentes cardiovasculares, antiasmáticos, antitussivos, expecto- rantes, hepáticos, diuréticos, coleréticos, desinfetantes, elementos em traços, anti-infecções, citostáticos, antimetabólitos, antagonistas de hormônios, moduladores imunes, assim como derivados e sais dos ingredientes ativos mencionados anteriormente.

[00024] Na composição da invenção, a concentração do ingrediente ativo varia em dependência do particular ingrediente ativo e o tipo de aplicação tópica e está entre 0,01% em peso e 15% em peso com relação ao peso total da composição da invenção.

[00025] Modalidades especialmente apropriadas, que são caracterizadas por uma eficiência farmacêutica particularmente alta em uma aplicação tópica, contêm um analgésico como o pelo menos um ingrediente farmacêutico, que é escolhido de um grupo, consistindo em diclofenaco, cetoprofeno e ibuprofeno.

[00026] Se diclofenaco é escolhido como ingrediente ativo na modalidade previamente descrita, a composição da invenção vantajosamente contém um derivado de diclofenaco e preferivelmente um sal alcalino de diclofenaco, que está especialmente presente na composição da invenção como sal de sódio.

[00027] Com a ação da invenção aplicável topicamente, que contém diclofenaco como ingrediente ativo, bons resultados podem ser obtidos através do fato de que o diclofenaco e especialmente o sal alcalino de diclofenaco e preferivelmente o sal de sódio de diclofenaco está presente na composição em uma concentração entre 0,1% em peso e 10% em peso, preferivelmente em uma concentração entre 1% em peso e 6% em peso e especialmente em uma concentração entre 2% em peso e 4% em peso.

[00028] Entretanto, se uma outra modalidade da composição da invenção contém cetoprofeno como o pelo menos um ingrediente ativo, pelo que na composição da invenção a concentração do cetoprofeno varia entre 5% em peso e 15% em peso, preferivelmente entre 8% em peso e 12% em peso.

[00029] De acordo com a concentração de fosfolipídeo, que está contido na composição da invenção, é genericamente anotado, que esta concentração depende especialmente do tipo de doença, que deve ser tratada topicamente e/ou sistemicamente com a composição da invenção e qual tipo de aplicação é escolhida, se como uma névoa, gotículas ou espuma. Especialmente através de variação da concentração do pelo menos um fosfolipídeo presente na composição da invenção, também a viscosidade da composição líquida pode ser variada, de modo que de acordo com isto um desejado tamanho das gotículas de névoa ou das gotículas pode ser configurado ou também o tipo de espuma pode ser variado através da concentração do fosfolipídeo. A composi-ção da invenção preferivelmente contém o pelo menos um fosfolipídeo em uma concentração entre 0,5% em peso e 20% em peso, especialmente em uma concentração entre 5% em peso e 13% em peso.

[00030] Uma variante especial das modalidades descritas anteriormente da composição da invenção, ainda contém especialmente pelo menos um agente de complexação, preferivelmente ácido etileno tetra acético, pelo menos um agente tamponante, especialmente um tampão fosfato, pelo menos um antioxidante, preferivelmente ácido palmitoil as- córbico, pelo menos um perfume e/ou um aroma.

[00031] O termo “tópico” como usado no presente texto inclui toda aplicação externa endêmica da composição da invenção, especialmente uma aplicação sobre a pele de ser humano e animal. Pelo que o termo pele cobre não somente as partes respectivamente afetadas da pele, mas também partes saudáveis da pele assim como todas as superfícies disponíveis do corpo ser humano e animal, sobre as quais a composição da invenção pode ser aplicada para a aplicação local e/ou a aplicação sistêmica, além de pele ou escalpo como tais em particular também tais como unhas, cabelo, dente, cascos, ou a membrana mucosa da boca, nariz, vagina, ou prepúcio, as partes da orelha e especialmente as partes de ouvido interno, a parte da saída de intestino e o reto, a parte dos olhos, especialmente a parte sob a pálpebra, como por exemplo, a conjuntiva, a córnea e o saco lacrimal.

[00032] A presente invenção é ainda direcionada ao uso de pelo menos um fosfolipídeo como intensificador de permeação e/ou penetração em uma composição farmacêutica como descrita anteriormente como composição farmacêutica da invenção, sendo usada em ser humano e animais contendo pelo menos um ingrediente ativo aplicável topicamente atuando sistemicamente e/ou localmente. Para transportar este ingrediente ativo através de membranas de células o uso da invenção designa que o fosfolipídeo contendo a fosfatidil colina em uma concentração de pelo menos 60% em peso, em relação ao fosfolipídeo, ainda compreende óleo em uma concentração máxima de 7,5% em peso a 2% em peso. Pelo que esta composição farmacêutica tem uma consistência fluida tal que ela pode ser espargida como gotículas ou como espuma.

[00033] O uso da invenção análogo ou idêntico cobre todas as vantagens como elas são descritas anteriormente em conexão com a composição da invenção, de modo que para evitar repetições é feita referência expressamente à mesma. Especialmente é para destacar que foi surpre-endentemente mostrado que a concentração de óleo tem uma importante influência sobre o comportamento de penetração e permeação do pelo menos um ingrediente ativo. O ingrediente ativo usado em uma aplicação tópica é transportado mais rápido em ou através da respectiva barreira, preferivelmente através de pele, o escalpo, o pelo, as unhas, os cabelos, os dentes, os cascos, a membrana mucosa da boca, nariz, vagina ou prepúcio, através de partes do ouvido, a parte da saída de intestino e o reto, a parte dos olhos, especialmente a parte sob a pálpebra.

[00034] O elevado aperfeiçoamento em penetração e/ou permeação é então para determinar no máximo se a concentração de óleo no fos- folipídeo está entre 7,5% em peso e 2% em peso, preferivelmente entre 5,8%em peso e 2% em peso e especialmente entre 4% em peso e 2% em peso, como isto é distintamente demonstrado em detalhes nas figuras 2 e 3 dos exemplos.

[00035] Uma modalidade privilegiada da invenção propõe que pelo que o fosfolipídeo é uma mistura de fosfolipídeos que ainda contém além de fosfatidil colina, liso fosfatidil colina, ácido fosfatídico, fosfatidil etanol amina e/ou fosfatidil inositol.

[00036] Preferivelmente o fosfolipídeo aplicado durante o uso da invenção é um fosfolipídeo tal, que é isolado de componentes vegetais, especialmente de sementes grãos e/ou sementes ricas em óleo e preferivelmente de soja ou de girassol.

[00037] Especialmente quando para o uso da invenção o fosfolipídeo compreende uma concentração de fosfatidil colina de pelo menos 75% em peso os aperfeiçoamentos descritos anteriormente do comportamento de penetração e permeação são ainda aumentados pelo que esta concentração e as seguintes concentrações referem-se ao peso seco do respectivo fosfolipídeo.

[00038] É particularmente apropriado se o fosfolipídeo no uso da invenção contém uma concentração de liso fosfatidil colina de menos que 5,6% em peso, de fosfatidil etanol amina de menos que 5,2% em peso e de ácido fosfatídico de menos que 2,9% em peso.

[00039] Especialmente o fosfolipídeo no uso da invenção contém um tal óleo que compreende ácidos graxos livres, esteróis, mono- e diglice- rídeos, triglicerídeos, tocoferol e/ou ésteres de ácido graxo.

[00040] Modalidades vantajosas da composição da invenção e o uso da invenção são descritas nas sub-reivindicações.

[00041] Em seguida, a composição da invenção e o uso da invenção serão clareados por meio de exemplos em conexão com as figuras.

Determinação quantitativa do óleo contido no fosfolipídeo

[00042] O fosfolipídeo, que deve ser analisado, é pesado, dissolvido em cerca de 15 mL a 20 mL de éter dietílico e separado quantitativamente sobre uma coluna de cromatografia, como é descrito no que se segue, usando cerca de 130 mL a 150 mL de éter dietílico como eluente. O inteiro eluato de éter é coletado em um frasco de fundo redondo previamente pesado. Subsequentemente o eluato de éter dietílico coletado é destilado em vaporizador rotatório sob vácuo e o frasco de fundo redondo com os óleos ali presentes é novamente pesado após condicionamento em ar em atmosfera padrão, pelo que os fosfolipídeos livres de óleo são adsorvidos na coluna pelo adsorvente e ali permanecem. Fora disto a porcentagem do óleo contido no fosfolipídeo é calculada como se segue: E = peso de amostra tomada de substância base fosfolipídeo [g] LK = peso morto do frasco de fundo redondo [g] R = backweight do frasco de fundo redondo após destilação de éter dietílico e estocagem sob atmosfera padrão [g] O = porcentagem de óleo na substância base fosfolipídeo R - LK x 100 O = E [%]

[00043] Os valores de peso estabelecidos anteriormente em gramas foram determinados em uma balança analítica com uma precisão de 0,0001 g, pelo que a substância base fosfolipídeo, que deve ser analisada, é pesada precisamente em uma magnitude de cerca de 1 g.

[00044] Para a preparação das colunas, procede-se como se segue:

[00045] A sílica-gel, usada como adsorvente (sílica-gel 60, 0,063 - 0,2 mm, por exemplo, fabricante: Merck, número de artigo 7754) é inicialmente ajustada para um teor de água constante de 14,3% em peso. Para este propósito o teor de água da particular sílica-gel usada é determinado por titulação de Karl - Fischer em avanço, e a quantidade perdida de água para a obtenção do teor de água de 14,3% em peso é adicionada. A partir da sílica-gel assim tratada o teor de água é novamente determinado através de titulação de Karl - Fischer, de modo que é assegurado que a sílica-gel tem um teor de água de 14,3% em peso.

[00046] 30 g da sílica-gel, que é ajustada para um teor de água de 14,3% em peso são suspensos em éter dietílico e colocados na coluna de cromatografia, que tem um diâmetro de 25 mm. O excesso de éter é drenado da coluna logo que uma camada de éter de cerca de 1 cm de altura permanece acima de adsorvente. Sobre a coluna assim preparada a amostra, que deve ser analisada, é aplicada e separada, como é descrito no início.

[00047] Todos os solventes, usados nesta análise, estão presentes em pureza p.a.

Produção de fosfolipídeo com diferente teor de óleo

[00048] O processo analítico e gravimétrico descrito anteriormente para a determinação do teor quantitativo de óleo foi modificado em uma tal maneira, que a separação ali descrita por cromatografia de coluna do óleo foi agora aplicada como separação preparativa por cromatogra- fia de coluna para produzir os seguintes fosfolipídeos descritos, os quais são representados com fosfolipídeo 1 a 5, que diferem em seu teor de óleo.

[00049] Por isso, ele procedeu como se segue:

[00050] 4500 g da sílica-gel, que é ajustada para um teor de água de 14,3% em peso são suspensos em éter dietílico e colocados em uma coluna de cromatografia preparativa, pelo que o teor de água da sílica- gel foi ajustado e controlado como é descrito anteriormente em conexão com a determinação quantitativa do teor de óleo do fosfolipídeo. O excesso de éter é drenado fora da coluna logo que uma camada de éter de cerca de 1 cm de altura permanece acima de absorvente. Sobre a coluna assim preparada a amostra de fosfolipídeo, que deve ser separada preparativa e que é solubilizada em cerca de 2,5 L de éter dietílico (peso de amostra tomou cerca de 150 g) é aplicada e separada, como é também descrito inicialmente em conexão com a determinação quantitativa do óleo. O eluato de éter dietílico coletado é destilado em vácuo pelo que extraindo o óleo assim isolado. Pelo que cerca de 140 g de óleo podem ser isolados.

[00051] O adsorvente, que é carregado com o fosfolipídeo livre de óleo foi removido da coluna preparativa e o éter dietílico foi cuidadosamente removido.

[00052] O absorvente assim secado foi extraído várias vezes com uma mistura de clorofórmio e metanol (2:1; v:v), pelo que as extrações que contiveram o fosfolipídeo livre de óleo, foram combinadas. Após a cuidadosa separação da mistura de solventes o fosfolipídeo seco assim isolado foi pesado após formação cinco, referindo-se às amostras con-centradas similares de fosfolipídeo e solubilizado em etanol. O óleo extraído previamente durante a separação com éter dietílico foi adicionado a cada uma das cinco soluções de fosfolipídeo etanólicas nas dadas quantidades (2% em peso, 4% em peso, 5,8% em peso, 7,5% em peso, 9% em peso), após isto o óleo foi previamente solubilizado em etanol, também. Após mistura intensiva de todo fosfolipídeo livre de óleo com o óleo, o etanol foi removido sob formação dos seguintes fosfolipídeos quantificados 1 a 5, pelo que estes fosfolipídeos 1 a 5 foram usados para a produção das modalidades 1 a 10.

[00053] Pelo que as cinco diferentes amostras de fosfolipídeos mostraram o seguinte teor de óleo: Fosfolipídeo 1, teor de óleo de 7,5% em peso Fosfolipídeo 2, teor de óleo de 5,8% em peso Fosfolipídeo 3, teor de óleo de 4% em peso Fosfolipídeo 4, teor de óleo de 2% em peso e Fosfolipídeo 5, teor de óleo de 9% em peso.

[00054] Todos os cinco fosfolipídeos (fosfolipídeos 1 a 5) contêm a concentração de fosfatidil colina de 76 +/- 3% em peso, Liso fosfatidil colina < 6% em peso Fosfatidil amina < 6% em peso e Ácido fosfatídico < 6% em peso, pelo que estes dados referem-se ao peso seco do fosfoli- pídeo.

[00055] Além disso, todos os fosfolipídeos mostraram um valor ácido de menos que 10 e um valor peróxido de menos que 10, também.

[00056] Os seguintes exemplos 1 a 10 foram produzidos sob o uso de fosfolipídeos 1 a 5 descritos anteriormente.

[00057] Adequadamente cada um dos exemplos 1 a 5 contém 10% em peso de cetoprofeno como ingrediente ativo farmacêutico e os exemplos 6 a 10 contêm, cada, 4% em peso de diclofenaco de sódio como ingrediente farmacêutico ativo.

[00058] Além disso, cada um dos exemplos 1 a 5 contém 59,48% em peso de água, 10% em peso de propileno glicol, 8% em peso de álcool isopropílico, 0,25% em peso de diidrogeno fosfato de sódio, diidrato, 0,57% em peso de fosfato de di-sódio, dodeca hidrato, 1,55% em peso de solução de hidróxido de sódio e 0,15% em peso de óleo de hortelã pimenta.

[00059] Os exemplos 1 a 5 diferem somente no fato de que eles realmente mostram quantidades idênticas do fosfolipídeo previamente descrito e especificado, viz. 10% em peso, pelo que é negociado para os fosfolipídeos 1 a 5 previamente listados, que diferem em sua concentração de óleo como se segue: Exemplo 1 contém 10% em peso de fosfolipídeo 1 (teor de óleo de 7,5% em peso) Exemplo 2 contém 10% em peso de fosfolipídeo 2 (teor de óleo de 5,8% em peso) Exemplo 3 contém 10% em peso de fosfolipídeo 3 (teor de óleo de 4% em peso) Exemplo 4 contém 10% em peso de fosfolipídeo 4 (teor de óleo de 2% em peso)Exemplo 5 contém 10% em peso de fosfolipídeo 5 (teor de óleo de 9% em peso)

[00060] Os 10% em peso listados previamente dos fosfolipídeos 1 a 5 cada um contém 7,5% em peso de fosfolipídeo 1 a 5 e 2,5% em peso de etanol absoluto.

[00061] Além disso, os exemplos 6 a 10 contêm cada um 56,38% em peso de água, 15% em peso de propileno glicol, 10,25% em peso de álcool isopropílico, 0,12% em peso de di-hidrogeno fosfato de sódio, di- hidrato, 0,20% em peso de óleo de hortelã pimenta, 0,66% em peso de fosfato de dissódio, dodeca hidrato, 0,04% em peso de edetato de dis- sódio, 0,02% em peso de ácido palmitoil ascórbico.

[00062] Os exemplos 6 a 10 somente diferem no fato de que eles realmente mostram idêntica quantidade do fosfolipídeo descrito anteriormente, viz. 13,33% em peso, pelo que eles são negociados para os fosfolipídeos 1 a 5 previamente listados, que diferem em sua concentração de óleo: Exemplo 6 contém 13,33% em peso de fosfolipídeo 1 (teor de óleo de 7,5% em peso) Exemplo 7 contém 13,33% em peso de fosfolipídeo 2 (teor de óleo de 5,8% em peso) Exemplo 8 contém 13,33% em peso de fosfolipídeo 3 (teor de óleo de 4% em peso) Exemplo 9 contém 13,33% em peso de fosfolipídeo 4 (teor de óleo de 2% em peso) Exemplo 10 contém 13,33% em peso de fosfolipídeo 5 (teor de óleo de 9% em peso)

[00063] Os 13,33% em peso previamente listados dos fosfolipídeos 1 5 cada um contém 9,998% em peso de fosfolipídeo 1 a 5 e 3,332% em peso de etanol absoluto.

[00064] Para todos os exemplos 1 a 5, que contêm cetoprofeno como ingrediente ativo, um processo de fabricação idêntico foi usado. Por isso, cetoprofeno, propileno glicol e álcool isopropílico foram misturados em um recipiente de mistura, pelo que este processo de mistura foi corrido na presença de nitrogênio ou argônio.

[00065] Cerca de 90% em peso da quantidade de di-hidrogeno fosfato de sódio, assim como o fosfato de dissódio e a solução de hidróxido de sódio foram misturados juntos.

[00066] A mistura primeiramente produzida foi adicionada com o particular fosfolipídeo (fosfolipídeo 1 a 5) com uma temperatura entre 20oC e 25oC e a seguir agitada até uma solução amarelada, clara, resultar. Então a solução tampão previamente misturada, que é descrita anteriormente como segunda, foi adicionada a esta solução clara amarelada, pelo que as soluções foram misturadas com uma temperatura máxima de 30oC (na presença de argônio ou nitrogênio) até resultar uma solução homogênea, à qual a solução tampão restante e o óleo de hortelã pimenta foram adicionados e cujo valor de pH foi ajustado para um valor entre 7,3 e 7,5.

[00067] Para todos os exemplos 6 a 10 contendo diclofenaco de sódio como ingrediente ativo, foi usado um processo de fabricação idêntico. Por isso cerca de 90% em peso da água (água purificada) foram misturados com o fosfato de dissódio, di-hidrogeno fosfato de sódio e o edetato de sódio sob uma temperatura entre 25oC e 30oC e um número de revoluções de 600 revoluções por minuto. A solução assim separada foi resfriada para 20oC e 25oC.

[00068] Em um segundo recipiente misturador o propileno glicol, o álcool isopropílico e o particular fosfolipídeo (fosfolipídeo 1 a 5) foram misturados sob agitação cuidadosa, até tornarem-se uma solução homogênea. O palmitato de ascorbila e o diclofenaco de sódio foram adicionados a esta mistura sob manutenção da agitação. A solução homogênea assim preparada foi misturada até resultar uma solução clara, que foi adicionada com óleo de hortelã pimenta sob agitação constante. Após medição do valor de pH, este foi ajustado para um valor entre 7,4-7,6 através de adição de hidróxido de sódio ou ácido clorídrico diluído. Durante a produção a temperatura foi mantida constantemente entre 20oC e 30oC.

Estudo de permeação dos exemplos 1 a 10 previamente descritos

[00069] O modelo in situ descrito consecutivamente na figura 1 é especialmente apropriado para a determinação comparativa da taxa de permeação. A experiência de muitos experimentos in vivo sobre porcos jovens e sobre pessoas testes sustenta este modelo. Ele foi desenvolvido em consideração das condições in vivo mais relevantes e já pode ser aprovado várias vezes, de modo que ele foi validado com correspondentes estudos in vivo com pessoas testes.

[00070] Na estrutura experimental para a determinação da permea- ção, mostrada na figura 1, 90 mL do meio 13 aceptor, que está coberto debaixo de amostra de pele que deve ser examinada com uma grade de metal 12, são levados para 35oC e continuamente transferidos através de bomba 1 com 1000 mL/h. A câmara de permeação 5, que é enchida com o meio 13 aceptor tem um volume de 50 mL, o vaso de compensação 3 para a amostragem e os tubos 4 têm um volume total de 40 mL. O lúmen pode ser enchido com várias soluções fisiológicas - pele. Imperioso para a escolha do meio aceptor é a solubilidade do ingrediente ativo e sua verificação.

[00071] Para o ingrediente ativo cetoprofeno uma solução tampão fosfato com pH 7,4 e para o ingrediente ativo diclofenaco de sódio uma solução tampão de fosfato com pH 8,0 foi escolhida. A escolha do meio aceptor leva em consideração as condições de deposição para o particular ingrediente ativo.

[00072] A câmara 5 foi enchida livre de bolhas, de modo que um completo e estável corte por baixo do tecido pode acontecer. A área da aplicação 7 totaliza 28,3 cm2. A amostragem foi feita intermitentemente através de remoção manual a partir do meio circulante e seguindo coleta automaticamente das amostras para HPLC. A duração do experimento foi limitada a 8 horas, pelo que particulares amostras apropriadas do meio aceptor foram tomadas e analisadas no início, após 30 minutos, uma hora, duas horas, quatro horas, seis horas, e 8 horas.

[00073] Devido ao posicionamento do fluxo de ar, a velocidade de fluxo do ar moderado, induzido e a turbulência sobre a área de pele o stratum corneum não é hidratado na estrutura experimental usada, que é mostrada na figura 1. Uma circulação de ar conduzida por isso, que provê um suprimento de ar de 300 mL ar/minuto a 23oC através de um circuito 8, uma alimentação em uma capela 9, que está localizada acima de área de aplicação 7 e na qual um ventilador 10 assegura uma turbulência de ar, e circuitos de ar de retorno 11 para o retorno do ar.

[00074] A particular amostra de pele, que deve ser examinada, foi aplicada sobre a grade de metal 12, coberta com a capela 9 (sem oclusão), circulada com o fluxo de ar, que é feito redemoinho pelo ventilador 10. A amostra de pele aplicada sobre a grade de metal 12 é posta em contato com a particular composição, pelo que o processo de medição para a determinação da permeação é descrito consecutivamente. Para manutenção de temperatura do ar e a temperatura do meio aceptores constantes, o controle de temperatura 2, que é somente desenhado es-quematicamente, é usado, quando uma capela 6 cobre o arranjo de medição especialmente para a prevenção de poluições.

[00075] Os experimentos in situ foram executados com pele de abdome humano retirada de corpo de diferentes doadores. Os doadores foram entre 40 e 50 anos de idade. Os estudos foram realizados com pele humana abdominal removida cirurgicamente. O tamanho das abas de pele, que foram disponíveis, variou. O que implica a execução de quatro testes por aba de pele humana.

[00076] A área de aplicação disponível para a aplicação totalizou 28,3 cm2. A pele foi tomada recente, transportada de modo seco e resfriada para 4oC. Após 2 horas o experimento de permeação foi iniciado. Através de descascamento de tecido de gordura subcutâneo a pele foi preparada sobre um bloco de descascamento tendo um ajuste de profundidade e inspecionada para seu estado impecável por meio de um teste de vazamento na câmara com o meio através de uma lavagem de pressão antes e após o exame e microscopicamente. A espessura da pele (sem tecido gordura) totaliza 1 mm +/- 0,1 mm. As amostras de pele não-danificadas, macroscópicas, que foram provadas herméticas, foram diretamente transferidas para a aparelhagem de experimento, pelo que as amostras de pele fixadas sobre uma grade e a área disponível foi condicionada sem oclusão. O condicionamento foi obtido através da regulação da temperatura de preaquecimento e a temperatura dos tubos de ar, assim como através de velocidade do fluxo de ar, que roça sobre a área de amostra. Estes parâmetros foram mantidos constantemente dentro de uma série de testes. A amostra de pele foi minada estavel- mente circulando através de tampão fosfato. A temperatura da amostra de pele foi verificada por sondas e a umidade foi verificada pelo corne- ometer. O suprimento da amostra de pele ocorreu através de tampão fosfato. Uma possível contaminação da pele com o desinfetante mercu- roborato de fenila foi considerada nas análises analíticas.

[00077] A composição líquida foi uniformemente distribuída sobre a área de aplicação de 28,3 cm2 com um macrodispensador (pistilo redondo). Cinco minutos após a primeira aplicação, uma distribuição da composição aplicada sobre a amostra de pele foi novamente feita.

[00078] Na aplicação de até 1 g de composição por 28,3 cm2 de área de aplicação nenhum excesso da particular composição sobre a superfície de pele na faixa da área de aplicação foi notável.

[00079] O perfil de permeação de cetoprofeno e diclofenaco de sódio foi feito através de tomada de amostras duplicatas após 0, 0,5, 1, 2, 4, 6 e 8 horas. A determinação do cetoprofeno e o diclofenaco de sódio ocorre seguindo diretamente após a amostragem através de um auto amostrador. Para a avaliação da permeação do particular ingrediente ativo sua concentração no meio aceptor foi determinada.

[00080] Por isso a concentração do cetoprofeno foi determinada através de cromatografia de alta pressão coluna-HPLC, Xterra RP 18 5 μm, 4,6x150 mm - modo: fluxo - isocrático: 1,0 mL.minuto-1, substância de fluxo: H2O/CAN/KH2PO4, pH do tampão (55:43:2 (v/v/v)), tampão: compostos químicos p.a. + água deionizada; substância de fluxo não desgaseificada) através de uso de detector-UV (detetor-UV Waters Alliance 2795 com detector Waters 2487 comprimento de onda dual 254 nm).

[00081] A determinação da concentração do diclofenaco de sódio também ocorre através de cromatografia de alta pressão através do uso de um detetor UV (sistema HPLC com os componentes como se segue: bomba-HPLC Merck/Hitachi L-6200, (gradiente de baixa pres- são/ternário), detetor-UV Merck/Hitachi L-4000, instrumento de feixe duplo, faixa de medição 195-380 nm, integrador Merck/Hitachi D-2500, coluna-HPLC: LiChrospher 100 (Merck), RP18 (5u.m), comprimento 250 mm, sistema cartucho-LiChroCART, substância de fluxo: tampão metanol / citrato (3/1); substância de fluxo não desgaseificada).

[00082] Os resultados do estudo de permeação previamente descritos para o ingrediente ativo cetoprofeno são resumidos na seguinte tabela 1 e na relacionada figura 2 e os resultados para o ingrediente ativo diclofenaco de sódio são resumidos na seguinte tabela 2 e relacionada figura 3.

[00083] Em todos os exames sempre a mesma quantidade previamente estabelecida da composição foi aplicada sobre a amostra de pele, que corresponde a uma concentração do ingrediente ativo de cerca de 25 mg de cetoprofeno, respectivamente de cerca de 10 mg de diclofenaco de sódio. Os valores reportados correspondem particularmente ao valor médio de quatro testes.

Tabela 1 Permeação de cetoprofeno no meio aceptor

[00084] Concentração (μg) de cetoprofeno por unidade de volume (mL) do meio aceptor

Tabela 2 Permeação de diclofenaco de sódio no meio aceptor

[00085] Concentração (μg) de diclofenaco de sódio por unidade de volume (mL) do meio acceptor

Claims

1. Composição farmacêutica para aplicação tópica em humanos e animais, com pelo menos um ingrediente ativo selecionado dentre diclofe- naco ou um sal alcalino do mesmo em uma concentração entre 0,1 e 10% em peso, cetoprofeno em uma concentração entre 5 e 15% em peso, pelo menos uma mistura de fosfolipídeos em uma concentração entre 0,5 e 20% em peso, contendo uma concentração de pelo menos 60% em peso de fosfatidil colina, referindo-se à mistura de fosfolipídeos, liso fosfatidil colina em uma concentração entre 5,5% e 1,5% em peso, fosfatidil etanol amina em uma concentração entre 5,1% e 2,3% em peso, e ácido fosfatídico em uma concentração entre 2,5% e 0,9% em peso, um solvente selecionado dentre água e/ou álcool e/ou glicol e/ou glicerol, sendo que a composição é líquida e aspergida como gotícu- las ou espuma, e melhora o transporte do ingrediente ativo através da membrana celular, a composição sendo caracterizada pelo fato de que compreende óleo em uma concentração entre 2% e 4,8% em peso, além de pelo menos 60% em peso de fosfatidil colina.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o fosfolipídeo é um fosfolipídeo que é isolado de sementes de grãos e/ou sementes ricas em óleo e preferivelmente de soja ou de girassol.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o fosfolipídeo contém uma con-centração de fosfatidil colina de pelo menos 75% em peso.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o fosfolipídeo contém uma concentração de fosfatidil colina de 78,1% em peso +/- 3% em peso.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o solvente é um álcool, especialmente etanol, álcool isopropílico.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição contém propileno glicol, butileno glicol, pentileno glicol, e/ou hexileno glicol como glicol.

7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição contém uma mistura solvente compreendendo água e pelo menos um álcool, preferivelmente álcool isopropílico.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a concentração de água na composição líquida varia entre 50% em peso e 95% em peso, preferivelmente entre 55% em peso e 75% em peso, e que a concentração do pelo menos um álcool varia entre 5% em peso e 50% em peso, preferivelmente entre 8% em peso e 25% em peso.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que na composição o analgésico é sal alcalino de diclofentato, especialmente como sal de sódio.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o diclofenaco está contido na composição em uma concentração entre 1% em peso e 6% em peso.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição contém um cetoprofeno na concentração entre 8% em peso e 12% em peso.

12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a composição compreende pelo menos um fosfolipídeo na concentração entre 5% em peso e 13% em peso.

13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a composição, além disso, contém um agente complexante, especialmente ácido eti- leno tetra acético, pelo menos um agente tamponante, especialmente um tampão fosfato, pelo menos um antioxidante, especialmente ácido palmitoil ascórbico, pelo menos um perfume e/ou um aroma.

14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o óleo, o qual contém pelo menos um fosfolipídeo, compreende ácidos graxos livres, esteróis, mono- e diglicerídeos, triglicerídeos, tocoferol e/ou ésteres de ácido graxo.

15. Uso de pelo menos um fosfolipídeo como intensificador de permeação e/ou penetração em uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma droga para tratar dor ou inflamação.