BR112019017049A2 - formulações de canabinoides para o tratamento de acne - Google Patents

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Abstract

trata-se de uma composição farmacêutica que compreende um canabinoide e um siloxano, em que o canabinoide é dissolvido na composição.

Description

“FORMULAÇÕES DE CANABINOIDES PARA O TRATAMENTO DE ACNE” CAMPO DA TÉCNICA [001] A presente invenção se refere uma composição farmacêutica para a distribuição de um canabinoide, tal como canabidiol. A composição farmacêutica da presente invenção é particularmente adequada para o tratamento de acne.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA [002] A discussão a seguir dos fundamentos da técnica tem por objetivo facilitar um entendimento da presente invenção apenas. A discussão não é um reconhecimento ou admissão que qualquer material mencionado é ou foi parte do conhecimento geral comum como na data de prioridade do pedido.
[003] A maior parte das peles de mamífero, incluindo pele humana, compreende três camadas: (i) uma camada de epiderme, que é predominantemente composta de queratinócitos e um número pequeno de melanócitos e células de Langerhans (células apresentadoras de antígenos); (ii) uma camada de derme, que contém terminações nervosas, glândulas sudoríparas e glândulas oleosas (sebáceas), folículos capilares e vasos sanguíneos e que é principalmente composta de fibroblastos; e (iii) uma camada de hipoderme de gordura subcutânea mais profunda e tecido conjuntivo. A própria epiderme é composta de duas camadas, o estrato córneo externo e a camada basal da epiderme interna.
[004] A acne é uma doença multifatorial que afeta o folículo sebáceo e é caracterizada por pápulas, pústulas e cicatrizes. A acne afeta mais de 80% de meninos e meninas com 16 anos de idade, mas não é um problema confinado a adolescentes. A simples atenção com a higiene não é mais suficiente e lavagens com antissépticos, tão populares a alguns anos atrás, são agora consideradas como ineficazes por muitos doentes e pela maioria dos clínicos.
[005] Durante a puberdade, os níveis elevados de
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2/98 androgênio estimulam as glândulas sebáceas para ampliar e produzir quantidades aumentadas de sebo no folículo sebáceo. A queratinização anormal subsequente com hiperceratose do epitélio folicular leva à obstrução do duto por placas córneas. O duto bloqueado fica obstruído com um material denso composto de sebo e detritos queratinosos formando um microcomedão, um precursor da lesão de acne. O excesso de sebo no microcomedão fornece também um meio de crescimento anaeróbico para Propionibacterium acnes. A lipase a partir das bactérias hidrolisa triglicerídeos de sebo em ácidos graxos livres que são tanto comedogênicos como pró-inflamatórios. Propionibacterium acnes também secretam fatores quimiotáticos que atraem neutrófilos. As enzimas lisossômicas liberadas dos neutrófilos rompem a parede do folículo liberando mediadores pró-inflamatórios, incluindo queratina e lipídios, na derme circundante. Pápulas inflamatórias aparecem como resultado. A inflamação adicional com macrófagos e reações a corpos estranhos levam a cistos e nódulos. As particularidades principais da patogênese de acne podem ser caracterizadas como: 1) produção de sebo aumentada; 2) hiperproliferação de sebócitos (células epiteliais de produção de seco altamente especializadas) que contribui para o entupimento de poros através dos quais o sebo é normalmente liberado para a superfície da pele; 3) proliferação bacteriana; e 4) inflamação.
[006] O gerenciamento eficaz de acne pode ser realizado tratando-se das quatro particularidades principais da patogênese. A terapia tópica é normalmente a primeira escolha para pacientes com acne inflamatória branda a moderada. O uso de terapia tópica minimiza efeitos colaterais potenciais associados ao uso de agentes sistêmicos. As terapias tópicas incluem peróxido de benzoila, que é o medicamento de acne de venda sem receita médica mais comumente usado. É um agente oxidante antibacteriano importante que pode diminuir o número de bactérias Propionibacterium acnes e frequentemente a quantidade de ácidos graxos livres. O peróxido de benzoila é a primeira linha de monoterapia para acne branda e está disponível em
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3/98 preparações de venda liberada. O peróxido de benzoila é aplicado uma vez ou duas vezes ao dia e os pacientes muitas vezes experimentam vermelhidão branda e escamação da pele durante a primeira semana de uso.
[007] A tretinoina é um agente comedolítico tópico eficaz que diminui a coesividade de células epiteliais foliculares e, assim, inibe a formação de microcomedões e aumenta renovação celular resultando na expulsão de comedões existentes. Este agente também diminui a espessura do estrato córneo e potencializa a penetração de agentes antibióticos tópicos. A terapia de tretinoina compreende aplicação uma vez ao dia. A vermelhidão branda e descamação são uma parte do efeito terapêutico do medicamento, mas podem resultar na adequação reduzida do paciente. Os pacientes devem estar cientes que o melhoramento pode levar de 6 a 12 semanas e que crises de acne podem ocorrer durante as primeiras poucas semanas de terapia. Além disto, é extremamente importante que os pacientes evitem exposição ao sol excessiva durante o tratamento e estejam de acordo com o programa de monitoramento designado para lidar com os efeitos colaterais bem conhecidos de tretinoinas.
[008] As lesões de acne inflamatórias brandas também podem ser tratadas com antibióticos tópicos que incluem pomada de eritromicina, solução de clindamicina e creme de meclociclina. A ação primária dos antibióticos é reduzir a população de Propionibacterium acnes no folículo sebáceo e assim suprimir a produção de ácido graxo livre. A eficácia de antibióticos tópicos no tratamento de acne é limitada por sua baixa solubilidade em lipídio e dificuldade subsequente na penetração de folículos preenchidos com sebo. Os antibióticos tópicos são aplicados duas vezes ao dia.
[009] Os pacientes com acne inflamatória moderada à severa muitas vezes exigem antibióticos orais além da terapia tópica. Os agentes mais comumente prescritos incluem tetraciclina, eritromicina, minociclina e doxiciclina. O tratamento é normalmente mantido por vários meses. Os efeitos colaterais incluem o sobrecrescimento de organismos não
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[010] Os pacientes com acne inflamatória severa não responsivos à outra terapia pode exigir tratamento com isotretinoina oral. A isotretinoina é um composto relacionado à vitamina A e é o único agente que diminui a produção de sebo e reverte o processo de formação epitelial anormal. Este agente também pode diminuir a população de Propionibacterium acnes no folículo sebáceo. A duração da terapia é normalmente de 20 semanas e a taxa de resposta satisfatória é bastante alta. Entretanto, o tratamento é muitas vezes acompanhado de muitos efeitos colaterais, incluindo pele seca, pruridos, epistaxe e fotossensibilidade, bem como hipertrigliceridemia, testes de função hepática anormais, desequilíbrios de eletrólito e contagens de plaquetas elevadas. O mais grave, no entanto, é o efeito teratogênico de isotretinoina. O uso de isotretinoina durante a gravidez é absolutamente contraindicado. Tão grave é o potencial para morte ou efeitos teratogênicos para um feto, a isotretinoina é praticamente contraindicada em mulheres em idade fértil. O uso de isotretinoina precisa ser acompanhado de uma garantia do paciente que a concepção será evitada a todo e qualquer custo.
[011] Devido ao fato de que a acne é uma doença multifatorial que é manifesta em graus variados, é importante para o médico avaliar o paciente para tentar encontrar terapias que serão úteis para o paciente sem causar efeitos colaterais maiores. Todos os tratamentos convencionais atuais estão associados a algum grau de efeitos colaterais adversos que limitam sua utilidade.
[012] É nesta perspectiva que a presente invenção foi desenvolvida.
[013] A presente invenção busca fornecer uma composição e método para reduzir os efeitos da acne, ou para fornecer ao consumidor uma escolha comercial ou útil.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
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5/98 [014] De acordo com a presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um canabinoide e um siloxano em que o canabinoide é dissolvido na composição. De acordo com uma modalidade, o canabinoide é canabidiol. De acordo com um outro aspecto da invenção, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica tópica. O siloxano forma um solvente volátil para o canabinoide.
[015] Os canabinoides distribuídos pela presente invenção penetram, de preferência, na epiderme da pele, e a maior parte dos canabinoides permanece naquela camada. De preferência, alguns penetram ainda na derme e algum canabinoide penetra ainda mais na camada hipodérmica, para ser absorvido de forma sistêmica. A pele para qual a composição é distribuída é, de preferência, pele de mamíferos, mais preferencialmente, pele de mamíferos humanos.
[016] As composições da invenção podem conter adicionalmente (i) solventes voláteis adicionais tais como álcoois de baixo peso molecular, e/ou (ii) solventes menos voláteis tais como álcoois graxos e/ou alquil polipropilenoglicol / éteres de polietilenoglicol (alquil PEG/éteres de PPG). O solvente menos volátil é chamado de solvente residual à medida que permanecer na pele após a evaporação do siloxano (e evaporação do solvente volátil adicional se estiver presente). Estes excipientes de solvente residual e volátil adicionais podem ainda intensificar a capacidade das composições da invenção para produzir soluções de canabinoide concentradas in situ e/ou facilitar a distribuição do canabinoide para a epiderme e a derme para o tratamento de acne.
[017] De acordo com a presente invenção, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de acne num paciente que necessita de tal tratamento, sendo que o método compreende administrar de modo tópico uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica de acordo com a invenção.
[018] De acordo com a presente invenção, é fornecido um
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6/98 método para uso de um canabinoide e um siloxano para a fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de acne num paciente que necessita do mesmo, em que o canabinoide é dissolvido na composição.
[019] De acordo com a presente invenção, é fornecido um método para uso de uma composição tópica de acordo com a invenção para a prevenção ou tratamento de acne.
[020] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma composição tópica.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [021] Figura 1: Representação gráfica das concentrações de CBD plasmáticas médias no Dia 1 (Escala Linear).
[022] Figura 2: Representação gráfica das concentrações de CBD plasmáticas médias no Dia 21 (Escala Linear).
[023] Figura 3: Representação gráfica dos dados mostrados na Tabela 11 para CBD distribuído. Dados são mostrados em pg/cm2. Um teste Q de Dixon com 95% de confiança foi primeiramente executado nos dados para identificar e remover resultados fora dos limites.
[024] Figura 4: Representação gráfica dos dados mostrados na Tabela 11 para CBD distribuído. Dados são mostrados em pg/cm2. Um teste Q de Dixon com 95% de confiança foi primeiramente executado nos dados para identificar e remover resultados fora dos limites.
[025] Figura 5: Representação gráfica dos dados mostrados na Tabela 12 para CBD distribuído. Dados são mostrados em porcentagem de distribuição. Um teste Q de Dixon com 95% de confiança foi primeiramente executado nos conjuntos de dados para identificar e remover resultados fora dos limites.
[026] Figura 6: Representação gráfica dos dados mostrados na Tabela 12 para CBD distribuído. Dados são mostrados em porcentagem de distribuição. Um teste Q de Dixon com 95% de confiança foi
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7/98 primeiramente executado nos conjuntos de dados para identificar e remover resultados fora dos limites. Figura 7: Representação gráfica dos dados mostrados na Tabela 13 para CBD distribuído. Dados são mostrados em porcentagem de distribuição. Um teste Q de Dixon com 95% de confiança foi primeiramente executado nos conjuntos de dados para identificar e remover resultados fora dos limites.
[027] Figura 8: Representação gráfica de dados mostrados na Tabela 14 para CBD distribuído na pele. Dados são mostrados em pg//g de tecido. Um teste Q de Dixon com 95% de confiança foi primeiramente executado nos dados para identificar e remover resultados fora dos limites.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O SISTEMA DE ENDOCANABINOIDE (ECS), CANABINOIDES, CANABIDIOL E ACNE [028] A identificação dos receptores de canabinoide principais (CB1 e CB2), seus ligandos de lipídio endógenos (endocanabinoides), vias biossintéticas e enzimas metabolizantes (coletivamente chamados de ECS), acoplada com a descoberta e/ou projeto racional de inúmeros ligandos exógenos para receptores de CB, tem disparado um crescimento exponencial em estudos que exploram as funções reguladores continuamente crescentes deste sistema fisiológico recém-descoberto tanto na saúde como na doença.
[029] A modulação da atividade do ECS retém potencial terapêutico para uma multidão de doenças e condições patológicas que afetam os seres humanos, que variam de distúrbios inflamatórios, neurodegenerativos, gastrointestinais, de fígado, cardiovasculares e obesidade, a lesão por isquemia/reperfusão, câncer e dor.
[030] Os endocanabinoides estudados de forma mais extensiva são anandamida (N araquidonoiletanolamina, AEA) e 2araquidonoilglicerol (2-AG). As múltiplas vias estão envolvidas em síntese e
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8/98 absorção celular destes mediadores lipídicos. As vias de degradação mais comuns para AEA e 2-AG são a enzima amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH) e monoacilglicerol lipase (MAGL). Os endocanabinoides, similares a A9-tetraidrocanabinol (THC; o ingrediente ativo principal da planta Cannabis sativa), exercem predominantemente seus efeitos fisiológicos através de dois receptores canabinoides acoplados à proteína G principais; entretanto, inúmeros mecanismos de sinalização adicionais e sistemas de receptor (por exemplo, canal de cátion potencial de receptor transitório, subfamília V, membro 1; TRPV1) também poderíam estar envolvidos. Inicialmente, os efeitos mediados por CB1 foram descritos centralmente e acredita-se que os receptores de CB1 sejam restritos ao sistema nervoso central, enquanto que CB2 foi primeiramente identificado na periferia em células imunes.
[031] Infelizmente, devido à sua natureza altamente lipofílica, os canabinoides tais como canabidiol são absorvidos de modo insatisfatório através de membranas tais como a pele. Portanto, o sucesso da administração de quantidades terapeuticamente eficazes de um canabinoide tal como canabidiol a um mamífero que necessita do mesmo dentro de um quadro de tempo razoável e sobre uma área de superfície adequada foi substancialmente limitado.
[032] CBD pode desempenhar uma função benéfica na diminuição de crescimento de célula de pele indesejado, produção de sebo e inflamação de pele associadas a muitas doenças de pele humana.
[033] Considera-se que CBD pode:
[034]· normalizar a síntese de lipídio excessiva de sebócitos humanos (as células das glândulas sebáceas produtoras de óleo na pele que desintegram e liberam seu teor de óleo);
[035]· diminuir a proliferação (mas não a viabilidade) destes sebócitos humanos;
[036] · inibir a hiperproliferação de queratinócitos; e [037] · exercer ações anti-inflamatórias universais.
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9/98 [038] Sem se ater a qualquer teoria, acredita-se que o modo de ação de CBD para atividade antiacne envolve a supressão de mediadores de respostas inflamatórias. CBD foi mostrado como tendo efeitos lipostáticos, antiproliferativos e anti-inflamatórios em sebócitos humanos imobilizados. Existe uma função reguladora fisiológica do sistema de endocanabinoide (ECS) em proliferação, diferenciação, apoptose e produção de citocina, mediador e hormônio de diversos tipos de células da pele e apêndices (por exemplo, folículo capilar, glândula sebácea), e existe evidência do envolvimento putativo dos ECS em certas condições patológicas da pele incluindo acne e seborreia [Biro, 2009].
[039] Os estudos in vitro têm mostrado CBD para estimular o receptor vaniloide humano tipo 1 (VR1) com o uso de células transfectadas com HEK-hVR1 com um efeito máximo similar em eficácia àquele de capsaicina, e para inibir anandamida (um neurotransmissor de CBD endógeno) com o uso de células de leucemia basofílicas de rato [Bisogno 2001, Mechoulam 2002], Estas constatações têm sugerido um modo de ação para as propriedades anti-inflamatórias de CBD. Os estudos in vivo com administração intravenosa (i.v.) de CBD (1 mg/kg) atenuaram a obstrução das vias aéreas induzida por ovalbumina em porquinhos-da-índia sensibilizados, indicando uma função potencial de CBD na redução de reações inflamatórias induzidas por sistema imunológico [Dudasova 2013]. De modo similar, CBD (5 mg/kg, i.v.) dado a ratos uma vez ao dia durante 4 semanas atenuou a inflamação cardíaca produzida por doxorrubicina [Fouada 2013].
COMPOSIÇÃO [040] A presente invenção tem por base a descoberta surpreendente que um canabinoide, tal como canabidiol, pode ser dissolvido num siloxano para formar uma composição farmacêutica. Adicionalmente, esta composição farmacêutica pode ser aplicada de modo tópico, depois disto, pelo menos algum siloxano evapora para concentrar o canabinoide in situ, facilitando a permeação para as regiões terapeuticamente relevantes da pele
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10/98 (de preferência, a epiderme e camada dérmica) para o tratamento de acne.
[041] Portanto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um canabinoide e um siloxano em que o canabinoide é dissolvido na composição. De acordo com uma modalidade, o canabinoide é canabidiol. De acordo com um outro aspecto da invenção, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica tópica. O siloxano forma um solvente volátil para o canabinoide.
[042] Exceto onde o contexto exige em contrário, o termo “acne”, como usado aqui, significa um ou mais dentre: acne vulgaris, acne neonatal e infantil, dermatite perioral, acne conglobata, hidradenite supurativa, acne filminans, pioderma facial, acne excoriee des Jeunes filies, acne mechanica, acne tropicalis, acne aestivalis, síndrome de Favre-Racouchot, acne induzida por fármaco, acne cosmética, pomade acne, acne ocupacional, cloracne, acne esteroide, rosácea, acne keloidalis nuchae e foliculite gramnegativa.
[043] Espera-se que as altas concentrações de canabinoides dissolvidos, incluindo canabidiol (em oposição a canabinoides sólidos) sejam vantajosas em termos de intensificação da extensão relevante de distribuição na pele, particularmente a epiderme (incluindo a camada basal epidérmica), com alguma penetração na derme. Acredita-se que a alta concentração de canabinoides dissolvidos sobre a superfície externa da pele cause um gradiente de concentração que intensifica a penetração do canabinoide na pele, particularmente na epiderme e na derme.
[044] Com a finalidade de alcançar a distribuição local para o tratamento de acne, é vantajoso para a maior parte do canabinoide, tal como canabidiol, penetrar na epiderme e, de preferência, permanecer na mesma, e para algum canabinoide penetrar adicionalmente na derme e na camada hipodérmica para ser absorvido de modo sistêmico. Em tal caso, o canabidiol se concentraria principalmente na epiderme, maximizando, assim, seu efeito local. Não apenas o efeito localizado aumenta o benefício
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11/98 terapêutico potencial, mas diminui potencialmente a frequência e gravidade de quaisquer efeitos colaterais potenciais associados à administração sistêmica de canabinoide, devido ao fato de que a quantidade de composto ativo que circula no paciente é reduzida.
[045] Em uma modalidade preferencial, a composição é não aquosa. Em uma outra modalidade preferencial, a composição não compreende um conservante.
[046] A presente invenção é baseada, pelo menos em parte, na descoberta surpreendente que canabinoides podem ser administrados de modo tópico como (i) soluções concentradas de canabinoide em siloxano, ou (ii) suspensões de canabinoides cristalinos em soluções concentradas de canabinoide em siloxano. Em qualquer caso, o canabinoide preferencial é canabinol. As composições da presente invenção podem formar uma camada fina, não cristalina e altamente concentrada de um canabinoide sobre a superfície da pele, após a evaporação parcial ou completa do siloxano volátil, e sem cristalização do canabinoide.
[047] Com o uso do siloxano solvente volátil, um indivíduo pode alcançar concentrações muito mais altas não cristalinas (isto é, em solução) de canabinoides. Os canabinoides podem ser dissolvidos em concentrações muito mais altas do siloxano solvente volátil do que muitos outros solventes menos voláteis e, então, uma vez que aplicados na pele e o siloxano volátil tem evaporado, os canabinoides permanecem sobre a pele em concentrações altas.
[048] Os canabinoides são, de preferência, mantidos numa forma cristalina sobre a pele após a evaporação do siloxano mediante a adição de um solvente menos volátil que siloxano. Este solvente menos volátil é chamado de solvente residual, à medida que pode permanecer sobre a pele após a evaporação do solvente volátil (siloxano e opcionalmente um outro solvente volátil tal como um álcool de baixo peso molecular) para manter o canabinoide num estado não cristalino após a evaporação do siloxano. De
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12/98 preferência, o solvente residual é um alquil polipropilenoglicol/éter de polietilenoglicol e/ou um álcool de ácido graxo. De preferência, o solvente residual tem uma baixa volatilidade de modo que menos que 5% evaporaria em temperatura da pele em 24 horas. De preferência, o solvente residual tem uma estrutura de cadeia que tem uma extremidade hidrofóbica e uma extremidade hidrofílico. De preferência, o solvente residual é um líquido em ou abaixo de 32°C. De preferência, o solvente residual dissolve siloxano. De preferência, o solvente residual mantém o canabinoide na forma não cristalina em concentrações de 20% até 70% de canabinoide.
[049] A quantidade total do solvente volátil (siloxano e opcionalmente um outro solvente volátil tal como um álcool de baixo peso molecular), e do solvente residual, se estiver presente, necessária é suficiente para manter o canabinoide não cristalino à temperatura ambiente durante entre cerca de 2 a 8 horas, uma vez que a composição é aplicada à pele.
TABELA 1: CONCENTRAÇÃO DE CBD NA PELE APÓS EVAPORAÇÃO DE SOLVENTES VOLÁTEIS
Formulação Concentraçã o de CBD inicial % em p/p Componente volátil (ou componentes voláteis) % em p/p Solvente residual (ou solventes residuais) % em p/p Concentração de CBD final em solvente residual (ou solventes residuais) após evaporação de componente volátil (ou componentes voláteis) % em p/p
1 0,1 99,7 0,2 33,3
2 0,5 99,3 0,2 71,4
3 1,0 98,8 0,2 83,3
4 1,0 98,0 1,0 50,0
5 5,0 94,0 1,0 83,3
6 10,0 89,0 1,0 90,9
7 1,0 97,0 2,0 33,3
8 5,0 93,0 2,0 71,4
9 10,0 88,0 2,0 83,3
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10 1,0 96,0 3,0 25,0
11 5,0 92,0 3,0 60,0
12 10,0 87,0 3,0 76,9
[050] Espera-se que tal administração resulte em distribuição intensificada de um canabinoide, tal como canabidiol, para a epiderme e derme da pele, o qual espera-se que seja eficaz em significativamente reduzir, e portanto, tratar acne em pacientes que necessitam de tal tratamento.
[051] Além da distribuição intensificada, a presente invenção pode permitir que doses maiores de canabinoides, tal como canabidiol, sejam aplicadas sem precisar ter uma camada espessa de resíduo que seria removida por esfregação ou seria inaceitável para o usuário. As composições farmacêuticas tópicas da presente invenção permitem a distribuição mais rápida do canabinoide devido à alta força de acionamento metaestável ou superssaturação da composição. Em resumo, acredita-se que a alta concentração de canabinoides dissolvidos sobre a superfície externa da pele cause um gradiente de concentração que intensifica a penetração do canabinoide na epiderme e na derme.
[052] Portanto, num aspecto, a presente invenção compreende uma composição tópica que compreende uma solução de um canabinoide num siloxano. Em uma modalidade, o canabinoide é canabidiol.
[053] A razão preferencial entre canabinoide e siloxano e solvente residual é selecionada dentre a faixa que consiste em (% em p/p): 0,5 a 20% de canabinoide, entre 1 e 99% de siloxano e entre 0,1 e 99% de solvente residual; entre 5 e 20% de canabinoide, entre 4 e 70% de siloxano e entre 1% e 70% de solvente residual; entre 1 e 15% de canabinoide, entre 20 e 95% de siloxano e entre 1 e 15% de solvente residual.
[054] Definições: CBD: canabidiol (CPD), IPA: álcool isopropílico, MO: óleo mineral oclusivo (um petrolato líquido viscoso), HDS:
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14/98 hexilmetildisiloxano, PMS: polimetil siloxano 106 cSt, HDA: álcool 2hexildecilico, PG: propilenoglicol, OA: álcool oleílico, EtOH: etanol, ODDA: álcool octildodecílico, AE: arlamol E, IPA: álcool isopropilico e Klucel MF: hidróxi-propil celulose (nome da marca Klucel® MF disponível junto à Ashland, Inc.).
[055] Em uma modalidade preferencial, a composição é selecionada do grupo que consiste em (% em p/p):
[056]· CBD a 5%/OA a 10%/PG a 10%/HDS a 10%/IPA a 65% [057]· CBD a 14%/OA a 9%/PG a 9%/ HDS a 9%/IPA a 59% [058]· CBD a 14%/OA a 4,5%/PG a 13,5%/HDS a 4,5%/IPA a 63,5% [059] · CBD a 15%/PMS a 5%/OA a 10%/HDS a 70% [060]· CBD a 15%/óleo de argan a 10%/HDS a 10%//IPA a 65% [061]· CBD a 10%/óleo de argan a 7%/ISA a 7%/PMS a 9%/HDS a 67% [062] · CBD a 15%/IPA a 13%/PMS a 7%/HDS a 66% [063] · CBD a 15%/HDA a 12,5%/PMS a 6%/HDS a 66,5% [064]· CBD a 15%/ODDA a 12,5%/PMS a 6%/HDS a 66,5% [065] · CBD a 15%/HDA a 10%//IPA a 40%/HDS a 35% [066] · CBD a 15%/ODDA a 10%//IPA a 40%/HDS a 35% [067]· CBD a 7,2%/PMS a 6,3%/MO a 1,4%/IPA a 1,8%/HDS a 83,3% [068] · CBD a 20%/ODDA a 10%/IPA a 70% [069]· CBD a 9,5/ODDA a 4,8%/EtOH a 57,1%/HDS a 28,6% [070] · CBD a 10%/PMS a 12,5%/IPA a 4,5%/HDS a 72%
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[071]· CBD a 5%/HDA a 2,5%/IPA a 50%/HDS a
41%/KlucelMF a 1% [072]· CBD a 5%/HDA a 3,33%/IPA a 50%/HDS a
40,67%/KlucelMF a 1 %
[073]· CBD a 5%/HDA a 3,33%/IPA a 75%/HDS a
15,67%/KlucelMF a 1%
[074]· CBD a 10%/HDA a 6,67%/IPA a 75%/HDS a
7,33%/KlucelMF a 1 %
[075]· CBD a 15%/HDA a 10%/IPA a 70%/HDS a
4%/KlucelMF a 1%
[076]· CBD a 15%/HDA a 7,5%/IPA a 70%/HDS a
6%/KlucelMF a 1,5%
[077] · [078] · [079] · 1%/HDS a 74,5% - CBD a 5%/HDA a 2,5%/PMS a 1%/HDS a 91,5% - CBD a 10%//HDA a 5%/PMS a 1%/HDS a 84% - CBD a 15%/HDA a 7,5%/PMS a 1%/IPA a 1%/D5 a
[080] · CBD a 5%/AE a 2%/PMS a 1 %/HDS a 92% [081]· CBD a 10%/AE a 4%/PMS a 1%/IPA a 1%/HDS a [082] · CBD a 5%/HDA a 2,5%/PMS a 1%/HDS a 91,5% [083] · CBD a 5%/HDA a 1,7%/PMS a 1,2%/HDS a 92,1 % [084]· CBD a 5,25%/PMS a 1,15%/IPA a 1,22%/HDS a [085] · CBD a 5%/AE a 2,5%/PMS a 1 %/HDS a 91,5% [086] · CBD a 5%/AE a 1 %/PMS a 1 %/HDS a 93% [087]· CBD a 5%/IPM a 2,5%/PMS a 1%/IPA a 1%/HDS a [088]· CBD a 10%/AE a 4%/PMS a 1%/IPA a 1%/HDS a [089] · CBD a 5%/AE a 2%/PMS a 1 %/HDS a 92%
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[090] · CBD a 5%/HDA a 2,5%/PMS a 5%/HDS a 87,5% [091]· CBD a 10%/HDA a 6,67%/PMS a 5%/HDS a
78,33% [092]· CBD a 15%/HDA a 7,5%/PMS a 5%/IPA a 1%/HDS
a 71,5% [093]· CBD a 15%/HDA a 7,5%/PMS a 10%/IPA a
1%/HDS a 66,5% [094] Em uma modalidade preferencial adicional, a composição é selecionada do grupo que consiste em:
[095]· CBD a 5%/HDA a 3,33%/IPA a 50%/HDS a 40,67%/KlucelMF a 1% [096]· CBD a 5%/HDA a 3,33%/IPA a 75%/HDS a 15,67%/KlucelMF a 1% [097]· CBD a 10%/HDA a 6,67%/IPA a 75%/HDS a 7,33%/KlucelMF a 1% [098]· CBD a 15%/HDA a 10%/IPA a 70%/HDS a 4%/KlucelMF a 1% [099]· CBD a 15%/HDA a 7,5%/IPA a 70%/HDS a 6%/KlucelMF a 1,5% [0100] · CBD a 5%/AE a 2%/PMS a 1 %/HDS a 92% [0101] · CBD a 10%/AE a 4%/PMS a 1%/IPA a
1%/HDS a 84% [0102] · CBD a 5%/HDA a 2,5%/PMS a 1%/HDS a
91,5% [0103] · CBD a 10%//HDA a 5%/PMS a 1%/HDS a
84% [0104] · CBD a 15%/HDA a 7,5%/PMS a 1%/IPA a %/D5 a 1%/HDS a 74,5% [0105] · CBD a 5%/HDA a 1,7%/PMS a 1,2%/HDS a
92,1%
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17/98 [0106] · CBD a 5,25%/PMS a 1,15%/IPA a
1,22%/HDS a 92,38% [0107] Em uma modalidade preferencial, as seguintes formulações são soluções: CBD a 5%/OA a 10%/PG a 10%/HDS a 10%/IPA a 65%, CBD a 14%/OA a 9%/PG a 9%/HDS a 9%/IPA a 59%, CBD a 14%/OA a 4,5%/PG a 13,5%/HDS a 4,5%/IPA a 63,5%, CBD a 5%/AE a 2%/PMS a 1%/HDS a 92%. Em uma outra modalidade preferencial, estas formulações são gelificadas com 1% de Klucel.
[0108] Em uma forma preferencial, a composição é um gel. Em uma outra forma preferencial, a composição é uma aspersão. A composição pode ou não conter água. De preferência, a composição não contém água, isto é, é não aquosa.
SILOXANO [0109] Os siloxanos não queimam, incomodam ou têm um odor, e desta forma são altamente vantajosos para aplicação tópica para o tratamento de acne. De forma importante para as composições da presente invenção, os siloxanos, devido ao seu baixo peso molecular, são altamente voláteis.
[0110] Em uma modalidade, o siloxano contém dois ou mais átomos de silício. Os siloxanos podem ter entre um e oito grupos metila. Em uma modalidade, o siloxano é selecionado do grupo que consiste em: hexametildisiloxano, octametiltrisiloxano e combinações dos mesmos. Estes são os siloxanos mais voláteis e são, desta forma, os mais vantajosos. De preferência, o nível de volatilidade do siloxano é quase igual àquela do álcool isopropílico.
[0111] Em uma outra modalidade, o siloxano contém 4 ou 5 átomos de silício, e é, por exemplo, decametiltetrassiloxano ou dodecametilpentassiloxano. Em uma outra modalidade, o siloxano é um composto de 4 ou 5 átomos de silício cíclicos como octametilciclotetrassiloxano (número CAS 556-67-2) ou decametilciclopentassiloxano (número CAS 541-02Petição 870190103384, de 14/10/2019, pág. 21/111
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6).
[0112] Em certas modalidades, os melhoramentos adicionais nas características de solubilidade e cristalinidade do canabinoide no siloxano podem ser alcançados mediante a adição de um solvente volátil adicional na forma de um álcool, incluindo um álcool de baixo peso molecular. Um melhoramento nas características de solubilidade e cristalinidade do canabinoide no siloxano também podem ser alcançadas mediante a adição de um alquil PEG/éter de PPG e/ou um álcool graxo.
ALQUIL POLIPROPILENOGLICOL / ÉTERES DE POLIETILENOGLICOL [0113] Em certas modalidades, os melhoramentos adicionais nas características de solubilidade do canabinoide, tal como canabidiol, no siloxano podem ser alcançados mediante a adição de alquil polipropilenoglicol / éteres de polietilenoglicol (alquil PEG/éteres de PPG). As propriedades de alquil PEG/éteres de PPG, bem como alquil PEG/éteres de PPG adequados que podem ser usados de acordo com esta invenção, são discutidas no relatório da Cosmetic Ingredient Review (CIR) Expert Panel 2013 “Safety Assessment of Alkyl PEG/PPG Ethers as Used in Cosmetics” (www.cirsafety.org/sites/default/files/PEGPPG062013tent.pdf; acessado em 21 de desembro de 2016) e o conteúdo deste documento estão incorporados ao presente documento.
[0114] O alquil PEG/éteres de PPG age também como um solvente residual para auxiliar na manutenção do canabinoide num estado não cristalino após a evaporação de parte ou todo o siloxano e o álcool de baixo peso molecular opcional.
[0115] Vantajosamente, em algumas modalidades, a composição compreende também um ou mais alquil PEG/éteres de PPG. O alquil PEG/éteres de PPG é os produtos de reação de um alquil álcool e um ou mais equivalentes de cada um dentre óxido de etileno e óxido de propileno (formando repetições de polietilenoglicol (PEG) e polipropilenoglicol (PPG),
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19/98 respectivamente).
[0116] Os inventores constataram que a adição de alquil PEG/éteres de PPG, incluindo éteres de polipropilenoglicol de álcool estearílico e álcool butílico, podem aperfeiçoar a solubilidade de canabinoides, tais como canabidiol, em solventes de siloxano. Esta capacidade de aumentar a concentração do canabinoide na composição inicial e na composição final sobre a pele após a aplicação e evaporação possibilita alcançar altas concentrações residuais de canabinoides sobre a pele. O alquil PEG/éteres de PPG fornece um solvente residual que pode reter o canabinoide em solução numa concentração excepcionalmente alta após a evaporação do solvente volátil ou mistura de solventes.
[0117] Vantajosamente, em algumas modalidades, o alquil PEG/éteres de PPG é líquido em temperaturas do meio ambiente. De preferência, o alquil PEG/éteres de PPG são líquidos a cerca de 30 °C, ou menos, ou a cerca de 25 °C.
[0118] Vantajosamente, em algumas modalidades, o alquil PEG/éteres de PPG tem uma baixa volatilidade de modo que menos que 5% evaporariam na temperatura da pele em 24 horas.
[0119] Vantajosamente, em algumas modalidades, o alquil PEG/éteres de PPG tem um comprimento de cadeia de PEG/PPG entre 10 a 50 unidades de PG e um componente de éter entre 2 a 20 carbonos, em que a soma das unidades de PG e dos carbonos do componente de éter é, de preferência entre 20 e 60. Uma faixa de alquil PEG/éteres de PPG é discutida no relatório da Cosmetic Ingredient Review (CIR) Expert Panel 2013 “Safety Assessment of Alkyl PEG/PPG Ethers as Used in Cosmetics” (www.cirsafety.org/sites/default/files/PEGPPG062013tent.pdf; acessado em 21 de dezembro de 2016) e o conteúdo deste documento estão incorporado ao presente documento.
[0120] Vantajosamente, em algumas modalidades, o alquil PEG/éteres de PPG é selecionado do grupo que consiste em: éteres de
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20/98 polipropilenoglicol de álcool estearílico ou álcool butílico e combinações dos mesmos.
[0121] Em modalidades específicas, o éter butílico ou éter estearílico de alquil PEG/PPG é selecionado do grupo que consiste em: éteres estearílicos de polipropilenoglicol (PPG) e éteres butílicos de polipropilenoglicol tais como éter estearílico de PPG-15 e éter butílico de PPG40 e combinações dos mesmos.
[0122] Em modalidades específicas, a quantidade relativa de alquil PEG/éter de PPG é selecionada dentre o seguinte grupo; pelo menos 1% em p/p, pelo menos 2% em p/p, pelo menos 3% em p/p, pelo menos 4% em p/p, pelo menos 5% em p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do alquil PEG/éter de PPG é de 50% em p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do alquil PEG/éter de PPG é de 80% em p/p.
[0123] De preferência, a quantidade de alquil PEG/éter de PPG é suficiente para manter o canabinoide numa forma não cristalina sobre a pele após a evaporação parcial ou completa do solvente ou solventes mais voláteis.
ÁLCOOL DE BAIXO PESO MOLECULAR [0124] Vantajosamente, em algumas modalidades, a composição tópica compreende também um álcool de baixo peso molecular. Os inventores constataram que pequenas quantidades de um álcool de baixo peso molecular podem melhorar a solubilidade de canabinoides, tais como canabidiol, em solventes de siloxano. Esta capacidade de aumentar a concentração do canabinoide na composição inicial possibilita alcançar altas concentrações residuais de canabinoides sobre a pele após a aplicação. De preferência, o álcool de baixo peso molecular forma um solvente volátil adicional além do siloxano. De preferência, o nível de volatilidade do álcool de baixo peso molecular é quase igual àquele de álcool isopropílico. A adição de um solvente volátil adicional, tal como um álcool de baixo peso molecular, pode
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21/98 ser de vantagem particular se a concentração de canabinoide na composição inicial for muito alta.
[0125] Vantajosamente, em algumas modalidades, o álcool de baixo peso molecular é um líquido em temperaturas do meio ambiente. De preferência, o álcool de baixo peso molecular é líquido a cerca de 30 °C, ou menos, ou a cerca de 25 °C. De preferência, o nível de volatilidade do álcool de baixo peso molecular é quase igual àquele do álcool isopropílico.
[0126] Vantajosamente, em algumas modalidades, o álcool de baixo peso molecular é selecionado do grupo que consiste em: C2-6 álcoois, e combinações dos mesmos. Vantajosamente, em algumas modalidades, o álcool de baixo peso molecular é selecionado do grupo que consiste em: C2-4 álcoois, e combinações dos mesmos.
[0127] Em modalidades específicas, o álcool de baixo peso molecular é selecionado do grupo que consiste em: álcool etílico (ou etanol), n-propanol, álcool isopropílico, butanol e combinações dos mesmos.
[0128] Em modalidades específicas, a quantidade relativa de álcool de baixo peso molecular é selecionada dentre o seguinte grupo: pelo menos 2% em p/p, 3% em p/p, 4% em p/p, 5% em p/p, 6% em p/p, 7% em p/p, 8% em p/p, 9% em p/p, 10% em p/p, 11 % em p/p, 12% em p/p, 13% em p/p, 14% em p/p, 15% em p/p, 20% em p/p, 25% em p/p, 30% em p/p, 35% em p/p, 40% em p/p, 45% em p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do álcool de baixo peso molecular é de 50% em p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do álcool de baixo peso molecular é de 60% em p/p, 70% em p/p, 80% em p/p. A quantidade de álcool de baixo peso molecular pode ser entre 1% em p/p e 50% em p/p, 1% em p/p e 40%, 1 % em p/p e 30% em p/p, 1 % em p/p e 20% em p/p, 1 % em p/p e 10% em p/p.
ÁLCOOL GRAXO [0129] Vantajosamente, em certas modalidades, a
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22/98 composição tópica é adicionalmente caracterizada pelo fato de que a composição compreende um álcool graxo. O propósito do álcool graxo é agir como um solvente para o canabinoide uma vez que os componentes voláteis, tais como o siloxano e, opcionalmente, o álcool de baixo peso molecular, têm evaporado. Em modalidades específicas, o álcool graxo é um C12-22 álcool graxo. Em modalidades específicas, 0 álcool graxo é um C16-22 álcool graxo. Em modalidades específicas, 0 álcool graxo é selecionado do grupo que consiste em: álcool oleílico, álcool isoestearílico, álcool octildodecílico, álcool 2hexildecílico.
[0130] Em modalidades específicas, a quantidade relativa de álcool graxo é selecionada dentre 0 seguinte grupo: pelo menos 2% em p/p, pelo menos 3% em p/p, pelo menos 4% em p/p, pelo menos 5% em p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do álcool graxo é de 50% em p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do álcool graxo é de 80% em p/p.
[0131] De preferência, a quantidade de álcool graxo é suficiente para manter 0 canabinoide é uma forma não cristalina sobre a pele após a evaporação parcial ou completa do solvente ou solventes mais voláteis.
CANABINOIDE [0132] De preferência, 0 canabinoide é canabinol. Alternativamente, 0 canabinoide é qualquer composto que interage com 0 receptor canabinoide. Isto pode incluir diversos miméticos de canabinoide, tais como certos análogos de tetra-hidropirano (por exemplo, A9-tetrahidrocanabinol, Δ8- tetra-hidrocanabinol, 6,6,9-trimetil-3-pentil-6H-dibenzo [b,d]piran-1 -ol, 3-(1, 1 - dimetil-heptil)-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-hexa-hidro-1 -hidroxi6,6-dimetil-9H-dibenzo[b,d]piran-9- ona, (-) -(3S,4S)- 7-hidroxi-A6-tetrahidrocanabinol-1,1 -dimetil-heptil,(+)-(3S,4S)-7-hidroxi- Δ6- tetrahidrocanabinóis-1,1 -dimetil-heptil, 11 -hidroxi- A9-tetra-hidrocanabinol e ácido Δ8- tetra-hidrocanabinol-11 -oico)); certos análogos de piperidina (por exemplo, (-)-(6S,6aR,9R, 10aR)- 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octa-hidro-6-metil-3-[(R)-1 -metil-4
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23/98 fenilbutoxi]-1,9-fenantridinadiol- 1 -acetato)), certos análogos de aminoalquilindol (por exemplo, (R)-(+)-[2,3-di-hidro-5-metil-3-(-4morfoli nilmetil)-pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-il]-1 -naftalenil-metanona); certos análogos de anel pirano aberto (por exemplo, 2-[3-metil-6-(1 metiletenil)-2-ciclo-hexen-1 -il]-5-pentil-1,3- benzenodiol e 4-(1,1 -dimetil-heptil)2,3’-di-hidroxi-6’alfa-(3-hidroxipropil)-1 ,2’, 3’, 4’, 5’,6’- hexa-hidrobifenil); canabinol; canbigerol; tetra-hidrocanabivarina; camabidvarina; canabicromeno; e inclui canabinoides sintéticos (tais como nabilona, rimonabant, JWH- 018, JWH-073, CP-55940, dimetil-heptilpirano, HU-210, HU-331, SR144528, WIN 55,212-2, JWH-133, Levonantradol, AM-2201) bem como sais e análogos dos mesmos.
[0133] Em certas modalidades, a concentração de canabinoide na composição tópica da invenção pode ser selecionada do grupo que consiste em: pelo menos 2% em p/p, pelo menos 3% em p/p, pelo menos 4% em p/p, pelo menos 5% em p/p, pelo menos 6% em p/p, pelo menos 7% em p/p, pelo menos 8% em p/p, pelo menos 9% em p/p, pelo menos 10% em p/p, pelo menos 11 % em p/p, pelo menos 12% em p/p, pelo menos 13% em p/p, pelo menos 14% em p/p e pelo menos 15% em p/p.
[0134] Em certas modalidades, a concentração de canabinoide na composição tópica pode ser selecionada do grupo que consiste em: pelo menos 20% em p/p, pelo menos 30% em p/p pelo menos 40% em p/p, pelo menos 50% em p/p, pelo menos 60% em p/p, pelo menos 65% em p/p, pelo menos 70% em p/p, pelo menos 80% em p/p, pelo menos 90% em p/p, pelo menos 95% em p/p e pelo menos 99% em p/p. Tais concentrações podem ser alcançadas após a evaporação pelo menos parcial do siloxano volátil e, opcionalmente, componentes de álcool de baixo peso molecular.
[0135] Em certas modalidades, a concentração de canabinoide na composição tópica pode se situar numa faixa com um limite inferior selecionado do grupo que consiste em: 1% em p/p, 2% em p/p, 3% em p/p, 4% em p/p, 5% em p/p, 6% em p/p, 7% em p/p, 8% em p/p, 9% em p/p,
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10% em p/p, 11 % em p/p, 12% em p/p, 13% em p/p, 14% em p/p e 15% em p/p;
[0136] e um limite superior selecionado do grupo que consiste em:
[0137] 20% em p/p, 30% em p/p, 40% em p/p, 50% em p/p, 60% em p/p, 65% em p/p, 70% em p/p, 80% em p/p, 90% em p/p, 95% em p/p e 99% em p/p.
[0138] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar numa faixa selecionada do grupo que consiste em:
[0139] 1% em p/p, 2% em p/p a 99% em p/p, 3% em p/p a 70% em p/p, 4% em p/p a 70% em p/p, 5% em p/p a 70% em p/p, 6% em p/p a 70% em p/p, 7% em p/p a 70% em p/p, 8% em p/p a 99% em p/p, 9% em p/p a 99% em p/p, 10% em p/p a 99% em p/p, 11 % em p/p a 99% em p/p, 12% em p/p a 99% em p/p, 13% em p/p a 99% em p/p, 14% em p/p a 99% em p/p e 15% em p/p a 99% em p/p.
[0140] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar numa faixa selecionada do grupo que consiste em:
[0141] 1% em p/p, 2% em p/p a 95% em p/p, 3% em p/p a 95% em p/p, 4% em p/p a 95% em p/p, 5% em p/p a 95% em p/p, 6% em p/p a 95% em p/p, 7% em p/p a 95% em p/p, 8% em p/p a 95% em p/p, 9% em p/p a 95% em p/p, 10% em p/p a 95% em p/p, 11 % em p/p a 95% em p/p, 12% em p/p a 95% em p/p, 13% em p/p a 95% em p/p, 14% em p/p a 95% em p/p e 15% em p/p a 95% em p/p.
[0142] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar numa faixa selecionada do grupo que consiste em:
[0143] 1% em p/p, 2% em p/p a 90% em p/p, 3% em p/p a 90% em p/p, 4% em p/p a 90% em p/p, 5% em p/p a 90% em p/p, 6% em
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25/98 p/p a 90% em p/p, 7% em p/p a 90% em p/p, 8% em p/p a 90% em p/p, 9% em p/p a 90% em p/p, 10% em p/p a 90% em p/p, 11 % em p/p a 90% em p/p, 12% em p/p a 90% em p/p, 13% em p/p a 90% em p/p, 14% em p/p a 90% em p/p e 15% em p/p a 90% em p/p.
[0144] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar numa faixa selecionada do grupo que consiste em:
[0145] 1% em p/p, 2% em p/p a 80% em p/p, 3% em p/p a 80% em p/p, 4% em p/p a 80% em p/p, 5% em p/p a 80% em p/p, 6% em p/p a 80% em p/p, 7% em p/p a 80% em p/p, 8% em p/p a 80% em p/p, 9% em p/p a 80% em p/p, 10% em p/p a 80% em p/p, 11 % em p/p a 80% em p/p, 12% em p/p a 80% em p/p, 13% em p/p a 80% em p/p, 14% em p/p a 80% em p/p e 15% em p/p a 80% em p/p.
[0146] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar numa faixa selecionada do grupo que consiste em:
[0147] 1% em p/p, 2% em p/p a 70% em p/p, 3% em p/p a 70% em p/p, 4% em p/p a 70% em p/p, 5% em p/p a 70% em p/p, 6% em p/p a 70% em p/p, 7% em p/p a 70% em p/p, 8% em p/p a 70% em p/p, 9% em p/p a 70% em p/p, 10% em p/p a 70% em p/p, 11 % em p/p a 70% em p/p, 12% em p/p a 70% em p/p, 13% em p/p a 70% em p/p, 14% em p/p a 70% em p/p e 15% em p/p a 70% em p/p.
[0148] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar numa faixa selecionada do grupo que consiste em:
[0149] 1% em p/p, 2% em p/p a 65% em p/p, 3% em p/p a 65% em p/p, 4% em p/p a 65% em p/p, 5% em p/p a 65% em p/p, 6% em p/p a 65% em p/p, 7% em p/p a 65% em p/p, 8% em p/p a 65% em p/p, 9% em p/p a 65% em p/p, 10% em p/p a 65% em p/p, 11 % em p/p a 65% em p/p, 12% em p/p a 65% em p/p, 13% em p/p a 65% em p/p, 14% em p/p a 65% em p/p e
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15% em p/p a 65% em p/p.
[0150] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar numa faixa selecionada do grupo que consiste em:
[0151] 1% em p/p, 2% em p/p a 60% em p/p, 3% em p/p a 60% em p/p, 4% em p/p a 60% em p/p, 5% em p/p a 60% em p/p, 6% em p/p a 60% em p/p, 7% em p/p a 60% em p/p, 8% em p/p a 60% em p/p, 9% em p/p a 60% em p/p, 10% em p/p a 60% em p/p, 11 % em p/p a 60% em p/p, 12% em p/p a 60% em p/p, 13% em p/p a 60% em p/p, 14% em p/p a 60% em p/p e 15% em p/p a 60% em p/p.
[0152] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar numa faixa selecionada do grupo que consiste em:
[0153] 1% em p/p, 2% em p/p a 50% em p/p, 3% em p/p a 50% em p/p, 4% em p/p a 50% em p/p, 5% em p/p a 50% em p/p, 6% em p/p a 50% em p/p, 7% em p/p a 50% em p/p, 8% em p/p a 50% em p/p, 9% em p/p a 50% em p/p, 10% em p/p a 50% em p/p, 11 % em p/p a 50% em p/p, 12% em p/p a 50% em p/p, 13% em p/p a 50% em p/p, 14% em p/p a 50% em p/p e 15% em p/p a 50% em p/p.
[0154] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar numa faixa selecionada do grupo que consiste em:
[0155] 1% em p/p, 2% em p/p a 40% em p/p, 3% em p/p a 40% em p/p, 4% em p/p a 40% em p/p, 5% em p/p a 40% em p/p, 6% em p/p a 40% em p/p, 7% em p/p a 40% em p/p, 8% em p/p a 40% em p/p, 9% em p/p a 40% em p/p, 10% em p/p a 40% em p/p, 11 % em p/p a 40% em p/p, 12% em p/p a 40% em p/p, 13% em p/p a 40% em p/p, 14% em p/p a 40% em p/p e 15% em p/p a 40% em p/p.
[0156] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar numa faixa selecionada do
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27/98 grupo que consiste em:
[0157] 1% em p/p, 2% em p/p a 30% em p/p, 3% em p/p a 30% em p/p, 4% em p/p a 30% em p/p, 5% em p/p a 30% em p/p, 6% em p/p a 30% em p/p, 7% em p/p a 30% em p/p, 8% em p/p a 30% em p/p, 9% em p/p a 30% em p/p, 10% em p/p a 30% em p/p, 11 % em p/p a 30% em p/p, 12% em p/p a 30% em p/p, 13% em p/p a 30% em p/p, 14% em p/p a 30% em p/p e 15% em p/p a 30% em p/p.
[0158] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar numa faixa selecionada do grupo que consiste em:
[0159] 1% em p/p, 2% em p/p a 20% em p/p, 3% em p/p a 20% em p/p, 4% em p/p a 20% em p/p, 5% em p/p a 20% em p/p, 6% em p/p a 20% em p/p, 7% em p/p a 20% em p/p, 8% em p/p a 20% em p/p, 9% em p/p a 20% em p/p, 10% em p/p a 20% em p/p, 11 % em p/p a 20% em p/p, 12% em p/p a 20% em p/p, 13% em p/p a 20% em p/p, 14% em p/p a 20% em p/p e 15% em p/p a 20% em p/p.
OUTROS AGENTES [0160] O canabinoide podería ser incorporado numa composição com uma porção química ativa adicional que tem capacidade para melhorar a aparência e/ou hidratação da pele.
[0161] Além disto, a composição da presente invenção pode ser usada em conjunto com outros agentes analgésicos aplicados de modo tópico e/ou disponíveis de forma sistêmica para o tratamento de acne.
[0162] Os exemplos de tais agentes analgésicos incluem, porém sem limitação: morfina, ciclazocina, piperidina, piperazina, pirrolidina, morficeptina, meperidina, trifluadom, benzenoacetamina, diacilacetamida, benzomorfano, alcalóides, peptídeos, fenantreno e sais, prófármacos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os exemplos específicos de compostos contemplados como adequados na
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28/98 presente invenção incluem, porém sem limitação, morfina, heroina, hidromorfona, oximorfona, levofanol, metadona, meperidina, fentanil, codeina, hidrocodona, oxicodona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, pentazocina e nalbufina. Como usado no contexto de agentes opioides no presente documento, “sais, pró-fármacos e derivados farmaceuticamente aceitáveis” se refere a derivados dos compostos analgésicos opioides que são modificados por meio, por exemplo, da fabricação de sais de base ou ácido dos mesmos, ou mediante a modificação de grupos funcionais presentes nos compostos de modo que as modificações sejam clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, para produzir o composto parental ativo de modo analgésico. Os exemplos incluem, porém sem limitação, sais minerais ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como aminas, sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como derivados de ácidos carboxílicos, acetato, formato, sulfato, tartrato e benzoato, etc. Os agentes analgésicos opioides adequados, inclusive aqueles especificamente mencionados acima, também são descritos em Goodman e Gilman, ibid, capítulo 28, páginas 521 a 555.
[0163] Os exemplos de agentes disponíveis de forma sistêmica que podem ser usados em conjunto com as presentes composições para o tratamento de acne incluem, porém sem limitação: retinoides tais como tretinoina, isotretinoina, motretinida, adapaleno, tazaroteno, ácido azelaico e retinol; ácido salicílico; resorcinol; sulfacetamida; ureia; imidazóis tais como cetoconazol e elubiol; óleos essenciais; alfa-bisabolol; glicirizinato de dipotássio; cânfora; beta.-glucano; alantoina; matricária; flavonoides tais como isoflavonas de soja; saw palmetto; agentes quelantes tais como EDTA; inibidores de lipase tais como íons de prata e cobre; proteínas vegetais hidrolisadas; íons inorgânicos de cloreto, iodeto, fluoreto e seus derivados não iônicos cloro, iodo, flúor; fosfolipídios sintéticos e fosfolipídios naturais; agentes anti-inflamatórios esteroidais tais como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona alfa-metil dexametasone, dexametasone-fosfato, dipropionato de beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetasona, acetato de
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29/98 desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, fluclarolona acetonida, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, fluosinolona acetonida, fluocinonida, éster butilico de flucortina, fluocortolona, fluprednideno (fluprednilideno)acetato, flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, triamcinolona acetonida, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, fluradrenalona acetonida, medrisona, amciafel, amcinafida, betametasona, clorprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilproprionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, dipropionato de betametasona, triamcinolona, fluticasona monopropionato, fluticasono furoato, mometasona furoato, budesonida, ciclesonida e sais e pró-fármacos dos mesmos; fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tais como inibidores de COX, inibidores de LOX, inibidores de p38 quinase incluindo ibuprofeno, naproxeno, ácido salicílico, cetoprofeno, hetprofeno e diclofenaco; agentes ativos analgésicos para tratar dor e prurido tais como salicilato de metila, mentol, salicilato de trolamina, capsaicina, lidocaina, benzocaina, cloridrato de pramoxina e hidrocortisona; agentes antibióticos tais como mupirocina, sulfato de neomicina, bacitracina, polimixina B, 1 -ofloxacina, fosfato de clindamicina, sulfato de gentamicina, metronidazol, hexilresorcinol, cloreto de metilbenzetônio, fenol, compostos de amônio quaternário, óleo de árvore de chá, tetraciclina, clindamicina, eritromicina; agentes imunossupressores tais como inibidores de síntese de ciclosporina e citocina, tetraciclina, minociclina e doxuciclina, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0164] Além disto, outros agentes ativos podem estar incluídos na composição da presente invenção, por exemplo, anestésicos de modo tópico eficazes tais como xilocaína, cocaína, lidocaina, benzocaina, etc.,
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30/98 que podem fornecer um nível de alívio de dor mais imediato, se menos eficaz a longo prazo, até o agente analgésico se tornar totalmente eficaz.
[0165] Mais outros agentes também podem ser administrados, de preferência, de modo tópico, para potencializar os efeitos do canabidiol administrado de modo tópico. Por exemplo, dextrometorfano, um composto opioide não viciante, pode ser coadministrado, de preferência, de modo tópico, embora a administração parenteral também seja eficaz, para intensificar a eficácia do agente administrado de modo tópico. Sem o desejo de se vincular à teoria, acredita-se que o dextrometorfano tem propriedades analgésicas não observadas anteriormente em nervos periféricos. As concentrações adequadas de dextrometorfano são verificáveis por rotina pelo trabalhador versado e incluem as quantidades terapêuticas normais administradas parenteralmente para propósitos convencionais, por exemplo, como um supressor de tosse, ou menos e quantidades determináveis por rotina para administração tópica; por exemplo, 1 g de dextrometorfano pode ser adicionado a uma composição revelada no presente documento para fornecer tratamento adicional para acne.
[0166] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende adicionalmente um ou mais dentre os seguintes agentes para o tratamento de acne: retinoides tais como tretinoina, isotretinoina, motretinida, adapaleno, tazaroteno, ácido azelaico e retinol; ácido salicílico; resorcinol; sulfacetamida; ureia; imidazóis tais como cetoconazol e elubiol; óleos essenciais; alfa-bisabolol; glicirizinato de dipotássio; cânfora; beta.-glucano; alantoina; matricária; flavonoides tais como isoflavonas de soja; saw palmetto; agentes quelantes tais como EDTA; inibidores de lipase tais como íons de prata e cobre; proteínas vegetais hidrolisadas; íons inorgânicos de cloreto, iodeto, fluoreto e seus derivados não iônicos cloro, iodo, flúor; fosfolipídios sintéticos e fosfolipídios naturais; agentes anti-inflamatórios esteroidais tais como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona alfa-metil dexametasone, dexametasone-fosfato, dipropionato de
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31/98 beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, fluclarolona acetonida, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, fluosinolona acetonida, fluocinonida, éster butilico de flucortina, fluocortolona, fluprednideno (fluprednilideno)acetato, flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, triamcinolona acetonida, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, fluradrenalona acetonida, medrisona, amciafel, amcinafida, betametasona, clorprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilproprionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, dipropionato de betametasona, triamcinolona, fluticasona monopropionato, fluticasono furoato, mometasona furoato, budesonida, ciclesonida e sais e pró-fármacos dos mesmos; fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tais como inibidores de COX, inibidores de LOX, inibidores de p38 quinase incluindo ibuprofeno, naproxeno, ácido salicílico, cetoprofeno, hetprofeno e diclofenaco; agentes ativos analgésicos para tratar dor e prurido tais como salicilato de metila, mentol, salicilato de trolamina, capsaicina, lidocaina, benzocaina, cloridrato de pramoxina e hidrocortisona; agentes antibióticos tais como mupirocina, sulfato de neomicina, bacitracina, polimixina B, 1 -ofloxacina, fosfato de clindamicina, sulfato de gentamicina, metronidazol, hexilresorcinol, cloreto de metilbenzetônio, fenol, compostos de amônio quaternário, óleo de árvore de chá, tetraciclina, clindamicina, eritromicina; agentes imunossupressores tais como inibidores de síntese de ciclosporina e citocina, tetraciclina, minociclina e doxuciclina, ou qualquer combinação dos mesmos.
TERAPIA E TRATAMENTO DE ACNE [0167] Em certas modalidades, a aplicação tópica de
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32/98 canabinoide, tal como canabidiol, por meio das composições da presente invenção espera-se reduzir a incidência e/ou gravidade da acne. Os efeitos terapêuticos da presente invenção incluem, porém sem limitação, redução em vermelhidão, prurido, dor ou irritação, uma redução em espinhas, pápulas, bolhas ou pústulas, uma redução em infecção, uma redução de inchaço, rachadura, secreção, incrustação e escamação e/ou uma diminuição geral em inflamação.
[0168] Em certas modalidades, espera-se que a aplicação tópica de canabinoide, tal como canabidiol, por meio das composições da presente invenção melhore os sintomas de acne.
[0169] O termo “melhorar” é usado para transmitir que a presente invenção altera a aparência, forma, característica e/ou os atributos físicos do tecido para qual a mesma é fornecida, aplicada ou administrada. A alteração em forma pode ser demonstrada por qualquer um dentre os seguinte, sozinho ou em combinação: aparência otimizada da pele; inflamação diminuída da pele, prevenção de inflamação ou bolhas, espalhamento diminuído de bolhas, ulceração diminuída da pele, vermelhidão diminuída, redução de cicatriz, redução em lesões, cicatrização de bolhas, espessamento de pele reduzida, fechamento de ferimentos e lesões, uma redução em sintomas incluindo, porém sem limitação, dor, inflamação, prurido, mília ou outros sintomas associados a condições inflamatórias ou similares.
[0170] Espera-se que uma vantagem primária da presente invenção seja o melhoramento na condição da pele sem os efeitos colaterais típicos de terapias convencionais. O potencial para a presente invenção é amplamente distribuído e a aplicação tópica de canabinoides se mostra promissora como um novo método interessante do tratamento de acne.
[0171] Espera-se que o tratamento de acne, de acordo com as modalidades da presente invenção, resulte em cicatrização melhorada da pele. Por exemplo, quando usado no tratamento de acne, espera-se que a pele inchada, rachada ou escamada que é tratada cicatrize de
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33/98 modo mais rápido e/ou completo, em comparação com quando deixada sem tratamento.
[0172] Quando administrado de acordo com a presente invenção, espera-se que o tratamento resulte num ou mais efeitos terapêuticos. Os efeitos terapêuticos na área afetada incluem, porém sem limitação, redução em vermelhidão, prurido, dor ou irritação, no número e gravidade das lesões de acne, uma redução em infecção, uma redução de inchaço, rachadura, secreção, incrustação e escamação e/ou uma diminuição geral em inflamação. Espera-se que um ou mais destes efeitos terapêuticos sejam observados quando o tratamento de acordo com a presente invenção é feito a qualquer uma das condições adequadas.
[0173] A presente invenção fornece adicionalmente um método para tratamento ou prevenção de acne num paciente que necessita de tal tratamento, sendo que o método compreende administrar de modo tópico uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de uma composição tópica conforme descrito no presente documento.
[0174] A presente invenção fornece adicionalmente o uso de um canabinoide e um siloxano para a fabricação de uma composição tópica, conforme descrito no presente documento, para a prevenção ou tratamento de acne num paciente que necessita do mesmo.
[0175] A presente invenção fornece adicionalmente o uso de uma composição tópica, conforme descrito no presente documento, para a prevenção ou tratamento de acne.
[0176] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a métodos para tratar acne com o uso de canabinoides tópicos, incluindo canabidiol. De acordo com certas modalidades, uma composição tópica da invenção que contém canabinoides tais como canabidiol, é, de preferência, aplicada de modo tópico a uma área que é afetada pela acne. De preferência, a aplicação de canabinoide de acordo com certas modalidades resulta na redução em vermelhidão, prurido, dor ou irritação, uma redução em
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34/98 espinhas, pápulas, bolhas ou pústulas, uma redução em infecção, menos ruptura e perda de colágeno e elastina na pele, uma redução de inchaço, rachadura, secreção, incrustação e escamação e/ou uma diminuição geral em inflamação.
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA [0177] Certas modalidades da presente invenção compreendem qualquer veículo transportador aceitável de modo tópico e eficaz de modo não transdérmico. Os veículos preferenciais topicamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, géis, pomadas e líquidos. A administração da modalidade preferencial é realizada de acordo com aquele modo que é mais sensível à forma topicamente aceitável escolhida. Por exemplo, géis, loções, cremes e pomadas são, de preferência, administrados por espalhamento.
[0178] A diluição do canabinoide na composição tópica pode ser uma consideração importante. A concentração de canabinoide na composição deve ser alta o suficiente para que o paciente não precise esperar um tempo excessivamente longo para a composição secar. Por outro lado, a concentração de canabinoide deve ser diluída o suficiente para que um paciente possa obter cobertura eficaz da área afetada. Adicionalmente, a composição podería incluir um componente que polimeriza em resposta à exposição ao ar ou radiação ultravioleta.
[0179] A quantidade de composição a ser aplicada irá variar dependendo da escolha de siloxano, álcool de baixo peso molecular, álcool graxo e/ou alquil PEG/éter de PPG também. Por exemplo, quando o canabinoide, tal como canabidiol, é administrado mediante a aspersão de uma solução do fármaco, o volume total numa dose única pode ser tão baixo quanto 0,1 ml. Quando o canabinoide, tal como canabidiol, é administrado num gel ou creme, o volume total pode ser tão alto quanto 3 ml. Por outro lado, se a acne compreender lesões disseminadas, o volume aplicado a cada lesão pode ser menor. O veículo selecionado e sua maneira de aplicação são, de preferência, escolhidos em consideração das necessidades do paciente e das preferências
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35/98 do médico de administração.
[0180] Em uma modalidade preferencial, a composição compreende um gel que é, de preferência, administrado mediante o espalhamento do gel sobre a área afetada. Em outras modalidades preferenciais, a composição compreende um líquido que pode ser administrado por meio de aspersão ou de outro modo da aplicação do líquido sobre a área afetada.
[0181] As quantidades do canabinoide aplicado, tal como canabidiol, descritas no presente documento nos Exemplos, são ilustrativas apenas e deve-se considerar que quantidades menores e maiores podem ser usadas, o qual pode ser otimizado por rotina pelo trabalhador versado. Em geral, as quantidades terapeuticamente equivalentes a 0,1 a 200 mg de canabinoide, tal como canabidiol, aplicadas a uma área de 5 a 100 cm2, são preferenciais. Entretanto, a quantidade de canabinoide usado na aplicação tópica da presente invenção é tipicamente uma fração pequena da dosagem típica usada em outros métodos de tratamento com o uso destes agentes, por exemplo, epilepsia.
[0182] De acordo com certas modalidades, a composição é aplicada à área afetada regularmente até o alívio ser obtido. Em uma modalidade preferencial, a composição é administrada à pele do paciente que necessita de tal tratamento com o uso de um regime de dosagem selecionado do grupo que consiste em: a cada hora, a cada 2 horas, a cada 3 horas, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, cinco vezes ao dia, uma vez por semana, duas vezes por semana, uma vez a cada quinze dias e uma vez ao mês. Entretanto, outros cronogramas de aplicação podem ser usados de acordo com a presente invenção.
[0183] Em certas modalidades, a composição da invenção pode ser fornecida numa forma selecionada do grupo que compreende, porém sem limitação, um líquido ou gel, uma preparação de repouso e uma preparação sem enxágue.
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36/98 [0184] Em uma modalidade, a composição compreende impurezas, em que a quantidade de impurezas como uma porcentagem do peso total da composição é selecionada do grupo que consiste em: menos que 20% de impurezas (em peso total da composição); menos que 15% de impurezas; menos que 10% de impurezas; menos que 8% de impurezas; menos que 5% de impurezas; menos que 4% de impurezas; menos que 3% de impurezas; menos que 2% de impurezas; menos que 1% de impurezas; menos que 0,5% de impurezas; menos que 0,1% de impurezas. Em uma modalidade, a composição compreende impurezas microbianas ou metabolites secundários, em que a quantidade de impurezas microbianas como uma porcentagem do peso total da composição é selecionada do grupo que consiste em: menos que 5%; menos que 4%; menos que 3%; menos que 2%; menos que 1% s; menos que 0,5%; menos que 0,1%; menos que 0,01%; menos que 0,001%. Em uma modalidade, a composição é estéril e armazenada num recipiente estéril e vedado. Em uma modalidade, a composição não contém qualquer nível detectável de contaminação microbiana.
[0185] As modalidades anteriormente mencionadas são ilustrativas de aplicações em que os métodos para tratar acne com o uso de um canabinoide, tal como canabidiol, de acordo com a presente invenção, podem ser empregados. Aqueles de habilidade comum na técnica entenderão prontamente que outras maneiras de administração de canabinoides para tratar acne são adequadas e também estão de acordo com a presente invenção.
DEFINIÇÕES [0186] As seguintes definições neste relatório descritivo são destinadas a serem interpretadas num sentido ilustrativo, em vez de limitador. Portanto, as mesmas devem ser interpretadas de modo inclusive e não devem ser limitadas à definição específica citada.
[0187] Antagonista: um composto que não intensifica ou estimula as propriedades funcionais de um receptor, ainda bloqueia aquelas
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37/98 ações por um agonista.
[0188] Bandagem: uma cobertura usada para cobrir uma área afligida.
[0189] Canabinoide: como usado no presente documento, destina-se a incluir compostos que interagem com o receptor canabinoide e diversos miméticos de canabinoide, tais como certos análogos de tetra-hidropirano (por exemplo, A9-tetra-hidrocanabinol, A8-tetra-hidrocanabinol, 6,6,9-trimetil-3-pentil-6H- dibenzo [b,d]piran-1 -oi, 3-(1, 1 -dimetilheptil)-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-hexa-hidro-1 -hidroxi-6,6- dimetil-9Hdibenzo[b,d]piran-9-ona, (-) -(3S,4S)- 7-hidroxi-A6-tetra-hidrocanabinol-1,1 dimetil-heptil,(+)-(3S,4S)-7-hidroxi-A6- tetra-hidrocanabinóis-1,1 -dimetil-heptil, 11 -hidroxi-A9-tetra-hidrocanabinol e ácido A8-tetra-hidrocanabinol-11-oico)); certos análogos de piperidina (por exemplo, (-)-(6S,6aR,9R, 10aR)5,6,6a,7,8,9,10,10a-octa-hidro-6-metil-3-[(R)-1 -metil-4- fenilbutoxi]-1,9fenantridinadiol-1 -acetato)); certos análogos de aminoalquilindol (por exemplo, (R)- (+)-[2,3-di-hidro-5-metil-3-(-4-morfolinilmetil)-pirrolo[1,2,3-de]-1,4benzoxazin-6-il]-1 - naftalenil-metanona); e certos análogos de anel pirano aberto (por exemplo, 2-[3-metil-6-(1 - metiletenil)-2-ciclo-hexen-1 -il]-5-pentil1,3-benzenodiol e 4-(1,1 -dimetil-heptil)-2,3’- dihidroxi-6’alfa-(3-hidroxipropil)-1 2’, 3’, 4’, 5’, 6’-hexa-hidrobifenil). Os exemplos adicionais de “canabinoides” incluem aqueles compostos descritos nas referências citadas abaixo.
[0190] Canabidiol: como usado no presente documento, destina-se a se referir a 2-[3-metil-6-(1 -metiletenil)- 2-ciclo-hexen1 -il]-5-pentil-1,3-benzenodiol.
[0191] A síntese de 2-[3-metil-6-(1 -metiletenil)-2ciclo-hexen-1 -il]-5-pentil-1,3- benzenodiol é descrita, por exemplo, em Petilka et ai., Helv. Chim.Acta, 52: 1102 (1969) e em Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc, 87:3273 (1965), que estão incorporados ao presente documento, por referência [0192] Sistema nervoso central: o cérebro e medula
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38/98 espinhal.
[0193] Dérmico: relacionado à derme.
[0194] Cobertura combinada: projetada para fornecer calor e proteção para absorver grandes quantidades de fluido que podem drenar de uma incisão ou ferimento; consiste numa cobertura de material não tecido que encerra fibra com ou sem tecido absorvente.
[0195] Inflamação: um processo mediado por sistema imunológico caracterizado por vermelhidão, calor, inchaço e dor no sítio local.
[0196] Mamífero: vertebrados com cabelo, três ossos de ouvido médio e glândulas mamárias. Os mamíferos incluem seres humanos.
[0197] Pele: a cobertura externo de um corpo de animal. A pele de mamíferos compreende três camadas: (i) uma camada de epiderme, que é predominantemente composta de queratinócitos e um número pequeno de melanócitos e células de Langerhans (células apresentadoras de antígenos); (ii) uma camada de derme, que contém terminações nervosas, glândulas sudoríparas e glândulas oleosas (sebáceas), folículos capilares e vasos sanguíneos e que é principalmente composta de fibroblastos; e (ill) uma camada de hipoderme de gordura subcutânea mais profunda e tecido conjuntivo. A própria epiderme é composta de duas camadas, o estrato córneo externo e a camada basal da epiderme interna, às vezes mencionada como a membrana basal. O propósito do estrato córneo é formar uma barreira para proteger tecido subjacente contra infecção, desidratação, produtos químicos e esforço mecânico.
[0198] Quantidade terapeuticamente eficaz: a quantidade necessária para promover um efeito terapêutico.
[0199] Transdérmico: que passa através da derme.
GERAL [0200] Ao longo deste relatório descritivo, exceto onde o contexto exige em contrário, a palavra “compreender” ou variações tais
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39/98 como “compreende” ou “compreendendo”, será entendida como implicando a inclusão de um número inteiro ou grupo de números inteiros mencionado, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou grupo de números inteiros.
[0201] Outras definições para termos selecionados usados no presente documento podem ser encontradas dentro da descrição detalhada da invenção e se aplicam a todo documento. Exceto onde definido em contrário, todos os outros termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que comumente entendido por um versado na técnica a qual a invenção pertence.
[0202] Aqueles versados na técnica irão observar que a invenção descrita no presente documento é suscetível a variações e modificações além daquelas especificamente descritas. A invenção inclui todas tais variações e modificações. A invenção inclui também todas as etapas, recursos, formulações e compostos mencionados ou indicados no relatório descritivo, individual ou coletivamente e toda e qualquer combinação ou quaisquer duas ou mais etapas ou recursos.
[0203] Cada documento, referência, pedido de patente ou patente citada neste texto é expressamente incorporado ao presente documento a título de referência, em sua totalidade, o que significa que deve ser lido e considerado pelo leitor como parte deste texto. O fato de que o documento, referência, pedido de patente ou patente citada neste texto não é repetido neste texto é meramente por razões de concisão.
[0204] Quaisquer instruções do fabricante, descrições, especificações de produto e fichas de produto para qualquer produto mencionado no presente documento ou qualquer documento incorporado ao presente documento a título de referência, estão aqui incorporadas, a título de referência e podem ser empregadas na prática da invenção.
[0205] A invenção descrita no presente documento pode incluir uma ou mais faixas de valores (por exemplo, concentração). Uma
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40/98 faixa de valores será entendida como incluindo todos os valores dentro da faixa, incluindo os valores que definem a faixa e valores adjacentes à faixa que levam ao mesmo ou substancialmente ao mesmo resultado que os valores imediatamente adjacentes àquele valor que define o limite para a faixa.
[0206] Os Exemplos a seguir devem ser interpretados como meramente ilustrativos e não limitadores do restante da revelação de forma alguma. Estes Exemplos estão incluídos apenas para os propósitos de exemplificar a presente invenção. Não devem ser entendidos como uma restrição no sumário amplo, revelação ou descrição da invenção conforme apresentado acima. Sem elaboração adicional, acredita-se que um versado na técnica pode, com o uso da descrição anterior, usar a presente invenção plenamente. No mencionado anteriormente e nos Exemplos a seguir, todas as temperaturas são apresentadas sem correção em graus Celsius; e, exceto onde indicado em contrário, todas as partes e porcentagens são em peso.
EXEMPLOS [0207] Os recursos adicionais da presente invenção são mais completamente descritos na seguinte descrição de várias modalidades não limitadoras dos mesmos. Esta descrição está incluída apenas para os propósitos de exemplificar a presente invenção. Não deve ser entendida como uma restrição no sumário amplo, revelação ou descrição da invenção conforme apresentado acima.
EXEMPLO 1 [0208] Técnicas de exemplo para verificar a permeabilidade de composições que contêm canabidiol [0209] A permeabilidade da pele humana tem sido estudada por várias décadas. A pele consiste em duas camadas principais, a epiderme externa e a derme interna. O estrato córneo (“SC”), os 10 a 20 pm mais externos da epiderme, é responsável pela resistência de difusão excelente da pele à distribuição transdérmica da maioria dos fármacos. A maior
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41/98 parte da atividade enzimática da pele se situa na camada de célula basal da epiderme viável. O colágeno fibroso é o componente estrutural principal da derme. A vasculatura da pele é sustentada por este colágeno e se situa poucos microns abaixo da epiderme. Basicamente, é aqui que a permeação termina e a absorção sistêmica começa. Muitos pesquisadores têm desenvolvido relações de permeabilidade de pele com base nos parâmetros fisicoquímicos (peso molecular, volume molecular, lipofilicidade, potenciais de ligação ao hidrogênio, polaridade, etc.) de penetrantes de pele. Entretanto, quando se trata de administração transdérmica de canabinoides, estas relações de permeabilidade de pele precisam ser modificadas para levar em conta as complicações potenciais de lipofilicidade extrema e metabolismo concomitante destes fármacos.
[0210] A seleção e otimização de canabinoides para distribuição na epiderme e derme exige um entendimento de seu metabolismo cutâneo. Adicionalmente, uma vez que o metabolismo da pele de estudos in vivo tópicos não pode ser facilmente distinguido de metabolismo de sangue, fígado ou outro tecido, o metabolismo cutâneo é melhor estudado in vitro. Entretanto, o sucesso de qualquer tal estudo in vitro depende profundamente da descoberta de condições ideais para simular condições in vivo, especialmente na manutenção de viabilidade de tecido. Desta forma, a seleção de uma solução de receptor ideal é de importância crítica para o sucesso de qualquer tal estudo in vitro.
[0211] Um ensaio de cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) pode ser usado para a análise de canabidiol em amostras. Um sistema de HPLC adequado pode consistir num autoamostrador Waters 717 plus, bomba HPLC binária Waters 1525 e detector de absorvância Waters 2487 Dual A com software Waters Breeze. Uma coluna de fase reversa Brownlee C18 Spheri-5 pm (220 x 4,6 mm) com uma coluna de proteção C-18 de 7 pm de fase reversa (15 x 3,2 mm) pode ser usada com o detector de UV definido num comprimento de onda de 215 nm. A fase móvel pode compreender acetonitrila:
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42/98 tampão de fosfato 25 mM com trietilamina a 0,1% pH 3,0 (80:20). Uma taxa de vazão adequada da fase móvel seria 1,5 ml e 100 pl da amostra seriam injetados na coluna.
[0212] Um sistema de célula de difusão de fluxo atravessante PermeGear (In-Line, Riegelsville, Pa.) é adequado para os estudos de permeação de pele. A perda de água trans-epidérmica pode ser medida (Evaporimeter EPI™, ServoMed, Suécia) após prender a pele nas células. Pedaços de pele com leituras abaixo de 10 g/m2/h seriam usados para os estudos de difusão. A superfície da pele nas células de difusão seria mantida a 32 °C com um banho de água de circulação. Uma solução de receptor adequada seria sais equilibrados de Hanks tamponado com HEPES com gentamicina (para inibir o crescimento microbiano) que contêm 40% de polietilenoglicol 400 (pH 7,4) e a taxa de vazão foi ajustada para 1,1 ml/h. Uma quantidade em excesso de CBD seria adicionada à solução de veículo doador (propilenoglicol: tampão de Hanks (80:20)) com e sem intensificadores de permeação em 6% em v/v, sonicada durante 10 min e, então, aplicada sobre a pele. A quantidade em excesso do fármaco seria usada no compartimento de doador ao longo do experimento de difusão a fim de manter o potencial químico constante e máximo do fármaco no veículo de doador. Cada célula seria adequadamente carregada com 0,25 ml da respectiva solução de fármaco. As amostras seriam adequadamente coletadas em incrementos de 6 h durante 48 h. Todas as amostras seriam adequadamente armazenadas a 4 °C até a análise por HPLC.
[0213] A deposição de fármaco nas amostras da pele seria medida na conclusão do experimento de 48 h. O tecido cutâneo seria enxaguado com água nanopura e seco com um papel toalha. Para remover a formulação de fármaco que adere à superfície, a pele seria retirada por fita duas vezes com o uso de fita adesiva book tape (Scotch®, 3M, St. Paul, Minn.). A pele em contato com o fármaco seria excisada, picada com um bisturi e colocada num frasco pré-pesado. O fármaco seria extraído da pele
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43/98 equilibrando-se com 10 ml de ACN num banho-maria sob agitação de urn dia para o outro à temperatura ambiente. As amostras seriam analisadas por HPLC para determinar o teor de CBD em micromoles (pm) de fármaco por grama de peso de tecido úmido. Análise estatística dos dados de permeação de pele humana in vitro podería ser realizada com o uso de SigmaStat 2.03. Um ANOVA unidirecional com análise post-hoc Tukey podería ser usado para testar as diferenças estatísticas entre os tratamentos diferentes.
[0214] Espera-se que os resultados de tal estudo indiquem que o canabidiol pode ser distribuído através da via tópica com o uso de composições de acordo com a presente invenção e que siloxanos, álcoois de baixo peso molecular, álcoois graxos e/ou alquil PEG/éter de PPG aumentam as quantidades de canabidiol distribuído na pele humana.
EXEMPLO 2
OBJETIVO:
[0215] Para preparar formulações de canabidiol com um siloxano, juntamente com outros excipientes.
MÉTODOS E RESULTADOS DOS ESTUDOS DE SOLUBILIDADE INICIAIS:
[0216] Primeiramente, a solubilidade de canabidiol (CBD) foi avaliada. O pó pareceu granulado sob o microscópio. A solubilidade (peso a peso) de CBD foi sob cerca de 3 a 4% em hexametildisiloxano (HDS) e óleo mineral. A solubilidade em propilenoglicol (PG) e etanol foi de cerca de 6 a 7%, embora a solubilidade relatada em etanol seja de 3,5%. A solubilidade em álcool oleílico (OA) foi maior que 8% (não foi maior nos estudos) e a solubilidade em álcool isopropílico (IPA) foi maior que 14%. As conclusões dos estudos de solubilidade foram que OA e IPA foram solventes muito bons e foi surpreendente que IPA foi muito melhor que etanol. A solubilidade em HDS e óleo mineral foi baixa, assim, um solvente completamente não polar não funciona bem para dissolver níveis altos de CBD, mas a adição de um grupo OH presente num álcool graxo realmente aumentou a solubilidade de CBD.
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44/98 [0217] Em segundo lugar, o CBD foi dissolvido numa concentração moderada num solvente altamente volátil com alguns solventes não voláteis que manteriam CBD em solução (não cristalino), isto é, impedem a cristalização em altas concentrações (da ordem de 40 a 50%).
FORMULAÇÕES:
[0218] As formulações a seguir foram preparadas:
[0219] a) Form I: CBD a 5%/OA a 10%/PG a 10%/HDS a 10%/IPA a 65% (algum HDS foi adicionado devido ao fato de que tem pouco odor, é muito volátil e irritação reduzida). A concentração residual de CBD no PG/OA seria de 20%, a qual pareceu um bom alvo adequado. Uma gota da formulação foi colocada numa lâmina para microscópio e não houve cristalização de CBD após evaporação de solventes altamente voláteis. O resíduo permaneceu livre de cristal após uma hora, assim, mais CBD foi adicionado para fabricar uma solução de CBD a 14%/OA a 9%/PG a 9%/HDS a 9%/IPA a 59%. A concentração residual de CBD foi, então, CBD a 44%, ainda nenhum cristal de CBD após evaporação. Até de um dia para o outro, nenhum cristal foi observado.
[0220] b) Form II: CBD a 14%/OA a 4,5%/PG a 13,5%/HDS a 4,5%/IPA a 63,5%. Esta solução também não formou cristais em uma hora ou de um dia para o outro.
[0221] c) Form III: CBD a 8% em IPA. Nenhum cristal após uma hora, mas de um dia para o outro existiram cristais semelhantes a agulha que pareceram transparentes, não amarelados, sob o microscópio. O filme de CBD apenas líquido na lâmina para microscópio e sobre a pele foi de alto atrito e provavelmente não seria aceitável para pacientes. Uma solução a 10% em IPA aplicada a 1 cm2 seria administrada a cerca de 10 microns de camada espessa (10 mg), sobre a espessura do estrato córneo. Compôs-se CBD a 15% em IPA e CBD a 15% em 50/50 IPA/HDS sem cristais imediatamente.
[0222] d) Tanto a Form I como a Form II foram
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45/98 espessadas com Klucel MF a 1%. Ambas levaram vários minutos para se tornarem menos pegajosas e nenhuma delas formou cristais mesmo após dois dias (amostras em lâminas para microscópio). A Form III também foi gelificada e foi pegajosa.
[0223] e) Form IV: CBD a 3%/PMS a 9%/HDS a 88% Esta solução foi colocada numa lâmina para microscópio e à medida que o HDS evaporou o PMS foi deixado com esferas minúsculas de CBD disperso no PMS. Não foi pegajoso sobre a pele. Nenhum cristal apareceu naquele dia, mas de um dia para o outro apareceram cristais semelhantes à agulha. O residual é CBD a 25%.
[0224] f) Form V: OA foi adicionado à form IV para impedir a cristalização de um dia para o outro. Foi CBD a 7,6%/OA a 8%/PMS a 8%/HDS a 76,4% com um CBD residual de 32%. Não houve cristais de um dia para o outro. Foram adicionados CBD e PMS para produzir CBD a 10%/OA 7,7%/PMS a 8,7%/HDS a 73,6 com um residual de CBD a 38% e com sensação tátil similar e nenhum cristal.
[0225] g) Form VI: CBD a 14%/OA a 6%/PG a 6%/HDS a 10%/IPA a 64% com um residual de CBD a 54%. Esta formulação teve cristais após 48 horas. Klucel adicionado e apenas alguns cristais após 48 horas. A mesma foi menos pegajosa do que outros dois géis com teor mais alto de OA e PG.
[0226] h) Form VII: CBD a 15%/argan a 10%/HDS a 10%/IPA a 65% com residual de CBD a 60%. Alguns cristais foram observados após 2 a 3 horas. Após a adição de Klucel, o gel teve uma sensação tátil melhor do que aqueles com PG e OA.
[0227] i) Form VIII: CBD a 15%/PMS a 5%/OA 10%/HDS a 70%. Boa sensação tátil e nenhum cristal.
[0228] j) Form IX: CBD a 10%/argan a 7%/ISA a 7%/PMS a 9%/HDS a 67%. Nenhum cristal.
[0229] k) Form X: CBD a 15%/ISA a 13%/PMS a
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7%/HDS a 66% com urn residual de CBD a 43%. Nenhum cristal.
[0230] I) Form XI: CBD a 15%/HDA a 12,5%/PMS a 6%/HDS a 66,5% com urn CBD residual de 45%. Nenhum cristal, apenas gotículas em PMS.
[0231] m) Form XII: CBD a 15%/ODDA a 12,5%/PMS a 6%/HDS a 66,5% com um CBD residual de 45%. Nenhum cristal, apenas gotículas em PMS.
[0232] n) Form XIII: CBD a 15%/HDA a 10%/IPA a 40%/HDS a 35% com um CBD residual de 60%. Nenhum cristal. A razão para a redução de IPA foi reduzir o potencial para ardência, odor e resfriamento.
[0233] o) Form XIX: CBD a 15%/ODDA a 10%/IPA a 40%/HDS a 35% com um CBD residual de 60%. Nenhum cristal.
[0234] p) Klucel adicionado à Form XIII e XIX. As mesmas não foram tão viscosas, já que o nível de HDS foi alto, mas tiveram sensação tátil muito boa na pele e não foram tão pegajosas.
[0235] q) Form XX: CBD a 7,2%/PMS 6,3%/MO 1,4%/IPA 1,8%/HDS 83,3%. Nenhum cristal de CBD e ótima sensação tátil com um CBD residual de 48%.
[0236] r) Form XXI: Uma concentração de CBD mais alta foi produzida: CBD a 20%/ODDA a 10%/IPA a 70% com um CBD residual de 67% e nenhum cristal.
[0237] s) Form XXII: CBD a 9,5/ODDA 4,8%/EtOH a 57,1%/HDS 28,6% sem nenhum cristal e um CBD residual de 66%.
[0238] t) Form XXIII: CBD a 10%/PMS a 12,5%/IPA a 4,5%/HDS a 72% com boa sensação tátil e nenhum cristal com um CDB residual de 42%. Adicionado cerca de 4% de petrolato e tinha uma solução nebulosa (de petrolato) sem nenhum cristal.
OBJETIVO DO EXEMPLO 3:
[0239] Preparar formulações adicionais de canabidiol com um siloxano, em conjunto com outros excipientes.
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MÉTODOS:
[0240] CBD2 é um pó branco-sujo de cristais que produziu soluções transparentes em contraste marcado a soluções de CBD1 que eram coloridas no final do dia. Nenhuma das soluções de CBD2 foi colorida no final do dia 1 e pareciam transparentes. O material de CBD2 dissolveu como o CBD1, portanto, o CBD2 é CBD sem as propriedades de descoloração do CBD1.
FORMULAÇÕES
FORMULAÇÃO A (FORM A)
CBD a 5%/HDA a 2,5%/PMS a 1%/HDS a 91,5% [0241] Uma repetição da “aspersão” para acne na formulação A-7 foi conduzida e se comportou igual exceto que não teve nenhuma descoloração e era transparente. A mesma não mostrou nenhum sinal de descoloração ao final do dia.
[0242] Testes realizados:
[0243] a) Uma gota numa lâmina para microscópio cobriu cerca de 1 cm2 e nenhum cristal apareceu até mais tarde no dia (cerca de 4 horas depois) quando foi esfregada vigorosamente com um dedo, o que resultou em crescimento de cristal.
[0244] b) Gotas de Form A foram colocadas na pele e espalhadas com um dedo. As mesmas secaram rapidamente e estavam suaves e transparentes na pele. Estes resultados foram consistentes com o comportamento de A-7 com CBD1.
[0245] c) Gotas de Form A foram espalhadas e esfregadas levemente na parte de trás da mão e, após 5 minutos, uma lâmina de microscópio foi pressionada com força contra a pele e parte do material foi transferida para a lâmina. Sob a lâmina de microscópio havia alguns cristais de CBD. É um filme transparente. Parece que se o filme não for mecanicamente perturbado, os cristais não se formam, mas com esfregação, alguns cristais são formados.
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48/98 [0246] d) Adicionou-se cerca de 100 mg de PMS à Form A pata torná-la cerca de 3% PMS vs. 1%. Isto pareceu reduzir a cristalização com o uso da técnica de manchamento em pele, mas isto foi apenas uma observação qualitativa.
FORMULAÇÃO B
CBD a 5%/HDA a 1,7%/PMS a 1,2%/HDS a 92,1% [0247] Esta formulação foi produzida para determinar se HDA podería ser ligeiramente reduzido. A mesma pareceu, em todos os testes, similar à Form A.
FORMULAÇÃO C
CBD a 5,25%/PMS a 1,15%/IPA a 1,22%/HDS a 92,38% [0248] O objetivo desta formulação foi determinar se
HDA podería ser substituído por IPA.
[0249] Testes realizados:
[0250] Uma gota de Form C foi colocada numa lâmina de microscópio e a mesma se espalhou para produzir filme transparente, o qual rapidamente se tornou um filme branco. Sob o microscópio, havia pequenos cristais unidos pelo PMS. Quando colocados sobre a pele, os mesmos se tornaram branco fosco também. Os inventores tentaram adicionar PMS adicional até cerca de 5%, mas isto não acabou com o fosquiamento, embora tenha desacelerado a velocidade.
EXEMPLO 4
OBJETIVO:
[0251] Determinar se arlamol E (AE) ou miristato de isopropila (IPM) podería substituir álcool hexildecílico (HDA), visto que ambos são usados em produtos tópicos farmacêuticos para a formulação para acne CBD a 5%/HDA a 2,5%/PMS a 1%/HDS a 91,5%.
SUMÁRIO:
[0252] AE, que foi inicialmente evitado devido a uma coloração púrpura intensa com o uso de CBD 1, foi considerado o melhor
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49/98 substituto e até superior ao HAD. O mesmo teve uma leve coloração púrpura quando CBD foi dissolvido em AE puro no nível de 10%, mas não nas formulações que usaram AE.
RESULTADOS:
[0253] Estudos de solubilidade: CBD se dissolveu no nível de 10% em AE e apenas 9,5% em IPM. Explorações adicionais não foram conduzidas devido à pequena quantidade de fármaco API disponível para trabalho não GMP. CBD é mais de 10% solúvel, mas provavelmente não mais do que 20%, visto que o tempo para dissolver o CBD adicional foi consideravelmente mais demorado.
[0254] Cinco gramas de cada uma dentre as formulações de CBD a 5%/AE a 2,5%/PMS a 1%/HDS a 91,5% e CBD a 5%/AE a 1%/PMS a 1%/HDS a 93% foram produzidos e investigados quanto à formação de cristais após a evaporação de HDS. O propósito da redução de AE foi avaliar se poderiamos reduzir ainda mais AE a partir do nível de 2,5%, o que não produziu cristais numa lâmina de microscópio, esfregando mais ou menos, ou sem esfregação, a pele, como visto a partir de um impressão numa lâmina pressionada com força contra a pele após a esfregação na formulação. Após a esfregação da formulação de AE a 1% depositada numa lâmina, o cristal começou a se formar rapidamente. Após a esfregação da formulação de AE a 2,5%, pode-se observar muitas gotículas muito pequenas (menores que um período de 100X) (sem cristais). Visto que a formulação menos CBD não produziu estas gotículas, levantou-se a hipótese de que as gotículas são “CBD supersaturado em AE”. Sem esfregação, as gotículas não são criadas e a formulação parece um filme transparente.
[0255] Cinco gramas de uma formulação de CBD a 5%/IPM a 2,5%/PMS a 1%/IPA a 1%/HDS a 90,5% foram produzidos. IPA foi adicionado para dissolver completamente o CBD. Esta formulação produziu desenvolvimento de cristal rapidamente à medida que a formulação era esfregada enquanto secava numa lâmina, em contraste com a formulação de
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AE.
[0256] Cinco gramas de uma formulação de CBD a 10%/AE a 4%/PMS a 1%/IPA a 1%/HDS a 84% foram produzidos (IPA adicionado para dissolver completamente o CBD). Esta formulação não produziu cristais de CBD após a evaporação e esfregação numa lâmina, embora tivesse uma razão reduzida de CBD:AE. A solução residual de CBD em AE seria de 71%.
[0257] As recomendações de formulação são: CBD a 5%/AE a 2%/PMS a 1%/HDS a 92%
CBD a 10%/AE a 4%/PMS a 1%/IPA a 1%/HDS a 84%
EXEMPLO 5
OBJETIVO:
[0258] Testar diversas outras formulações nas concentrações de CBD a 5%, 10% e 15%.
MÉTODOS:
[0259] As formulações para acne eram à base de álcool (álcool isopropílico [IPA]) para permitir o espessamento com Klucel e à base de siloxano (hexilmetildissiloxano [HDS]) para aspersão sobre as formulações. As formulações para psoríase eram à base de siloxano e espessadas com polimetilsiloxano 106cSt (PMS). Todas as formulações seriam adequadas para estudos em seres humanos e, sob avaliação microscópica após a evaporação, todas as formulações não catalisaram CBD. O solubilizante residual era álcool 2-hexildecílico (HDA) e as concentrações residuais foram de 60% a 67%.
FORMULAÇÕES “GÉIS” PARA ACNE [0260] A-1: CBD a 5%/HDA a 2,5%/IPA a 50%/HDS a 41%/KlucelMF a 1% [0261] Em Klucel a 1%, este gel e todos os géis a 1% foram basicamente espessados de modo que pudessem ser aplicados a
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51/98 partir de um recipiente conta-gotas para espalhamento sobre a pele. Klucel adicional foi adicionado a esta formulação, que se tornou muito mais rígida.
[0262] A-2: CBD a 5%/HDA a 3,33%/IPA a 50%/HDS a 40,67%/KlucelMF a 1% [0263] A-3: CBD a 5%/HDA a 3,33%/IPA a 75%/HDS a 15,67%/KlucelMF a 1% [0264] A-4: CBD a 10%/HDA a 6,67%/IPA a
75%/HDS a 7,33%/KlucelMF a 1% [0265] A-5: CBD a 15%/HDA a 10%/IPA a 70%/HDS a 4%/KlucelMF a 1% [0266] A-6: CBD a 15%/HDA a 7,5%/IPA a 70%/HDS a 6%/KlucelMF a 1,5% [0267] Esta formulação tinha 0,5% mais Klucel e era mais viscosa.
[0268] “Aspersor” para Acne [0269] A-7: CBD a 5%/HDA a 2,5%/PMS a 1%/HDS a 91,5% [0270] A-8: CBD a 10%/HDA a 5%/PMS a 1 %/HDS a
84% [0271] A-9: CBD a 15%/HDA a 7,5%/PMS a 1%/IPA a 1 %/D5 a 1%/HDS a 74,5% [0272] IPA a 1% foi adicionado devido ao CBD não ter sido bastante solúvel a 15% sem IPA.
[0273] Observações das formulações indicaram que as formulações (que não eram protegidas contra luz) com álcool tendiam a ficar mais escuras com o tempo que aquelas sem álcool.
[0274] Formulações para psoríase (similares à aspersão para acne, mas com mais PMS) [0275] P-1: CBD a 5%/HDA a 2,5%/PMS a 5%/HDS a 87,5%
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52/98 [0276] P-2: CBD a 10%/HDA a 6,67%/PMS a
5%/HDS a 78,33% [0277] P-3: CBD a 15%/HDA a 7,5%/PMS a 5%/IPA a 1%/HDS a 71,5% [0278] P-4: CBD a 15%/HDA a 7,5%/PMS a 10%/IPA a 1%/HDS a 66,5% [0279] Assim como para a aspersão para acne nas formulações, I PA a 1% foi empregue para as formulações de CBD a 15%.
EXEMPLO 6 [0280] Uma Fase com identificação aberta 1a, um estudo para avaliar a segurança e a tolerabilidade da solução BTX 1503 em voluntários saudáveis. Os objetivos deste estudo foram determinar a segurança, a tolerabilidade e a farmacocinética (PK) de uma única dose e 14 dias de tratamento com BTX 1503 em voluntários saudáveis.
METODOLOGIA:
[0281] Produto de teste, dose e modo de administração, Número de lote:
[0282] Produto de teste: Solução BTX 1503 - 5% (p/p). Contém o ingrediente farmacêutico ativo, canabidiol (CBD; 2-[(1 R,6R)-6isopropenil-3-metilciclo-hex-2-en-1-il]-5-pentilbenzeno-1,3-diol).
[0283] Administração: Um ou 3 ml do fármaco do estudo foram aplicados topicamente ao rosto uma (QD) ou duas vezes (BID) diariamente (aproximadamente no mesmo horário todos os dias) com o uso de uma zaragatoa aplicadora.
[0284] Número de Lote: PPP.17.566 [0285] Dose única no Dia 1, então, múltiplas dosagens iniciando no Dia 8 por 14 dias até o Dia 21
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TABELA 2: COMPOSIÇÃO DE BTX 1503 A 5%
Ingredientes Solução a 5% (% em p/p)
Hexametildissiloxano (HDS) 92,0
Polidimetilsiloxano 1,0
Éter estearílico de Polipropilenoglicol-15 (PPG-15) 2,0
Canabidiol (CBD) 5,0
[0286] Número de Participantes: 20 participantes (5 participantes em cada coorte). Este estudo incluiu participantes do sexo masculino e do sexo feminino que tinham entre 18 e 65 anos de idade (inclusive). Os participantes estavam em boa saúde geral sem doenças clinicamente significativas.
[0287] Voluntários saudáveis elegíveis foram designados em coortes sequenciais (Coortes 1, 2, 3 e 4) e receberam uma única aplicação (QD) do fármaco do estudo no Dia 1 ou BID (12 horas de intervalo).
[0288] · Coorte 1: 37,5 mg de CBD/dia (0,066 mg/cm2/dia) aplicados como 1 ml de BTX 1503 5% (p/p) QD [0289] · Coorte 2: 75 mg de CBD/dia (0,133 mg/cm2/dia) aplicados como 1 ml de BTX 1503 5% (p/p) BID [0290] · Coorte 3: 112,5 mg de CBD/dia (0,199 mg/cm2/dia) aplicados como 3 ml de BTX 1503 5% (p/p) QD [0291] · Coorte 4: 225 mg de CBD/dia (0,398 mg/cm2/dia) aplicados como 3 ml de BTX 1503 5% (p/p) BID [0292] Os participantes foram confinados no sítio clínico nas primeiras 24 horas após a primeira dose. Coletas de sangue para CBC e composição química e amostras de urina para urinálise foram obtidas antes da primeira dose e 12 horas após a mesma. As amostras sanguíneas para análise PK foram obtidas na pré-dose (dentro de 15 minutos antes da
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54/98 dosagem), 30, 60 e 90 minutos e 2, 2,5, 3, 4, 6, 8 e 12 horas e 24 horas após a primeira dose única. Para os participantes que receberam dosagem BID, as amostras também foram tomadas 30, 60 e 90 minutos e 2, 2,5, 3, 4, 6 e 8 horas após a segunda dose no Dia 1.
[0293] A segurança foi monitorada ao longo das 24 horas após a primeira aplicação do fármaco do estudo. A tolerabilidade cutânea foi monitorada ao longo do período de 24 horas na clínica e relatada 1,2,4, 8, 12 e 24 horas após a primeira dose. Após a dose única do fármaco do estudo, os participantes tiveram um período de lavagem e retornaram à clínica no Dia 8, momento no qual avaliações de segurança, tolerabilidade cutânea e coletas de sangue para os níveis de fármaco do estudo foram obtidas.
[0294] Na Visita do Dia 8, os participantes receberam sua primeira aplicação do fármaco do estudo QD ou BID no sítio clínico para a fase (de 14 dias) de múltiplas doses. Os participantes receberam a dosagem até o Dia 21. Todos os participantes retornaram ao sítio clínico diariamente. Para os participantes que receberam dosagem QD, a dosagem ocorreu todo dia no sítio clínico aproximadamente no mesmo horário (±1 hora) na parte da manhã. Os participantes que receberam dosagem BID foram instruídos sobre como aplicar o fármaco do estudo quando não estivessem no sítio clínico. Para os participantes que receberam dosagem BID, a segunda aplicação foi autoadministrada pelo participante 12 horas (±1 hora) depois. Para os participantes que autoadministraram o fármaco do estudo, foi mantido um diário documentando a conformidade. O sítio clínico ou os participantes aplicaram a quantidade total do fármaco do estudo por aplicação de maneira uniforme, o melhor possível, para cobrir todo o rosto.
[0295] Na Visita do Dia 15, além da aplicação diária do fármaco do estudo e das avaliações de tolerabilidade cutânea, avaliações de segurança e coletas de sangue para os níveis mínimos do fármaco do estudo foram obtidas.
[0296] Na Visita do Dia 21, o sítio clínico aplicou a
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55/98 dose final (ou doses finais), e foram obtidas amostras PK ao longo de 24 horas. Os participantes permaneceram na clínica por 24 horas. No Dia 21, foram realizadas avaliações de segurança. Avaliações de tolerabilidade cutânea foram conduzidas 1, 12 e 24 horas (Dia 22) após a aplicação da dose final. Os participantes retornaram 48 horas (Dia 23) após a dose final para uma coleta de sangue final para os níveis sanguíneos e uma avaliação final de tolerabilidade cutânea. Testes de fármaco na urina foram conduzidos no Dia 1 e Dia 21, 12 e 24 horas após a aplicação para avaliar quanto à presença de THC. Eventos adversos e medicações concomitantes foram monitorados ao longo do estudo.
CRITÉRIOS PARA AVALIAÇÃO [0297] A segurança e a tolerabilidade foram as principais medidas de resultado. Para cada coorte de tratamento com dose crescente, os participantes foram testados para eventos adversos (AEs) e tolerabilidade cutânea local. Se uma coorte atendesse à definição da dose máxima tolerada (MTD), a coorte subsequente não deveria começar.
[0298] A segurança foi avaliada através da coleta de sinais vitais (temperatura, pressão sanguínea e pulsação), AEs e resultados laboratoriais (CBC, composição química e urinálise). Os sinais vitais foram obtidos anteriormente e 2, 4, 8 e 24 horas após a primeira aplicação do fármaco do estudo no Dia 1 e antes da aplicação do fármaco do estudo no Dia 8, Dia 15 e Dia 21. Eventos adversos foram monitorados desde o momento do consentimento até o final do estudo. Hemograma completo (CBC), composição química e urinálise foram conduzidos na linha de base antes e 12 horas após a primeira dose e antes da dosagem no Dia 8, Dia 15 e Dia 21. A urina foi coletada anteriormente e 12 horas e 24 horas após a aplicação do fármaco do estudo no Dia 1 e no Dia 21 para avaliar fármacos de abuso, especificamente delta-9-tetra-hidrocanabinol (THC).
TRATAMENTOS ADMINISTRADOS [0299] BTX 1503 da Botanix Pharmaceuticals
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56/98 contém o ingrediente farmacêutico ativo, canabidiol (CBD). O produto farmacêutico é uma solução líquida transparente com uma concentração de 5% (p/p) de CBD.
[0300] Cada mililitro da solução de BTX 1503 a 5% continha 37,5 mg de CBD. Os participantes na Coorte 1 aplicaram um máximo de 37,5 mg de CBD no rosto diariamente, os participantes na Coorte 2 aplicaram um máximo de 75 mg de CBD no rosto diariamente, a Coorte 3 aplicou um máximo de 112,5 mg de CBD no rosto diariamente e a Coorte 4 aplicou um máximo de 225 mg no rosto diariamente. O fármaco do estudo foi aplicado no rosto com o uso de uma zaragatoa seca fornecida.
[0301] A dose inicial na Coorte 1 foi uma dose única de 1 ml de fármaco do estudo aplicada em todo o rosto. Após um período de lavagem, sem identificação de uma dose máxima tolerada (MTD), os participantes na Coorte 1 começaram a fase de múltipla doses de 14 dias com 1 ml de fármaco do estudo aplicado QD.
[0302] Sem identificação de uma MTD após a dose única e o período de lavagem na Coorte 1, a Coorte 2 começará com uma dose de 1 ml aplicada duas vezes no Dia 1, com intervalo de 12 horas (± 1 hora) (BID). Após um período de lavagem, sem identificação de uma MTD, os participantes na Coorte 2 começaram a fase de múltipla doses de 14 dias com 1 ml de fármaco do estudo aplicado BID.
[0303] Sem identificação de uma MTD após a dosagem do Dia 1 e o período de lavagem na Coorte 2, a Coorte 3 começará com uma dose única de 3 ml no Dia 1 (QD). Após um período de lavagem, sem identificação de uma MTD, os participantes na Coorte 3 começaram a fase de múltipla doses de 14 dias com 3 ml de fármaco do estudo aplicados QD.
[0304] Sem identificação de uma MTD após a dose única no Dia 1 e o período de lavagem na Coorte 3, a Coorte 4 começará com uma dose de 3 ml aplicada duas vezes no Dia 1, com intervalo de 12 horas (± 1 hora) (BID). Após um período de lavagem, sem identificação de uma MTD, os
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57/98 participantes na Coorte 4 começaram a fase de múltipla doses de 14 dias com 3 ml de fármaco do estudo aplicados BID.
AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA [0305] A segurança foi avaliada principalmente por meio de uma revisão dos eventos adversos e das avaliações do investigador sobre a tolerabilidade cutânea (eritema, escamação, secura, queimadura/ardência e dermatite de contato irritante/alérgica). Sinais e sintomas de tolerabilidade cutânea foram classificados com o uso da seguinte escala: 0, Nenhum; 1, Leve; 2, Moderado; 3, Intenso. A tolerabilidade cutânea foi avaliada em cada visita.
[0306] Hemograma completo (CBC), composição química e urinálise foram conduzidos na linha de base anteriormente e 12 horas após a primeira dose e antes da dosagem nos Dias 8, 15 e 21. Foram avaliados os seguintes:
[0307] CBC: Contagem de leucócitos (WBC) (com diferencial automatizado para neutrófilos, linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos absolutos), contagem de eritrócitos (RBC), hemoglobina, hematócrito, volume corpuscular médio (MCV), hemoglobina corpuscular média (MCH), concentração média de hemoglobina corpuscular (MCHC) e contagem de plaquetas [0308] Composição química: Glicose, albumina, proteína total, cálcio, sódio, potássio, cloreto, CO2 (bicarbonato), ureia, creatinina, fosfatase alcalina, alanina amino transferase (ALT), aspartato amino transferase (AST) e bilirrubina total [0309] Urinálise: Cor, clareza, gravidade específica, pH, proteína, glicose, leucócito esterase com o uso de uma vareta de nível. Se os resultados forem anormais, uma amostra será enviada ao laboratório central para urinálise completa, incluindo análise microscópica para eritrócitos, leucócitos, células epiteliais escamosas e cultura.
[0310] Testes de fármaco na urina, incluindo a
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58/98 presença de THC, foram medidos com o uso de um kit de triagem de fármaco na urina em 12 e 24 horas após a aplicação no Dia 1 e no Dia 21 do estudo.
FARMACOCINÉTICA [0311] Amostras sanguíneas foram tomadas para avaliações PK no Dia 1 (Linha de base) na pré-dose (dentro de 15 minutos antes da dosagem), 30, 60 e 90 minutos e 2, 2,5, 3, 4, 6, 8 e 12 horas, e 24 horas após a primeira dose única. Para os participantes que receberam dosagem BID, as amostras também foram tomadas 30, 60 e 90 minutos e 2, 2,5, 3, 4, 6 e 8 horas após a segunda dose no Dia 1.
[0312] Durante a fase (de 14 dias) de múltiplas doses, níveis mínimos foram obtidos antes da aplicação da manhã no Dia 15. No Dia 21, amostras sanguíneas foram tomadas para avaliações PK na prédose (dentro de 15 minutos antes da dosagem), 30, 60 e 90 minutos e 2, 2,5, 3, 4, 6, 8 e 12 horas, 24 horas e 48 horas após a dose da manhã. Para os participantes que receberam a dosagem BID, amostras também foram tomadas 30, 60 e 90 minutos e 2, 2,5, 3, 4, 6 e 8 horas após a dose noturna no Dia 21.
MÉTODOS ESTATÍSTICOS:
[0313] Todo o processamento estatístico foi realizado com o uso de SAS® 9.4.
[0314] Os parâmetros PK para solução de BTX 1503 foram calculados com o software PK PhoenixTM WinNonlin® Versão 7.0 e analisados no Dia 1 e no Dia 21 (Cmax, tmax, AUC0-1, t1/2 e AUC0-°°) com o uso de métodos independentes de modelo. Os níveis mínimos no Dia 15 foram resumidos.
[0315] Os dados demográficos foram resumidos por idade, gênero, raça, etnia, altura e peso. Para variáveis contínuas, foram apresentados a média, o desvio padrão (SD), a mediana e a amplitude. Variáveis categóricas foram resumidas por proporções.
NÍVEIS DE FÁRMACO:
[0316] Os níveis do fármaco do estudo no sangue
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59/98 foram resumidos por ponto no tempo nominal. A média, o SD, a mediana e a amplitude foram apresentados.
TAMANHO DA AMOSTRA:
[0317] O tamanho da amostra selecionada se baseou em ter sensibilidade adequada para observar um sinal de segurança e para avaliar a PK. Vinte participantes (5 em cada coorte) que receberam BTX 1503 ativo foram considerados adequados para detectar se há quaisquer preocupações quanto à segurança ou tolerabilidade cutânea ou sistêmica.
DADOS DEMOGRÁFICOS E CARACTERÍSTICAS DA LINHA DE BASE:
[0318] Os participantes tinham idades de 19 a 57 anos, com uma idade média (desvio padrão [SD]) de 35,1 (12,27) anos. Os participantes foram aproximadamente equilibrados por sexo (55,0% do sexo masculino e 45,0% do sexo feminino) e predominantemente não eram hispânico ou latinos (95,0%) e brancos (90,0%). A Coorte 1 e a Coorte 3 foram equilibradas por gênero. A Coorte 2 era predominantemente do sexo feminino (80%) e a Coorte 4 exclusivamente do sexo masculino.
[0319] Os participantes administraram um número médio similar de aplicações do fármaco do estudo, 15 para as coortes QD (Coorte 1 e Coorte 3) e aproximadamente 30 para as coortes BID (Coorte 2 e Coorte 4). Apenas um participante na Coorte 4 perdeu uma dosagem (manhã e noite) no Dia 18. Todos os outros participantes receberam todas as dosagens programadas.
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TABELA 3. DADOS DEMOGRÁFICOS DO PARTICIPANTE
Coorte 1 1 ml QD Coorte 2 1 ml BID Coorte 3 3 ml QD Coorte 4 3 ml BID Todos os participantes
Idade (anos) na Triagem n 5 5 5 5 20
Média 38,4 41,2 31,0 29,6 35,1
SD 15,53 9,81 14,37 7,20 12,27
Mediana 44,0 47,0 26,0 28,0 34,0
Mínimo 19 27 20 21 19
Máx. 57 50 55 37 57
Gênero n (%) Sexo masculino 2 (40,0%) 1 (20,0%) 3 (60,0%) 5 (100,0%) 11 (55,0%)
Sexo feminino 3 (60,0%) 4 (80,0%) 2 (40,0%) 0 (0,0%) 9 (45,0%)
Etnia n (%) Hispânico ou Latino 1 (20,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (5,0%)
Não hispânico ou Latino 4 (80,0%) 5(100,0%) 5(100,0%) 5 (100,0%) 19 (95,0%)
Raça n (%) Branco 4 (80,0%) 5(100,0%) 5(100,0%) 4 (80,0%) 18(90,0%)
Aborígene 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Asiático 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Nativo das Ilhas do Estreito de Torres 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Preto ou Afroamericano 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (20,0%) 1 (5,0%)
Outra 1 (20,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (5,0%)
SD: Desvio Padrão.
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TABELA 4. CARACTERÍSTICAS DA LINHA DE BASE
Coorte 1 1 ml QD (n=5) Coorte 2 1 ml BID (n=5) Coorte 3 3 ml QD (n=5) Coorte 4 3 ml BID (n=5) Todos os participantes (n=5)
Altura (cm) na Triagem n 5 5 5 5 20
Média 172,86 169,58 176,26 177,54 174,06
SD 6,240 5,934 11,039 7,764 8,005
Mediana 176,40 166,50 178,40 181,00 176,40
Mínimo 162,5 163,5 160,0 164,2 160,0
Máx. 177,5 177,0 186,0 183,5 186,0
Peso (kg) na Triagem n 5 5 5 5 20
Média 66,28 79,42 77,92 91,92 78,89
SD 6,730 15,146 21,284 21,933 18,475
Mediana 66,20 80,00 75,40 92,10 74,40
Mínimo 58,8 59,1 54,2 56,9 54,2
Máx. 73,4 97,8 112,1 115,4 115,4
Uso de álcool n (%) Abstêmicos 2 (40,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (10,0%)
Bebedores 3 (60,0%) 5(100,0%) 5(100,0%) 5 (100,0%) 18(90,0%)
Situação quanto ao fumo n (%) Nunca fumou 4 (80,0%) 4 (80,0%) 4 (80,0%) 4 (80,0%) 16(80,0%)
Ex-fumante 1 (20,0%) 0 (0,0%) 1 (20,0%) 1 (20,0%) 3 (15,0%)
Fumante 0 (0,0%) 1 (20,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (5,0%)
SD: Desvio Padrão.
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62/98 [0320] Entre os eventos adversos, secura facial foi o mais frequentemente relatado. É importante observar que hidratantes faciais foram proibidos durante o estudo.
[0321] Não foram observadas mudanças clinicamente relevantes em relação à linha de base nas avaliações laboratoriais de segurança (CBC, composição química e urinálise) ou nos sinais vitais (pressão sanguínea, temperatura e pulsação). Os participantes também foram testados quanto à presença de THC com o uso de um teste de fármaco na urina. THC não foi observado.
FARMACOCINÉTICA:
[0322] A farmacocinética de CBD após uma única dose e após 14 dias de dosagem QD ou BID com solução de BTX 1503 a 5% demonstrou que a absorção sistêmica foi baixa e dependente de dose, embora não proporcional à dose. Os níveis de CBD foram primeiramente observados entre 2 e 3 horas após a dosagem inicial. Tmax ocorreu 18 horas (Coorte 1) e 10 horas (Coorte 3) após a dosagem QD e 19 a 20 horas (após a primeira dose ter sido administrada) para dosagem BID. Os níveis de CBD estavam abaixo dos limites de quantificação (BLOQ; < 0,2 ng/ml) para todos os participantes nas Coortes 3 e 4 no Dia 8 do estudo, sete dias após a dose única inicial. No Dia 21, os níveis de CBD pareciam estar em estado estacionário. A AUC(0-48) média máxima e a Cmax no fim da fase de múltiplas doses foram 63,87 (±30,483) h*ng/ml e 2,17 (±1,209) ng/ml, respectivamente. As razões de acúmulo para AUC(0-24) foram consistentes para todas as coortes na faixa de 1,92 a 2,74, indicando que houve acúmulo limitado.
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TABELA 5. VALORES FARMACOCINÉTICOS MÉDIOS PARA ESTUDO CLÍNICO N- BTX.2017.001
Coorte 1 Coorte 2 Coorte 3 Coorte 4
37,5 mg/dia 75 mg/dia 112,5 mg/dia 225 mg/dia
n Média (±SD) n Média (±SD) n Média (±SD) n Média (±SD)
Dia 1
AUC(0.t)(h*ng/ml) 5 5,72 (3,748) 5 7,49 (2,120) 5 9,54 (3,419) 5 11,69 (2,986)
AUC(o-24) (h*ng/ml) 4 7,13 (2,267) 5 7,44 (2,087) 4 10,72 (2,499) 5 11,69 (2,989)
Cmax (ng/ml) 5 0,35 (0,202) 5 0,57 (0,145) 5 0,43 (0,187) 5 0,89 (0,246)
Tmax (h) 4 18,03 (6,938) 5 19,08 (1,060) 5 10,41 (2,197) 5 19,68 (1,170)
ti/2 (h) 5 5 5 5
Dia 15 (ng/ml) 5 - 5 0,78 (0,599) 5 0,57 (0,232) 5 2,11 (2,182)
Dia 21
AUC(o-24) (h*ng/ml) 5 13,90 (4,769) 5 18,63 (6,538) 5 19,93 (3,434) 5 31,85 (12,790)
AUC(o-48) (h*ng/ml) 4 21,13 (2,842) 4 32,36 (7,897) 5 30,43 (4,549) 5 63,87 (30,483)
Cmax (ng/ml) 5 0,83 (0,302) 5 1,17 (0,565) 5 1,26 (0,402) 5 2,17 (1,209)
Tmax(h) 5 7,90 (4,633) 5 12,94 (7,407) 5 8,00 (2,450) 5 5,46 (10,370)
tl/2 (h) 3 66,79 (67,914) 4 22,76 (8,669) 4 28,27 (8,063) 4 38,08 (26,957)
AR AUC(Q-t) 4 3,74 (0,927) 5 4,09 (2,571) 5 3,80 (2,220) 5 5,45 (1,984)
AR AUC(q-24) 4 2,25 (0,720) 5 2,72 (1,497) 4 1,92 (0,777) 5 2,74 (0,751)
AR Cmax 4 2,44 (1,028) 5 2,17 (1,138) 5 1,87 (0,801) 5 2,41 (0,996)
AR = Razão de Acúmulo (Dia 21/Dia 1)
Dia 15, níveis mínimos no não coletados para a Coorte 1
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Dia 1, ti/2 não calculável [0323] A PK após uma dose única de BTX 1503 5% (p/p) mostrou que o aumento da dosagem (volume e/ou frequência) resultou no aumento dos níveis plasmáticos de BTX 1503. Os níveis de CBD foram primeiramente observados entre 2 e 3 horas após a dosagem inicial. Após a primeira dose (QD ou BID), a AUC(o-24) aumentou de 7,13 h*ng/ml na Coorte 1 para 11,69 h*ng/ml na Coorte 4. A concentração de plasma média máxima (Cmax) após a primeira dose (QD ou BID) aumentou de 0,35 ng/ml na Coorte 1 para 0,89 ng/ml para a Coorte 4. Tmax ocorreu 18 horas (Coorte 1) e 10 horas (Coorte 2) após a dosagem QD e 19 a 20 horas (após a primeira dose ter sido administrada) para a dosagem BID. Os níveis de CBD estavam abaixo dos limites de quantificação (BLOQ; < 0,2 ng/ml) para todos os participantes nas Coortes 3 e 4 no Dia 8 do estudo, sete dias após a dose única inicial. Dia 8, níveis não foram capturados para as Coortes 1 e 2. Aumentos de AUC e Cmax da Coorte 1 a Coorte 4 não aumentaram de maneira proporcional à dose, sugerindo um efeito de depósito na pele. A meia-vida (t-i/2) não pode ser calculada após a dose única.
[0324] Durante a fase de múltiplas doses do estudo, níveis mínimos médios no Dia 15 não mostraram um efeito claro da dose. Dia 15, níveis plasmáticos não foram obtidos para a Coorte 1. O nível mínimo de CBD médio para a Coorte 2 foi 0,781 ng/ml, para a Coorte 3 foi 0,525 ng/ml e para a Coorte 4 foi 2,11 ng/ml. Houve um caso atípico na Coorte 4 que distorceu significativamente os níveis médios (5,99 ng/ml). Sem este participante, o nível mínimo médio no Dia 15 para a Coorte 4 foi 1,16 ng/ml.
[0325] No Dia 21, os níveis de CBD pareceram estar em estado estacionário, visto que a segundo dose diária nas coortes BID, Coorte 2 e Coorte 4, não elevou significativamente os níveis de CBD. Além disto, os níveis médios de pré-dose no Dia 21 (0,545, 0,770, 0,715 e 1,553 ng/ml para cada coorte, respectivamente) não foram elevados acima dos níveis mínimos do Dia 15 (isto é, níveis mínimos não diferiram entre a 7- e a 14
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65/98 dose). A AUC(0-48) média máxima foi 63,87 h*ng/ml e a Cmax média máxima foi 2,17 ng/ml, ambas ocorrendo na coorte de dose mais alta, Coorte 4. As razões de acúmulo (AR; Dia 21/Dia 1) para AUC(o-24) foram consistentes para todas as coortes na faixa de 1,92 a 2,74, indicando que houve acúmulo limitado. Os níveis plasmáticos de CBD caíram drasticamente entre 24 a 48 horas após a dose final, mas não retornaram a zero. O ti/2 após a dosagem do Dia 21 foi altamente variável, na faixa de 22,76 (±8,669) horas na Coorte 2 a 66,79 (±67,914) na Coorte 1.
[0326] As concentrações de plasma de CBD médias exibidas na escala linear para cada coorte são mostradas para o Dia 1 na Figura 1 e para o Dia 21 na Figura 2.
[0327] A PK de CBD após uma única dose e após 14 dias de dosagem QD ou BID com solução de BTX 1503 a 5% demonstrou que a absorção sistêmica foi baixa e dependente de dose, embora não proporcional à dose. Os níveis de CBD foram primeiramente observados entre 2 e 3 horas após a dosagem inicial. Tmax ocorreu 18 horas (Coorte 1) e 10 horas (Coorte 3) após a dosagem QD e 19 a 20 horas (após a primeira dose ter sido administrada) para a dosagem BID. Os níveis de CBD estavam abaixo dos limites de quantificação (BLOQ; < 0,2 ng/ml) para todos os participantes nas Coortes 3 e 4 no Dia 8 do estudo, sete dias após a dose única inicial. No Dia 21, os níveis de CBD pareciam estar em estado estacionário. A AUC(0-48) e Cmax médias máximas no fim da fase de múltiplas doses foram 63,87 (±30,483) h*ng/ml e 2,17 (±1,209) ng/ml, respectivamente. As razões de acúmulo (para AUC(0-24)) foram consistentes para todas as coortes na faixa de 1,92 a 2,74, indicando que houve acúmulo limitado.
SUMÁRIO:
[0328] Um total de 20 participantes receberam o fármaco do estudo (5 por coorte) num único sítio na Austrália. Cinco participantes em cada uma das quatro coortes concluíram sua fase de dose única e de múltiplas doses (14 dias) do estudo.
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66/98 [0329] Este estudo demonstrou que tratamento tópico diário com até 3 ml BID de solução de BTX 1503 a 5% (225 mg de CBD por dia) era seguro e bem tolerado. Nenhum participante interrompeu o estudo. Não houve SAEs relatados. Nenhum AE resultou em descontinuação ou modificação de dosagem do fármaco do estudo. Quarenta e dois AEs foram relatados em 18 dos 20 participantes e todos os AEs, menos um (reação vasovagal não relacionada moderada), foram relatados como discretos. Não pareceu haver uma relação de dose com os AEs relatados.
[0330] A secura facial foi o AE relacionado ao tratamento relatado com a maior frequência. Outros AEs relatados como pelo menos possivelmente relacionados incluíram coceira facial, eritema, náusea, ardência e ardência nos olhos.
[0331] Avaliações de tolerabilidade cutânea mostraram um relato de eritema leve (“1”) na avaliação final, um relato de queimadura/ardência leve (“1”) no Dia 1 e sete relatos de secura leve (“1”) observados em dois participantes. Não pareceu haver uma relação de dose com a tolerabilidade cutânea.
[0332] Não foram observadas mudanças clinicamente relevantes em relação à linha de base nas avaliações laboratoriais de segurança (CBC, composição química e urinálise) ou nos sinais vitais (pressão sanguínea, temperatura e pulsação). Nenhum THC foi observado em testes de fármaco na urina.
[0333] A farmacocinética de CBD após uma única dose e após 14 dias de dosagem QD ou BID com solução de BTX 1503 a 5% demonstrou que a absorção sistêmica foi baixa e dependente de dose, embora não proporcional à dose. Níveis de estado estacionário foram observados com 14 dias de dosagem, e houve acúmulo limitado.
[0334] Neste estudo de 20 voluntários saudáveis, o tratamento com 4 doses crescentes de BTX 1503 5% (p/p) aplicado topicamente mostrou-se seguro e bem tolerado em doses até 225 mg por dia.
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Nenhum AE sério ou grave foi relatado em qualquer coorte, e nenhum participante desistiu do estudo devido a um AE. Secura facial foi o TEAE relacionado ao tratamento relatado com a maior frequência. Avaliações de tolerabilidade cutânea diárias mostraram que BTX 1503 foi bem tolerado, com secura facial raramente relatada e apenas um relato de eritema discreto.
[0335] PK demonstrou que CBD foi observado sistemicamente em baixas concentrações após aplicação tópica. Os níveis sistêmicos de CBD estão em níveis de estado estacionário após 28 dias de dosagem e foram observados até 48 horas após a aplicação final.
EXEMPLO 7 [0336] Um estudo de fase com identificação aberta 1b para avaliar a segurança e a tolerabilidade de solução de BTX 1503 em pacientes com Acne Vulgaris. O objetivo deste estudo é determinar a segurança, a tolerabilidade e a farmacologia da solução de BTX 1503 a 5% em participantes com acne vulgaris no rosto.
[0337] A segurança será a principal medida de resultado. As medidas de resultado de segurança a serem avaliadas são:
[0338] · Eventos adversos (AEs) serão monitorados desde o momento do consentimento até o fim do estudo.
[0339] · Tolerabilidade cutânea (eritema, escamação, secura, queimadura/ardência e dermatite de contato irritante/alérgica) será coletada na linha de base, no Dia 14, no Dia 28 e no Dia 35 e classificada com o uso da seguinte escala: 0, Nenhum; 1, Leve; 2, Moderado; 3, Grave.
[0340] · Sinais vitais (temperatura, pressão sanguínea e pulsação) serão obtidos na linha de base, no Dia 14, no Dia 28 e no Dia 35.
[0341] · Hemograma completo (CBC), composição química e urinálise serão conduzidos na linha de base e no Dia 28.
[0342] · Testes de fármaco na urina para níveis de
Tetra-hidrocanabinol (THC) serão conduzidos nas visitas do Dia 1, do Dia 28 e
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68/98 do Dia 35 para avaliar os níveis de THC [0343] Níveis do fármaco do estudo no sangue serão medidos.
[0344] Avaliações de farmacologia serão avaliadas pelo dermatologista responsável (ou dermatologistas responsáveis) através da coleta de contagens de lesões e das pontuações de Avaliação Global do Investigador (IGA) na linha de base, no Dia 28 e no Dia 35. Fotografias serão obtidas na linha de base, no Dia 28 e no Dia 35. Um grupo independente de dermatologistas também revisará as fotografias para pontuação de IGA. No Dia 28, um instrumento de Resultado Relatado pelo Paciente (PRO) avaliará a percepção do participante sobre a mudança em sua acne em relação à linha de base.
MÉTODOS [0345] Os participantes começarão a triagem para determinar elegibilidade para participar do estudo. Na visita de triagem, consentimento informado, histórico médico, dados demográficos, sinais vitais, altura e peso serão obtidos. Uma triagem de fármaco na urina (UDS) será realizada. Além disto, contagens de lesões no rosto e uma IGA serão conduzidas para avaliar a elegibilidade do participante.
[0346] Se um participante for considerado elegível, o mesmo pode ser inscrever e começar as avaliações de linha de base (dentro de 14 dias após a Visita de Triagem). As avaliações quanto à segurança (CBC, composição química, urinálise e sinais vitais) serão obtidas na Visita de Linha de Base (Dia 1). Se as Visitas de Triagem e de Linha de Base não forem conduzidas no mesmo dia, as contagens de lesões no rosto, uma Avaliação Global do Investigador (IGA) para acne facial e uma UDS serão repetidas. Fotografias da linha de base do rosto e uma amostra sanguínea para níveis plasmáticos do fármaco do estudo de linha de base serão obtidas. A equipe do sítio clínico aplicará a primeira dose do fármaco do estudo, e os participantes serão observados na clínica por uma hora após a aplicação no Dia 1.
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Avaliações de tolerabilidade cutânea serão conduzidas uma hora após a primeira aplicação. Os participantes receberão duas semanas do fármaco do estudo e serão instruídos, quanto à aplicação adequada, a cobrir todo o seu rosto duas vezes ao dia.
[0347] No Dia 7, uma chamada será feita a cada participante para assegurar que os mesmos continuem com a dosagem conforme instruções.
[0348] Os participantes retornarão à clínica no Dia 14 para verificar sinais vitais, avaliações de tolerabilidade cutânea e uma coleta sanguínea para níveis plasmáticos do fármaco do estudo.
[0349] Os participantes também serão questionados quanto a AEs e mudanças em medicações concomitantes. Os diários e o fármaco do estudo retornarão e serão revisados quanto à conformidade. Além disto, o participante aplicará sua dose da manhã do fármaco do estudo durante a visita ao sítio clínico para confirmar as técnicas corretas de aplicação. Outros 14 dias de fármaco do estudo serão dispensados juntamente com o diário para as duas últimas semanas de tratamento com o fármaco do estudo.
[0350] Os participantes retornarão à clínica no Dia 28 para avaliações de segurança; sinais vitais, AEs, amostras sanguíneas para CBC, composição química e níveis de fármaco, e amostra de urina para urinálise. Avaliações de tolerabilidade cutânea também serão obtidas no Dia 28 [0351] Contagens de lesão serão coletadas pelo sítio clínico juntamente com fotografias do rosto do participante. Contagens de lesão inflamatória e não inflamatória serão realizadas separadamente. A IGA será conduzida pelo investigador do estudo em cada sítio. Cada participante terá a IGA realizada pelo mesmo investigador ao longo do estudo. A IGA também será avaliada pelo painel central através da revisão das fotografias.
[0352] Os dados demográficos serão resumidos por idade, gênero, raça, etnia, altura e peso. Dados estatísticos resumidos serão preparados para a mudança da linha de base em contagens de lesões
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70/98 (inflamatórias e não inflamatórias separadas e combinadas) e IGA separadamente para os investigadores e o painel central (IGA apenas). Para as variáveis contínuas, a média, o desvio padrão (SD), a mediana e a amplitude serão apresentados juntamente com o intervalo de confiança de 95% (Cl). Variáveis categóricas serão resumidas por proporções juntamente com o Cl de 95%.
[0353] Os dados estatísticos resumidos serão preparados para a mudança da linha de base em contagens de lesões (inflamatórias e não inflamatórias separadas e combinadas) e IGA tanto para o investigador (ou investigadores) quanto para o painel central (IGA apenas).
[0354] Contagens de lesões e mudanças nas contagens de lesões serão apresentadas. As seguintes análises exploratórias serão conduzidas:
[0355] · A mudança absoluta e percentual da linha de base na contagem de lesões inflamatórias no Dia 28 e no Dia 35 [0356] · A mudança absoluta e percentual da linha de base na contagem de lesões não inflamatórias no Dia 28 e no Dia 35 [0357] · A mudança absoluta e percentual da linha de base na contagem total de lesões no Dia 28 e no Dia 35 [0358] · A proporção de participantes com uma pontuação de IGA de “claro” ou “quase claro” e uma redução de pelo menos 2 graus no Dia 28 e no Dia 35 [0359] A avaliação do participante da mudança em sua acne da linha de base até o Dia 28 com o uso da avaliação PRO sera resumida pela proporção de indivíduos que relata cada categoria (Muito melhor, Ligeiramente Melhor, Igual, Ligeiramente pior, Muito pior).
[0360] Os participantes retornarão à clínica uma semana após sua dose final para uma coleta de sangue final para CBC, composição química e níveis de fármaco do estudo, urinálise, avaliações de tolerabilidade cutânea e AEs. Testes de fármaco na urina serão conduzidos na
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71/98 visita do Dia 28. Contagens de lesões no rosto e uma IGA para acne facial serão conduzidas. Fotografias do rosto serão obtidas.
[0361] Eventos adversos e medicações concomitantes serão monitorados ao longo do estudo. Consultar a Tabela 2 para Programação completa das Avaliações.
[0362] No estudo proposto de Fase 1 b, os pacientes com acne moderada a grave receberíam a mesma dose identificada acima por 28 dias consecutivos. Este nível de dose está bem abaixo daquele testado e que demonstrou ser bem tolerado num estudo de 28 dias anteriormente realizado pelo presente laboratório em miniporcos. Especificamente, o NOAEL para tolerabilidade dérmica de BTX 1503 5% (p/p) na pele de miniporcos foi 3,0 mg/cm2/dia (150 mg/kg/dia), que é~7,5 vezes a dose diária proposta no estudo de Fase 1b. Além disto, com base na razão entre a Cmax média obtida no estudo de 28 dias com miniporcos e a Cmax média na coorte BID de 3 ml no Estudo de Fase 1a, houve > 300 vezes o nível de CBD, sem efeito observado, nos miniporcos.
[0363] Portanto, o nível de dose proposto para o estudo de Fase 1b é menor ou idêntico àquele que demonstrou anteriormente ser bem tolerado em estudos tanto clínicos quanto não clínicos para solução de BTX 1503 a 5%.
[0364] No presente estudo, cada mililitro da solução de BTX 1503 a 5% contém 37,5 mg de CBD. Os participantes aplicarão 3 ml da solução de BTX 1503 a 5% duas vezes ao dia, resultando num máximo de 225 mg de CBD aplicados ao rosto diariamente. Os participantes receberão aplicação BID de fármaco do estudo por 27 dias com uma aplicação final na manhã do Dia 28 para um total de 55 doses.
MÉTODOS ESTATÍSTICOS [0365] Todo o processamento estatístico será realizado com o uso de SAS®, a menos que indicado de outro modo.
[0366] Análises de Segurança: Todos os
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72/98 participantes que recebem pelo menos uma dose confirmada de fármaco do estudo e têm pelo menos uma avaliação pós-linha de base serão incluídos nas análises de segurança.
[0367] A medicação concomitante será mapeada para o nível 2 de ATC com o uso do dicionário WHODrug. O número e a porcentagem de participantes que relatam cada medicação serão resumidos. As medicações ingeridas por cada participante serão listadas.
[0368] Pontuações de tolerabilidade cutânea para cada parâmetro (eritema, escamação, secura, queimadura/ardência e dermatite de contato irritante/alérgica) serão resumidas para cada visita. Além disto, a mudança da linha de base nas pontuações médias será resumida para cada visita.
NÍVEIS DE FÁRMACO:
[0369] Níveis do fármaco do estudo no sangue serão resumidos por ponto no tempo. A média, o SD, a mediana e a amplitude serão apresentados.
TAMANHO DA AMOSTRA:
[0370] O tamanho da amostra selecionada se baseia em ter sensibilidade adequada para observar um sinal de segurança em participantes com acne vulgaris. Dezesseis participantes que recebem solução de BTX 1503 ativo a 5% serão adequados para detectar se há quaisquer preocupações quanto à segurança ou tolerabilidade cutânea ou sistêmica.
[0371] Este será um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por veículo, de grupo paralelo para determinação de dose.
EXEMPLO 8 [0372] Um estudo de Fase 2 randomizado, duplocego, controlado por veículo para avaliar a segurança e a eficácia de BTX 1503 em pacientes com Acne Vulgaris. O objetivo deste estudo será determinar a segurança e a eficácia com 84 dias de tratamento com BTX 1503 5,0% BID ou
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QD ou BTX 1503 2,5% QD em comparação com veículo BID ou QD em indivíduos com acne vulgaris moderada a grave do rosto.
[0373] Este será um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por veículo, de grupo paralelo para determinação de dose.
MEDIÇÕES DE RESULTADO:
[0374] As medidas de resultado de eficácia são:
[0375] · Contagens de lesões inflamatórias e não inflamatórias na linha de base, no Dia 28, no Dia 56, no Dia 84 e no acompanhamento de duas semanas, [0376] · Pontuações de Avaliação Global do
Investigador (IGA) na linha de base, no Dia 28, no Dia 56, no Dia 84, e no acompanhamento de duas semanas, [0377] · O QoL de Acne na linha de base e no Dia
84, e [0378] · Um instrumento de Resultado Relatado pelo
Paciente (PRO) no Dia 84 que avalia a percepção do indivíduo da mudança em sua acne em relação à linha de base.
[0379] As medidas de resultado de segurança a serem avaliadas são:
[0380] · Eventos adversos (AEs) monitorados desde o momento do consentimento até o fim do estudo.
[0381] · Tolerabilidade cutânea (eritema, escamação, secura, queimadura/ardência e dermatite de contato irritante/alérgica) coletada na linha de base, no Dia 28, no Dia 56, no Dia 84 e na visita de acompanhamento de duas semanas e classificada com o uso da seguinte escala: 0, Nenhum; 1, Leve; 2, Moderado; 3, Grave.
[0382] · Hemograma completo (CBC), composição química e urinálise conduzidos na linha de base e no Dia 84.
TAMANHO DE AMOSTRA
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74/98 [0383] Os indivíduos serão randomizados 2:2:2:1:1 (BTX 1503 5% BID:BTX 1503 5% QD:BTX 1503 2,5% QD:Veículo BID:Veículo QD) com 90 indivíduos em cada grupo de BTX 1503 e 45 indivíduos em cada grupo de veículo para um total de 360 indivíduos.
CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE:
[0384] Para serem incluídos no estudo, os indivíduos com acne vulgaris devem atender os seguintes critérios de inclusão:
[0385] · qualquer gênero entre 12 e 45 anos de idade, inclusive.
[0386] · boa saúde geral sem doença hematológica, cardíaca, respiratória, renal, endócrina, gastrointestinal, psiquiátrica hepática ou maligna clinicamente significativa, conforme determinado pelo investigador.
[0387] · acne vulgaris do rosto definida como:
[0388] a. 20 a 50 (inclusive) lesões inflamatórias no rosto [0389] b. 20 a 100 (inclusive) lesões não inflamatórias no rosto [0390] c. Uma pontuação de Avaliação Global do Investigador (IGA) para gravidade de acne de 3 ou 4 (moderada ou grave) avaliada no rosto.
[0391] < 3 lesões de acne nodular/cística (>5 mm de diâmetro)
MÉTODOS [0392] Se o indivíduo for considerado elegível, o mesmo pode se inscrever e começar as avaliações de linha de base (dentro de 14 dias após a Visita de Triagem). As avaliações para segurança (CBC, composição química e urinálise) serão obtidas na Visita de Linha de Base (Dia 1). Se as Visitas de Triagem e de linha de base não forem conduzidas no mesmo dia, contagens de lesões no rosto, uma IGA para acne facial e uma UDS serão repetidas. As fotografias de linha de base do rosto (sítios
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75/98 selecionados) serão obtidas. O QoL de Acne será administrado. A equipe do sítio clínico aplicará a primeira dose do fármaco do estudo. Avaliações de tolerabilidade cutânea serão conduzidas 10 minutos após a primeira aplicação. Os indivíduos receberão 28 dias do fármaco do estudo e serão instruídos na aplicação apropriada a cobrir toda o seu rosto.
[0393] Os indivíduos retornarão à clínica no Dia 28 para avaliações de tolerabilidade cutânea, contagens de lesões e IGA. Os indivíduos também serão questionados quanto a AEs e mudanças em medicações concomitantes. Os diários e o fármaco do estudo retornarão e serão revisados quanto à conformidade. Além disto, o indivíduo aplicará sua dose da manhã do fármaco do estudo durante a visita para que o sítio clínico confirme as técnicas corretas de aplicação. Outros 28 dias de fármaco do estudo serão dispensados juntamente com o diário para os próximos 28 dias de tratamento com o fármaco do estudo.
[0394] Os indivíduos retornarão à clínica no Dia 56 para avaliações de tolerabilidade cutânea, contagens de lesões e IGA. Os indivíduos também serão questionados quanto a AEs e mudanças em medicações concomitantes. Os diários e o fármaco do estudo retornarão e serão revisados quanto à conformidade. Além disto, o indivíduo aplicará sua dose da manhã do fármaco do estudo durante a visita para que o sítio clínico confirme as técnicas corretas de aplicação. Outros 28 dias de fármaco do estudo serão dispensados juntamente com o diário para os próximos 28 dias de tratamento com o fármaco do estudo.
[0395] Os indivíduos retornarão à clínica no Dia 84 para laboratoriais de segurança (CBC, composição química e urinálise). Avaliações de tolerabilidade cutânea e AEs também serão obtidos na visita do Dia 84, assim como o registro de medicações concomitantes. Contagens de lesões no rosto e uma IGA para acne facial serão conduzidas. Fotografias do rosto serão obtidas em sítios selecionados. O QoL de Acne será administrado juntamente com o instrumento PRO que avalia a percepção do indivíduo
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76/98 quanto à mudança em sua acne em relação à linha de base.
[0396] Os indivíduos retornarão à clínica duas semanas após sua dose final para a Vista de Acompanhamento. Se quaisquer conclusões laboratorais anormais forem observadas no Dia 84, uma coleta sanguínea para CBC e composição química e urina para urinálise serão coletadas. Avaliações de tolerabilidade cutânea e AEs também serão obtidos na Visita de Acompanhamento de duas semanas, assim como o registro de medicações concomitantes, contagens no rosto e uma IGA para acne facial serão conduzidos.
[0397] Eventos adversos e medicações concomitantes serão monitorados ao longo do estudo.
MÉTODO ESTATÍSTICO [0398] Todo processamento estatístico será realizado com o uso de SAS®9.3 ou superior. Dados demográficos serão resumidos por idade, gênero, raça, etnia, altura e peso. Dados estatísticos resumidos serão apresentados para mudança da linha de base em contagens de lesões (inflamatórias e não inflamatórias separadas e combinadas) e IGA. Para as variáveis contínuas, a média, o desvio padrão (SD), a mediana e a amplitude serão apresentados juntamente com o intervalo de confiança de 95% (Cl). Variáveis categóricas serão resumidas por proporções juntamente com o Cl de 95%.
CONJUNTOS DE ANÁLISE:
[0399] Este estudo será avaliado com o uso de 3 conjuntos de análise: intenção de tratar (ITT), por protocolo (PP) e segurança. Conclusões de eficácia serão retiradas a partir do conjunto de análise ITT. O conjunto de análise PP será usado para suportar as constatações de eficácia nas análises ITT. Conclusões de segurança serão retiradas a partir do conjunto de análise de segurança.
[0400] O conjunto de análise ITT inclui todos os indivíduos que são randomizados e recebem o fármaco do estudo e se baseia
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77/98 no grupo de estudo randomizado, independentemente do fármaco do estudo recebido. O conjunto de análise de segurança inclui todos os indivíduos que são randomizados, recebem pelo menos 1 dose confirmada do fármaco do estudo e têm pelo menos 1 avaliação pós-linha de base. O conjunto de análise de segurança será avaliado com base no fármaco do estudo recebido, independentemente do grupo ao qual o indivíduo foi randomizado. O conjunto de análise PP inclui todos os indivíduos no conjunto de análise ITT que concluem a avaliação do Dia 84 sem violações importantes do protocolo do estudo.
[0401] Os indivíduos que têm uma carência documentada do efeito de tratamento e que são retirados do estudo devido a um AE que foi considerado pelo investigador relacionado ao fármaco do estudo serão incluídos no conjunto de análise PP. Critérios específicos para identificar o conjunto de análise PP serão determinados antes da quebra de ocultação.
[0402] Grupos de veículo QD e veículo BID serão combinados para análises.
ANÁLISES DE EFICÁCIA:
[0403] As análises de eficácia serão realizadas com o uso dos conjuntos de análise ITT (primário) e PP (de suporte). As variáveis de eficácia incluem a IGA e contagens de lesões (inflamatórias e não inflamatórias) coletadas na triagem/linha de base e em todas as vistas de estudo subsequentes. Mudanças absolutas e percentuais nas contagens de lesões da linha de base serão calculadas para cada indivíduos nos Dias 28, 56 e 84 do estudo e no acompanhamento de duas semanas. A IGA será dicotomizada em “sucesso” e “falha” nos Dias 28, 56 e 84 do estudo e no acompanhamento de 2 semanas, com um indivíduo considerado um “sucesso” em cada visita individual se a IGA nesta visita estiver Clara (“0”) ou Quase clara (“1”) e pelo menos 2 graus menor que a pontuação da linha de base. Variáveis de eficácia também incluem o QoL de Acne que será pontuado de acordo com o sistema de pontuação dos autores (Martin 2001), e a avaliação de melhoria
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78/98 (PRO) do indivíduo com o uso de proporções por categoria.
[0404] Dados estatísticos descritivas (incluindo média, mediana, desvio padrão [SD], mínimo e máximo, a menos que indicado de outro modo) serão apresentados para os seguintes parâmetros por grupo de estudo com o uso de conjuntos de análise tanto ITT quanto PP:
[0405] · Contagens de lesões inflamatórias e não inflamatórias na linha de base e nos Dias 28, 56, 84 do estudo e no acompanhamento de duas semanas.
[0406] · Mudança absoluta e percentual da linha de base em contagens de lesões inflamatórias e não inflamatórias nos Dias 28, 56, 84 do estudo e no acompanhamento de duas semanas.
[0407] · Frequência e distribuição percentual da IGA dicotomizada nos Dias 28, 56, 84 do estudo e no acompanhamento de duas semanas.
META PRIMÁRIA:
[0408] A meta de eficácia primária para o estudo é:
[0409] · Mudança absoluta da linha de base até o
Dia 84 em contagens de lesões inflamatórias.
METAS SECUNDÁRIAS:
[0410] As metas secundárias para o estudo são:
[0411] · Mudança absoluta da linha de base até o
Dia 84 em contagem de lesões não inflamatórias, e [0412] · A proporção de indivíduos com uma pontuação de IGA de “clara” ou “quase clara” no Dia 84 e redução de pelo menos 2 graus da pontuação de IGA de linha de base [0413] · A mudança percentual da linha de base na contagem de lesões inflamatórias no Dia 84, [0414] · A mudança percentual da linha de base na contagem de lesões não inflamatórias no Dia 84, Dia 84 (PRO).
[0415] · Mudança absoluta e percentual da linha de
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79/98 base em contagens de lesões inflamatórias e não inflamatórias na visita de acompanhamento.
[0416] · A proporção de indivíduos com uma pontuação de IGA de “claro” ou “quase claro” e redução de pelo menos 2 graus da pontuação de IGA de linha de base na visita de acompanhamento [0417] Este estudo de Fase 2 é projetado para identificar a resposta a duas concentrações e frequência de dosagem de BTX 1503 diferentes Testes estatísticos aplicados aos resultados serão exploratórios para estabelecer a dose e o tamanho da amostra para os estudos da Fase 3. Não ocorrerá nenhum ajuste para o erro do tipo 1.
[0418] Testes de superioridade para as metas primária e secundária de mudança absoluta da linha de base em contagens de lesões serão baseados em métodos paramétricos ou não paramétricos consistentes com as premissas estatísticas necessárias para suportar as análises. Especificamente, os testes de superioridade serão baseados numa ANCOVA com fatores de tratamento e a respectiva contagem de lesões de linha de base como uma covariável, ou em dados classificados submetidos a uma ANCOVA com fatores de tratamento e centro de análise e a respectiva contagem de lesões de linha de base como um covariável. Se o efeito de interação do centro de análise por tratamento for significativo num alfa menor que 0,10, então, o efeito será incluído no modelo; de outro modo será removido.
[0419] Um teste de assimetria será aplicado aos residuais resultantes de uma ANCOVA. Um valor p de dois lados para o teste de assimetria significativo em 0,01 levará ao uso do método não paramétrico. Se uma análise paramétrica for indicada, os resultados da análise paramétrica serão considerados a análise primária. Se uma análise não paramétrica for indicada, as mudanças absolutas e percentuais em contagens de lesões inflamatórias serão transformadas em classificações antes de submetê-las à ANCOVA. Resultados das análises transformadas em classificações serão,
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80/98 então, considerados a análise primária; os resultados das análises não transformadas em classificações também serão apresentados.
[0420] A análise da IGA dicotomizada será baseada num teste de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) no Dia 84. Testes em pares serão conduzidos, comparando os grupos tratados com o veículo. A contagens de lesões e análises de IGA empregam os métodos descritos anteriormente para metas de exploração. As metas de exploração são:
[0421] · mudança da linha de base na contagem total de lesões no Dia 84, [0422] · mudança percentual da linha de base na contagem total de lesões no Dia 84, [0423] · mudança da linha de base no QoL de Acne no Dia 84, e [0424] · avaliação do indivíduo da mudança em sua acne desde a linha de base.
Análises de subconjunto [0425] Análises de subconjunto serão conduzidas para a meta de eficácia primária. Estas análises serão resumidas com o uso de dados estatísticos descritivos. Estes subconjuntos específicos dentro do conjunto de análise ITT que será avaliado incluem: IGA de linha de base, sexo, idade, etnia e raça. Adicionalmente, as variáveis de eficácia serão avaliadas para o grupo menor que a idade mediana e maior ou igual à idade mediana
ANÁLISES DE SEGURANÇA:
[0426] Todos os indivíduos que recebem pelo menos uma dose confirmada do fármaco do estudo e têm pelo menos uma avaliação pós-linha de base serão incluídos nas análises de segurança.
[0427] A medicação concomitante será mapeada para o nível 2 de ATC com o uso do dicionário WHODrug. O número e o percentual de indivíduos que relatam cada medicação serão resumidos. As medicações ingeridas por cada indivíduo serão listadas.
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81/98 [0428] Pontuações de tolerabilidade cutânea para cada parâmetro (eritema, escamação, secura, queimadura/ardência e dermatite de contato irritante/alérgica) serão resumidas para cada visita. Além disto, a mudança da linha de base nas pontuações médias será resumida para cada visita.
EXEMPLO 9 [0429] Estudo de medidas de permeação e distribuição na pele de formulações de canabidiol. O principal objetivo do estudo foi determinar a taxa e a extensão de permeação cutânea in vitro de canabidiol (o “Ativo”) na pele de cadáveres ou através da mesma com o uso de um sistema de células de difusão Franz. O fluxo foi medido ao longo de um período de 48 horas após a aplicação das formulações.
TABELA 6: FORMULAÇÕES
Formulação
A: 2,5% em peso de canabidiol
B: 5,0% em peso de canabidiol
C: 2,5% em peso de canabidiol
D: 5,0% em peso de canabidiol [0430] Pele de cadáveres humanos intacta foi adquirida junto à New York Firefighter’s Skin Bank (“NYFFSB”, NY, NY). Ο tecido cutâneo foi dermatomizado pelo banco de tecidos a uma espessura de cerca de 250 pm e enviado congelado em gelo seco. Após o recebimento da pele do doador, as peças de pele foram armazenadas a -20 °C até serem usadas. Antes do uso, as peças de pele foram removidas do congelador e permitiu-se que descongelassem completamente à temperatura ambiente.
[0431] O seguinte equipamento foi utilizado durante o decurso do estudo:
[0432] · Células de difusão. 24 células de difusão
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82/98 com volume de receptor de 3,3 ml e uma área de superfície de exposição a fluidos do receptor de 0,55 cm2.
[0433] · Aquecedores de Bloco Seco de Agitação.
Aquecedores de bloco seco de agitação Reacti-Therm n2 18823 foram usados para manter o fluido do receptor a 32 ± 0,5 °C com agitação constante ao longo do estudo.
[0434] · A análise foi realizada com uma unidade
Agilent 1260 HPLC com um detector G16120 MS, n2de ID: TM-EQ-069.
[0435] · Sinais de água tritiada foram analisados com um contador de cintilação líquida PerkinElmer MicroBeta TriLux 1450 (“LSC”). n2de ID: TM-EQ-047.
[0436] Os seguintes materiais e reagentes foram usado para o estudo.
TABELA 7: MATERIAIS E REAGENTES USADOS NO ESTUDO
Material Fornecedor: n2de catálogo: n2de lote:
Canabidiol Botanix 9100042
Metanol FisherSci Optima A456-4 173438
Água Millipore WX0008-1 56160
Hidroxipropil-3-ciclodextrina (HPBCD) TCI H0979 PJT4B
Brij 020 Croda 436240 MKBP0994 V
Ácido fórmico Sigma Aldrich 56302 BCBQ3264 V
Formato de amônio Sigma Aldrich 17843 BCBP1919 V
Água aH Perkin Elmer Net001B001 1738956
PBS (10X diluído para 1X) Quality Biologicals 119-069-131 721676
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C18 RR de núcleo estreito Zorbax Eclipse PAH (2,1x100 mm, 3,5 um, 600 bar) Agilent
[0437] Um método analítico de espectrometria de massa e cromatografia líquida (“LC/MS”) foi usado para detectar canabidiol (“CBD”).
PREPARAÇÃO DAS FASES MÓVEIS [0438] Fase Móvel A: A fase móvel A foi preparada primeiro transferindo-se 1,0 ml de ácido fórmico (Sigma Aldrich: 56302) para uma garrafa de meio de 2 I. 1 I de água de grau HPLC (Millipore: WX0008-1) foi, então, medido num cilindro volumétrico e o teor transferido para a garrafa de meio de 2 I. Finalmente, 630,6 mg de formato de amônio foi, então, pesado e também transferido para a garrafa de meio. A mistura na garrafa de meio foi,l então, agitada até que o teor estivesse totalmente dissolvido. A fase móvel A foi armazenada por menos de uma semana durante o decurso da análise.
[0439] Fase Móvel B: A fase móvel B foi preparada transferindo-se 1,0 ml de ácido fórmico (Sigma Aldrich: 56302) para uma garrafa de meio de 2 I. 1 I de metanol de grau HPLC (Millipore: AX-0145P) foi, então, medido num cilindro volumétrico e o teor transferido para a garrafa de meio de 2 I. Finalmente, 630,6 mg de formato de amônio foi, então, pesado e também transferido para a garrafa de meio. A mistura na garrafa de meio foi agitada até que o teor estivesse completamente misturado. A fase móvel B foi armazenada por menos de uma semana durante o decurso da análise.
PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE ESTOQUE E PADRÕES DE CALIBRAÇÃO [0440] Padrões de calibração individuais foram preparados para CBD. Uma “solução estoque” de CBD foi preparada primeiro pesando-se 4 mg de CBD com uma balança analítica num frasco de vidro. O
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84/98 frasco foi, então, tarado na balança e 4 ml de sulfóxido de dimetila (“DMSO”) foram introduzidos no frasco de vidro com uma pipeta. O frasco foi repesado. O frasco foi, então, removido da balança analítica e tampado. O frasco tampado foi submetido a vórtice e sonicado com o uso de um banho de ultrassonicação até que o CBD tivesse dissolvido completamente.
[0441] O procedimento acima foi usado para produzir uma solução de estoque de 1 mg/ml para CBD. Padrões de calibração adicionais foram preparados através de diluição em série. Em cada diluição da série, 300 pl do padrão de calibração anterior foram diluídos com 1.200 μΙ de DMSO. Oito padrões de calibração foram preparados. A concentração de CBD em cada um dos padrões de calibração é mostrada na Tabela 8 abaixo.
TABELA 8: PADRÕES DE CALIBRAÇÃO E A CONCENTRAÇÃO CORRESPONDENTE DO CBD.
Princípio ativo CBD
Padrão de calibração Concentração (pg /ml)
Solução de Estoque 1000 pg/ml de Solução de Estoque
Cal 2 200 pg/ml
Cal 3 40 pg/ml
Cal 4 8 pg/ml
Cal 5 1,6 pg/ml
Cal 6 0,32 pg/ml
Cal 7 0,064 pg/ml
Cal 8 0,0128 pg/ml
[0442] O CBD foi preparado primeiro numa Solução de Estoque. Padrões de calibração separados foram, então, preparados por diluições de cinco vezes em série com DMSO. Os padrões Cal3 a Cal8 foram usados para as curvas de calibração.
PREPARAÇÃO DA SOLUÇÃO DE AMOSTRA
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85/98 [0443] As amostras de estudo foram coletadas durante os estudos de permeação. Nenhuma preparação adicional foi feita nas amostras antes da análise.
PARÂMETROS CROMATOGRÁFICOS [0444] Um esboço dos detalhes do método é fornecido na Tabela 9 abaixo.
TABELA 9: PARÂMETROS CROMATOGRÁFICOS PARA DETECÇÃO DE CBD.
1200-HPLC/UV/MSMS Xevo TQD
Coluna: C18 RR de núcleo estreito Zorbax Eclipse PAH (2,1x100 mm, 3,5 um, 600 bar) Coluna de guarda: PAH 12,5x3,5 pm
Fase móvel: A: Água com FA a 0,1%, NH4HCO210 mM B: Metanol com FA a 0,1%, NH4HCO210 mM
Gradiente: Tempo (minutos) % de B
0 70%
1,0 70%
5,0 95%
7,0 95%
Pós-tempo 3min
1,0 ml/min
50°C
Detecção MS: ESI(+)-MRM: m/z 315,2 > 193,1 Energia de colisão: 20 V
Volume de injeção: 5pl
Diluente para padrões: DMSO
Tempo de retenção: CBD ~ 4,2 minutos
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CÁLCULO [0445] Após o teste de LC/MS ter sido concluído, as amostras foram analisadas com o uso do software Chemstation. As AUCs dos picos de CBD foram registradas e convertidas em valores em pg/ml com o uso de uma curva de calibração desenvolvida a partir dos valores de AUC dos padrões de calibração e valores de concentração conhecidos. Estes valores em pg/ml foram importados no livro Excel de resultados do estudo. Estas concentrações foram, então, multiplicadas pelo volume receptor (3,3 ml) e divididas pela área superficial da pele exposta ao fluido receptor (0,55 cm2) para uma quantidade cumulativa final em pg/cm2. Para pontos de tempo de fluido receptor maiores do que 4 horas, este valor em pg/cm2 foi corrigido para os volumes de alíquota de amostra que foram removidos para compensar a diluição causada pela substituição do volume de amostra por solução tampão fresca. Como um exemplo, para o segundo ponto de tempo em 10 horas, o fator de diluição (alíquota de 300 pl/volume receptor de 3,3 ml ou 1/11) é multiplicado pelo valor em pg/cm2 calculado para o ponto de tempo de 4 horas, cujo resultado é, então, adicionado à concentração em pg/cm2 que é calculada com o uso do valor de AUC de 10 horas. A equação 1 descreve o valor de correção para o efeito de diluição.
EQUAÇÃO N- 1 A (CORREÇÃO DE DILUIÇÃO):
Quantidade cumulativa (em pg cm~2) í . . . \ volume da amostra\ , ,
AUC + ytAUCs de pontos no tempo anteriores) x —-----j-------— x volume do receptor volume do receptor J ' (inclinação de calibração x área de superfície')
FLUIDO RECEPTOR [0446] O fluido receptor (o “Fluido Receptor”) consistiu em solução salina tamponada com fosfato (“PBS”), obtida junto à Quality Biologicals com 0,01% em peso de NaN3 (adicionado como um conservante), 4% em peso de hidroxipropil-n-ciclodextrina (adicionada para aumentar a solubilidade dos Princípios Ativos) e 1% em peso de Brij 020. A
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PBS foi fornecida como concentração 10X e foi diluída a concentração 1X antes do estudo adicionando-se volumetricamente água destilada a uma razão entre água e PBS concentrada de 9:1. A solubilidade de CBD no Fluido Receptor foi anteriormente medida como sendo ~ >50 pg/ml e foi determinada como sendo suficiente para manter as condições sink por todo o estudo.
[0447] Após a mistura do Fluido Receptor, a desgaseificação do Fluido Receptor foi realizada de acordo com o Procedimento Operacional Padrão de Tioga (“SOP”) SOP Lab.007.1 ‘Degassing of receptor fluid for diffusion studies’. O Fluido Receptor foi filtrado através de uma membrana de 0,2 pm ZapCap CR sob vácuo; o Fluido Receptor, assim filtrado, foi agitado por mais 20 minutos sob vácuo.
PREPARAÇÃO DE PELE [0448] Pele de cadáver humana do NYFFSB foi preparada conforme segue antes da montagem das células de difusão.
[0449] · O pedaço de pele de cadáver foi removido do congelador e deixado descongelar numa Capela de biossegurança por 30 minutos. Antes da abertura da embalagem, uma inspeção visual foi usada para confirmar que o pedaço de pele foi completamente descongelado.
[0450] · O pedaço da pele de cadáver foi removido da embalagem e colocado num banho de água destilada por 30 segundos para remover por lavagem quaisquer crioprotetores da pele. A pele foi, então, removida do banho de água e colocada numa Capela de biossegurança. A superfície exterior da pele foi secada mediante pequenas batidas com um KimWipe, aspergida com PBS fresca e, então, secada mediante pequenas batidas novamente.
MONTAGEM DAS CÉLULAS DE DIFUSÃO DO TIPO FRANZ [0451] FDCs de vidro com um volume de receptor de 3,3 ml e área de difusão de 0,55 cm2, fabricadas de modo personalizado às especificações de Tioga, foram usadas. Uma vez que a pele foi descongelada
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88/98 e lavada, as FDCs foram preparadas da seguinte forma:
[0452] · Os poços receptores foram preenchidos com
Fluido Receptor desgaseificado com o uso de uma pipeta.
[0453] · Uma barra de agitação magnética revestida com Teflon com diâmetro de 6 mm por 3 mm foi introduzida em cada poço receptor.
[0454] · Os pedaços de pele de cadáver descongelados e lavados foram examinados e apenas áreas de espessura igual e sem nenhum dano à superfície visível foram usadas.
[0455] · O pedaço de pele foi cortado em quadrados de aproximadamente 2 cm x 2 cm com o uso de tesoura de pele. Os tamanhos de quadrado foram ajustados conforme necessário de acordo com o formato e as dimensões do pedaço de pele, mas foram selecionados para serem aproximadamente uniformes em tamanho dentre todas as FDCs.
[0456] · Um pedaço de pele foi centralizado em cada compartimento doador invertido, com o lado do estrato córneo (“SC”) que faz contato com o compartimento doador.
[0457] · Os compartimentos de poço doador e receptor foram, então, alinhados e presos em conjunto com um grampo de compressão, garantindo que os pedaços de pele foram centralizados entre os poços doador e receptor.
[0458] · Fluido Receptor adicional foi adicionado conforme necessário. Bolhas de ar no poço receptor, se houver, foram removidas inclinando-se o conjunto de FDC de modo que o ar escape ao longo da porta de amostra. Os poços receptores foram preenchidos com aproximadamente 3,3 ml de Fluido Receptor.
[0459] · As FDCs montadas foram colocadas em aquecedores de bloco seco de agitação que foram preaquecidos até 32 °C. O Fluido Receptor foi continuamente agitado por meio da barra de agitação magnética.
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89/98 [0460] · Após 20 minutos, a superfície da pele em cada FDC foi examinada. Se a pele parecesse úmida ou mostrasse sinais de suor, a célula era descartada.
[0461] · Aproximadamente 24 FDCs foram montadas a partir do pedaço de pele.
VERIFICAÇÃO DE INTEGRIDADE DE MEMBRANA [0462] Uma vez que as FDCs foram montadas, a integridade de barreira dos pedaços de pele foi testada antes da aplicação dos artigos de teste por uma medição do fluxo transdérmico de água tritiada de acordo com Tioga SOP Lab.011.1, conforme descrito a seguir:
[0463] · Em 10 ml de água desionizada (“Dl”) foram introduzidos 25 pl de água 1 mCi/ml (a amostra resultante foi chamada “Água Tritiada”).
[0464] · Uma alíquota de 150 μΙ de Água Tritiada foi introduzida em cada poço doador de FDC.
[0465] · Após 10 minutos, a Água Tritiada foi removida de cada poço doador de FDC com o uso de uma pipeta e a superfície da pele secada mediante pequenas batidas com o uso de um KimWipe.
[0466] · O poço receptor de cada FDC foi agitado por mais 1 hora após a Água Tritiada ter sido removida de cada poço doador.
[0467] · Após a 1 hora de agitação, uma alíquota de
300 μΙ foi extraída de cada poço receptor de FDC e colocada num poço numa placa de microtitulação.
[0468] · 600 μΙ de coquetel de cintilação (Ultima Gold junto à Perkin Elmer) foram, então, adicionados a cada alíquota da amostra na placa de microtitulação.
[0469] · O teor de trítio (3H) de cada alíquota da amostra foi medida com o uso de um contador de cintilação líquido (“LSC” PerkinElmer MicroBeta TriLux 1450).
[0470] · Após a análise por LSC ter sido concluída,
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90/98 os resultados foram analisados. Quaisquer FDCs mostrando fluxo de água anormalmente alto foram descartadas.
[0471] · As FDCs restantes foram classificadas de acordo com as magnitudes dos valores de fluxo de água tritiada medidos. Os artigos de teste foram, então, atribuídos à batelada de FDCs de modo que as réplicas para cada artigo de teste sejam, cada uma, aplicadas a um pedaço de pele com valores de fluxo de água tritiada médios quase equivalentes. A classificação dos pedaços de pele foi executada separadamente para cada substrato.
[0472] · O volume inteiro do Fluido Receptor foi removido de cada FDC e substituído por Fluido Receptor fresco.
[0473] · As FDCs foram finalmente colocadas em aquecedores de bloco seco preaquecido.
PROCEDIMENTO DE APLICAÇÃO DE ARTIGO DE TESTE [0474] Após os testes de integridade de membrana terem sido concluídos e as células apropriadamente classificadas, as amostras dos artigos de teste foram, então, aplicadas ao estrato córneo da pele. Um regime de dosagem única foi usado para este estudo. As células doadoras foram deixadas destampadas durante o experimento. A dose do Princípio Ativo aplicada por célula e formulação correspondente é mostrada na Tabela 10 abaixo.
TABELA 10: DOSE DE CBD POR CÉLULA PARA OS ARTIGOS DE TESTE APLICADOS. DOSE DE ESTUDO DA FORMULAÇÃO
Braço de Estudo Formulação Dose de formulação aplicada por célula Dose de CBD
1 A: 2,5% em peso de canabidiol 5 pl 173,9 pg/cm2
2 B: 5,0% em peso de canabidiol 5 pl 340,9 pg/cnri
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3 C: 2,5% em peso de canabidiol 5 pl 173,9 μg/cm2
4 D: 5,0% em peso de canabidiol 5 μΙ 340,9 μg/cm2
[0475] A dose assume uma gravidade específica de 0,75 para as formulações e também assume que 100% dos 5 pl aplicados da formulação permanecem na pele após o espalhamento da formulação através da superfície da pele com o uso de uma haste de vidro.
[0476] As células FDC não dosadas de “branco” foram também estabelecidas para teste de ruído de sinal de fundo. O ruído de fundo medido a partir destas células de “branco” tinha AUC desprezível para CBD.
AMOSTRAGEM DE FLUIDO RECEPTOR [0477] Com o uso de uma seringa injetora do tipo Hamilton graduada, uma alíquota de 300 pl foi extraída da porta de amostragem de cada FDC em cada uma dentre 4, 10, 24 e 48 horas. O Fluido Receptor fresco foi adicionado a cada poço receptor para substituir o volume do fluido extraído. Cada alíquota extraída foi introduzida num poço numa placa de microtitulação de 96 poços.
[0478] As amostras foram armazenadas num refrigerador a 4 a 8 °C antes da análise por LC/MS. As amostras foram analisadas dentro de 5 dias de coleta.
EXTRAÇÃO DE PELE [0479] Em 48 horas, uma alíquota de 200 ul de 50% em volume/50% em volume de água/etanol foi dispensada no compartimento doador de cada FDC. Esta “solução de lavagem” foi deixada assentar por 5 minutos, após os quais, a mesma foi removida. A pele foi, então, secada mediante pequenas batidas três vezes com fita de celofane, cada remoção por
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92/98 fita consistindo em aplicar um pedaço de fita de celofane à pele com leve pressão e descolamento da fita, removendo, assim, sistematicamente as camadas mais superiores do estrato córneo. As tiras de fita foram descartadas.
[0480] Após a remoção por fita ter sido concluída, a pele restante foi dividida em compartimentos epidérmicos e dérmicos com o uso de um par de espátulas. Se necessário, a pele foi colocada numa placa quente definida a 60 °C por um minuto para ajudar a facilitar a separação da pele. Os compartimentos epidérmicos e dérmicos foram, então, colocados separadamente em frascos de vidro, nos quais, 3 ml de DMSO foram adicionados para extrair o CBD do tecido. Os pedaços de pele foram, então, incubados a 40 °C por 24 horas com agitação suave. Após o período de incubação de 24 horas, as amostras foram coletadas do solvente de extração e analisadas por meio de detecção por LC/MS.
ANÁLISES DE AMOSTRAS [0481] As amostras extraídas dos poços receptores foram, então, analisadas com o uso do método MS descrito acima. As concentrações de CBD foram avaliadas e relatadas em cada caso.
RESULTADOS [0482] A dose acumulada de CBD em cada um dos pontos de tempo é mostrada nas Figuras 3 e 4.
TABELA 11: DOSE ACUMULADA TOTAL (EM G/CM2) DE CBD ENTREGUE AO LONGO DO TEMPO.
Dose entregue (pg/cm2)
Tempo (h) A: 2,5% em peso de canabidiol B: 5,0% em peso de canabidiol C: 2,5% em peso de canabidiol D: 5,0% em peso de canabidiol
4 0,005 0,015 0,022 0,016
10 0,015 0,049 0,013 0,048
24 0,049 0,133 0,055 0,115
48 0,122 0,278 0,157 0,263
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Epiderme 24,921 44,884 22,641 37,156
Derme 6,283 8,408 7,739 5,474
Tempo (h) Erro Padrão Erro Padrão Erro Padrão Erro Padrão
4 0,002 0,006 0,000 0,004
10 0,004 0,013 0,002 0,007
24 0,007 0,028 0,007 0,018
48 0,018 0,044 0,028 0,043
Epiderme 4,777 4,648 4,886 3,111
Derme 2,187 2,023 1,055 1,395
[0483] A entrega percentual de CBD (levando em consideração a dose aplicada de 5 pl e a concentração formulada de CBD na formulação) em cada um dos pontos de tempo é mostrada nas Figuras 5 e 6.
TABELA 12: ENTREGA PERCENTUAL DE CBD ENTREGUE AO LONGO DO TEMPO.
Porcentagem de Entrega
Tempo (h) A: 2,5% em peso de canabidiol B: 5,0% em peso de canabidiol C: 2,5% em peso de canabidiol D: 5,0% em peso de canabidiol
4 0,003 0,004 0,001 0,005
10 0,009 0,014 0,007 0,014
24 0,029 0,039 0,032 0,034
48 0,72 0,081 0,092 0,077
Epiderme 14,620 13,166 13,283 10,899
Derme 3,686 4,540 7,739 1,606
Tempo (h) Erro Padrão Erro Padrão Erro Padrão Erro Padrão
4 0,001 0,002 0,000 0,001
10 0,002 0,004 0,001 0,002
24 0,004 0,008 0,004 0,005
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48 0,010 0,013 0,017 0,013
Epiderme 2,802 1,363 2,866 0,913
Derme 1,283 0,593 0,619 0,409
[0484] A entrega percentual assume uma gravidade específica de 0,75 e que 100% da dose aplicada de 5 pl permanece na pele após o espalhamento da formulação com a haste de vidro. A entrega percentual leva em consideração as concentrações variadas de CBD presentes em cada formulação.
[0485] O fluxo de CBD entre cada um dos pontos de tempo é mostrado na Figura 7.
TABELA 13: FLUXO DE CBD AO LONGO DO TEMPO (EM pg/cm2/h).
Fluxo (pg/cm2/h)
Tempo (h) A: 2,5% em peso de canabidiol B: 5,0% em peso de canabidiol C: 2,5% em peso de canabidiol D: 5,0% em peso de canabidiol
0a4 0,00134 0,00381 0,00058 0,00390
4a 10 0,00161 0,00563 0,00172 0,00534
10 a 24 0,0244 0,00597 0,00300 0,00482
24 a 48 0,00305 0,00604 0,00427 0,00616
Tempo (h) Erro Padrão Erro Padrão Erro Padrão Erro Padrão
0a4 0,00041 0,00155 0,00010 0,00105
4a 10 0,00035 0,00123 0,00022 0,00091
10 a 24 0,00028 0,00110 0,00045 0,00091
24 a 48 0,0056 0,00069 0,00092 0,00116
[0486] A dose acumulada de CBD na epiderme e derme foi também calculada como pg de CBD entregue por grama de tecido. Este cálculo presume um peso de 10 mg para o tecido epidérmico e 40 mg para tecidos dérmicos (estes valores são baseados nos valores médios
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95/98 observados em experimentos anteriores). Estes valores são mostrados na Figura 8.
TABELA 14: DOSE ACUMULADA TOTAL NA PELE (EM G/GRAMA DE TECIDO) DE CBD ENTREGUE EM 48 HORAS.
Entrega à Pele (pg/g)
Tempo (h) A: 2,5% em peso de canabidiol B: 5,0% em peso de canabidiol C: 2,5% em peso de canabidiol D: 5,0% em peso de canabidiol
Epiderme 1370,66 2468,64 1245,24 2043,60
Derme 86,39 115,60 106,41 75,26
Tempo (h) Erro Padrão Erro Padrão Erro Padrão Erro Padrão
Epiderme 262,71 255,62 268,71 171,11
Derme 30,08 27,81 14,51 19,18
[0487] Um teste T bicaudal com variância desigual foi usado para avaliar os conjuntos de dados de CBD ao longo do tempo. O teste T comparou os conjuntos de dados transdérmicos em 24 horas e 48 horas e os valores epidérmicos e dérmicos.
TABELA 15: UM TESTE T BICAUDAL COM VARIÂNCIA DESIGUAL FOI FEITO COMPARANDO-SE OS CONJUNTOS DE DADOS DE CBD EM 24 E
HORAS, MAIS A CONCENTRAÇÃO EPIDÉRMICA E DÉRMICA (OS RESULTADOS MOSTRADOS SÃO VALORES P).
Teste T por 24 h (valores de probabilidade)
Formulação A: 2,5% em peso de canabidiol B: 5,0% em peso de canabidiol C: 2,5% em peso de canabidiol D: 5,0% em peso de canabidiol
A: 2,5% em peso de canabidiol 1
B: 5,0% em peso de canabidiol 0,040 1
C: 2,5% em peso de canabidiol 0,613 0,049 1
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D: 5,0% em peso de canabidiol 0,016 0,617 0,022 1
Teste T por 4 8 h (valores de probabilidade)
Formulação A: 2,5% em peso de canabidiol B: 5,0% em peso de canabidiol C: 2,5% em peso de canabidiol D: 5,0% em peso de canabidiol
A: 2,5% em peso de canabidiol 1
B: 5,0% em peso de canabidiol 0,021 1
C: 2,5% em peso de canabidiol 0,333 0,056 1
D: 5,0% em peso de canabidiol 0,027 0,820 0,080 1
Teste T para Epiderme (valores de probabilidade)
Formulação A: 2,5% em peso de canabidiol B: 5,0% em peso de canabidiol C: 2,5% em peso de canabidiol D: 5,0% em peso de canabidiol
A: 2,5% em peso de canabidiol 1
B: 5,0% em peso de canabidiol 0,013 1
C: 2,5% em peso de canabidiol 0,745 0,008 1
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D: 5,0% em peso de canabidiol 0,062 0,201 0,035 1
Teste T para Derme (valores de probabilidade)
Formulação A: 2,5% em peso de canabidiol B: 5,0% em peso de canabidiol C: 2,5% em peso de canabidiol D: 5,0% em peso de canabidiol
A: 2,5% em peso de canabidiol 1
B: 5,0% em peso de canabidiol 0,492 1
C: 2,5% em peso de canabidiol 0,567 0,777 1
D: 5,0% em peso de canabidiol 0,763 0,263 0,227 1
[0488] Com base nos resultados da análise por teste T, foi observado que A: 2,5% em peso de canabidiol e B: 5,0% em peso de canabidiol foram estatisticamente diferentes em 24 e 48 horas e na epiderme com mais do que 95% de confiança (os valores p são 0,040, 0,021 e 0,013, respectivamente). Os valores dérmicos para A: 2,5% em peso de canabidiol e B: 5,0% em peso de canabidiol não foram estatisticamente diferentes com um valor p de 0,492.
[0489] Com base nos resultados da análise por teste T, foi também observado que C: 2,5% em peso de canabidiol e D: 5,0% em peso de canabidiol foram estatisticamente diferentes em 24 e 48 horas e na epiderme com mais do que 90% de confiança (os valores p são 0,022, 0,080 e
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0,035, respectivamente). Os valores dérmicos para C: 2,5% em peso de canabidiol e D: 5,0% em peso de canabidiol não foram estatisticamente diferentes com um valor p de 0,227.
[0490] Finalmente, com base nos resultados da análise por teste T, não houve diferenças estatisticamente significativas entre A: 2,5% em peso de canabidiol e C: 2,5% em peso de canabidiol ou entre B: 5,0% em peso de canabidiol e D: 5,0% em peso de canabidiol. Estes dados sugerem que não há nenhuma diferença significativa nos parâmetros de fluxo entre as duas formulações de CBD diferentes.
[0491] A partir dos Exemplos anteriores, espera-se que o uso de canabinoides, tais como canabidiol em conformidade com a presente invenção, possa entregar quantidades aumentadas de canabidiol na epiderme e derme e ser usado para tratar e/ou melhorar a cura da acne. Geralmente, o tratamento em conformidade com a presente invenção resultará num tempo de cura encurtado.

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica que compreende um canabinoide e um siloxano caracterizada pelo fato de que o canabinoide é dissolvido na composição.
  2. 2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o canabinoide é canabidiol.
  3. 3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição é para aplicação tópica.
  4. 4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o siloxano:
    a) contém 2 ou 3 átomos de silício;
    b) tem um nível de volatilidade cerca de igual ao do álcool isopropílico; e/ou
    c) é selecionado do grupo que consiste em: hexametildissiloxano, octametiltrissiloxano e combinações dos mesmos.
  5. 5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um solvente residual.
  6. 6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o solvente residual é selecionado do grupo que consiste em: alquil polipropileno glicol / éter de polietileno glicol (alquil PEG/éter de PPG) e/ou álcool graxo.
  7. 7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o alquil PEG/éter de PPG:
    a) tem um comprimento de cadeia de PEG/PPG entre 10 a 50 unidades de PG e um componente éter de entre 2 a 20 carbonos, em que a soma das unidades de PG e os carbonos do componente éter está entre 20 e 60;
    b) tem uma baixa volatilidade, visto que menor do que
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    2/4
    5% evaporaria em temperatura de pele por 24 horas;
    c) é um líquido a cerca de 30°C, ou menos; e/ou
    d) é selecionado do grupo que consiste em: éteres de polipropileno glicol de álcool estearílico e álcool butílico.
  8. 8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a quantidade relativa de alquil PEG/éter de PPG é:
    a) selecionada do grupo a seguir: pelo menos 1 % em p/p, pelo menos 2% em p/p, pelo menos 3% em p/p, pelo menos 4% em p/p, pelo menos 5% em p/p; e/ou
    b) uma concentração máxima de 50% em p/p; ou
    c) uma concentração máxima de 80% em p/p.
  9. 9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o álcool graxo:
    a) tem uma baixa volatilidade, visto que menor do que 5% evaporaria em temperatura de pele por 24 horas;
    b) é um álcool graxo C12-22 e/ou
    c) é um líquido a cerca de 30°C, ou menos.
  10. 10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que 0 álcool graxo é selecionado do grupo que consiste em: álcool oleílico, álcool isoestearílico, álcool octildodecílico e álcool 2-hexil decílico.
  11. 11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um álcool de baixo peso molecular.
  12. 12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que 0 álcool de baixo peso molecular:
    i. é um líquido em temperaturas ambientes;
    ii. tem um nível de volatilidade cerca de igual ao do
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    3/4 álcool isopropílico; e/ou ill. é selecionado do grupo que consiste em: C2-6 álcoois, e combinações dos mesmos; ou iv. é selecionado do grupo que consiste em: C2-4 álcoois, e combinações dos mesmos.
  13. 13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que 0 álcool é selecionado do grupo que consiste em: álcool etílico, n-propanol, álcool isopropílico e combinações dos mesmos.
  14. 14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a concentração de canabinoide na composição tópica é selecionada do grupo que consiste em: pelo menos 2% em p/p, pelo menos 3% em p/p, pelo menos 4% em p/p, pelo menos 5% em p/p, pelo menos 6% em p/p, pelo menos 7% em p/p, pelo menos 8% em p/p, pelo menos 9% em p/p, pelo menos 10% em p/p, pelo menos 11 % em p/p, pelo menos 12% em p/p, pelo menos 13% em p/p, pelo menos 14% em p/p e pelo menos 15% em p/p.
  15. 15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a concentração de canabinoide na composição tópica é selecionada do grupo que consiste em: pelo menos 20% em p/p, pelo menos 30% em p/p, pelo menos 40% em p/p, pelo menos 50% em p/p, pelo menos 60% em p/p, pelo menos 70% em p/p, pelo menos 80% em p/p, pelo menos 90% em p/p, pelo menos 95% em p/p, e pelo menos 99% em p/p.
  16. 16. Método para tratar ou prevenir acne num paciente que necessita de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que 0 método compreende administrar de modo tópico uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.
  17. 17. Uso de um canabinoide e um siloxano para a
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    4/4 fabricação de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que é para a prevenção ou tratamento de acne num paciente que necessita do mesmo.
  18. 18. Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que é para a prevenção ou tratamento de acne.
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