DE69434199T2

DE69434199T2 - Absorptionsförderer für topische pharmazeutische formulierungen

Info

Publication number: DE69434199T2
Application number: DE69434199T
Authority: DE
Inventors: Servet Büyüktimkin; Nadir Büyüktimkin; Howard Joseph RYTTING
Original assignee: Odontex Inc
Current assignee: Odontex Inc
Priority date: 1993-10-07
Filing date: 1994-10-07
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2014-10-08
Also published as: DE69434199D1; EP0746294A4; CN1133465C; CN1140983A; CA2178594A1; EP0746294B1; ES2233933T3; CA2178594C; PT746294E; WO1995009590A1; EP0746294A1; AU7977294A; ATE285212T1; RU2165265C2

Description

Querverweis auf eine verwandte Anmeldung
Diese Anmeldung ist eine Teilweiterführung der ebenfalls anhängigen US-Patentanmeldung Nr. 08/133,454, eingereicht am 7. Oktober 1993.
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft die Entwicklung von sicheren und wirksamen Mitteln, die die Geschwindigkeit eines perkutanen und oralen mukosalen Transports von physiologisch wirksamen Mitteln verbessern. Insbesondere betrifft die Erfindung einen verbesserten Penetrationsverstärker für eine Verwendung in der Zufuhr eines lokalen oder systemischen physiologisch wirksamen Mittels an einen Säugerorganismus.
Hintergrund der Erfindung
Dermale Arzneimittelformulierungen könnten die älteste Arzneimitteldosisform in der menschlichen Geschichte darstellen. Es ist hochgradig wahrscheinlich, dass sogar Leute des Altertums Harze und Tierfette verwendeten, um eine Hautschädigung, die von Verletzungen und Verbrennungen herrührte, zu behandeln. Die Verwendung solcher dermaler Formulierungen für eine lokale Wirkung blieb größtenteils unverändert bis zu der Mitte dieses Jahrhunderts. Das Konzept einer Verabreichung von Arzneimitteln über die Haut, um lokale oder systemische Wirkungen zu erreichen, wurde zuerst ernsthaft in den frühen 1970er Jahren befürwortet. Seit dieser Zeit wurde eine umfangreiche Forschung auf diesem Gebiet unternommen.
Der transdermale Weg einer Arzneimittelverabreichung bietet eine Reihe von Vorteilen gegenüber den herkömmlicheren Wegen einer Arzneimittelverabreichung. Zum Beispiel kann ein Arzneimittel zu Zielgeweben von benachbarten Hautbereichen geliefert werden. Der transdermale Weg einer Arzneimittelverabreichung er möglicht auch eine graduierte, gesteuerte Freisetzung eines Arzneimittels in den systemischen Kreislauf. Da viele Arzneimittel über die herkömmlichen Wege einer Verabreichung schlecht absorbiert oder zugeführt werden, stellt der transdermale Weg ein wirksames Verfahren zum Erreichen einer verbesserten Bioverfügbarkeit für diese Arzneimittel bereit. Der transdermale Weg einer Arzneimittelverabreichung ist auch vorteilhaft, da die Verabreichung von dermal verabreichten Arzneimitteln leicht gestoppt werden kann, falls eine unerwünschte Nebenwirkung während einer Therapie auftritt.
Trotz der vorstehenden Vorteile sind transdermale Formulierungen begrenzt. Sie können nicht mit den meisten polaren Arzneimitteln verwendet werden, da sie dazu tendieren, die Haut zu langsam zu penetrieren. Dieses Merkmal ist besonders kritisch, da die meisten Arzneimittel einen polaren Charakter aufweisen. Zusätzlich lösen viele Arzneimittel eine Reaktion und/oder Reizung an der Stelle einer topischen Auftragung aus.
Zwei Verfahren sind zum Verbessern der Geschwindigkeit einer Penetration von polaren Arzneimitteln über die Haut bekannt. Das erste Verfahren besteht darin, eine bessere Formulierung des Arzneimittels herzustellen, um dessen thermodynamische Aktivität zu erhöhen. Die thermodynamische Aktivität eines Arzneimittels in einer dermalen Formulierung ist von der Konzentration des Arzneimittels und der Trägerwahl abhängig. Das zweite Verfahren beinhaltet die Verwendung von physikalischen Verfahren, z.B. Iontophorese, oder chemischer Verbindungen, z.B. Penetrationsverstärkern, um die Permeabilität der Barrieremembran zu erhöhen. Das letztere Verfahren ist allgemein wegen seiner Einfachheit und Wirksamkeit geeigneter.
Folglich wurde in den letzten zwei Jahrzehnten eine große Vielzahl von Verbindungen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit beim Erhöhen der Geschwindigkeit einer Penetration von Arzneimitteln über die Haut untersucht. Die klassisch anerkannten starken Verstärker neigen dazu, Protonen aufnehmende Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO) und Dimethylacetamid (DMA), zu sein. Kürzlich wurden 2-Pyrrolidon, N,N-Diethyl-m-toluamid (DEET), 1-Dodecylazacycloheptan-2-on (Azone^®, ein eingetragener Handelsname von Nelson Research), N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Calciumthioglykolat als wirksame Verstärker beschrieben.
In einer früheren Arbeit einiger der Miterfinder wurden, wie in der US-PS 4,980,378 , erteilt am 25. Dezember 1990, und in der US-PS 5,082,866 , erteilt am 21. Januar 1992, beschrieben, eine Gruppe von bioabbaubaren Absorptionsverstärkern beschrieben, die Alkyl-N,N-disubstituierte Aminoacetate sind. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen hochgradig wirksame bioabbaubare Penetrationsverstärker für die perkutane Zufuhr von Clonidin und Indomethacin sind.
Die WO 92/16236 beschreibt ein Verfahren und Zusammensetzungen für ein Verstärken einer Absorption von topisch verabreichten physiologisch wirksamen Mitteln über die Haut und Schleimhäute von Menschen und Tieren in einer transdermalen Vorrichtung oder Formulierung für eine lokale oder systemische Verwendung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines pharmazeutisch wirksamen Mittels und eine nicht toxische wirksame Menge eines Aminoalkohol-Derivats als einem Hautverstärkungsmittel.
Die US-PS 4,731,241 beschreibt eine perkutane pharmazeutische Zubereitung für eine äußere Verwendung, die N-Ethoxycarbonyl-3-morpholinosydnonimin (Molsidomin) und einen Absorptionsförderer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen Monocarbonsäuren mit 5 bis 30 Kohlenstoffatomen, aliphatischen Monoalkoholen mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, aliphatischen Monoamiden mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen und aliphatischen Monoaminen mit 10 bis 16 Kohlenstoffatomen, enthält und die eine hohe Blutkonzentration von Molsidomin über eine lange Zeitspanne ergibt, wenn sie auf die menschliche Haut aufgetragen wird.
Die wie in den vorstehend identifizierten Patenten beschriebenen bioabbaubaren Absorptionsverstärker lösen mehrere der Probleme, die mit vielen dermalen Verstärkern des Stands der Technik assoziiert waren. Eingeschlossen in diesen Problemen ist die Tatsache, dass sie nicht mit den meisten polaren Arzneimitteln verwendet werden konnten, da sie dazu neigen, die Haut zu langsam zu penetrieren. Außerdem erzeugten viele der dermalen Verstärker des Stands der Technik Reaktionen und/oder Reizungen an der Stelle einer Auftragung. Folglich stellten diese früheren Patente, die gemeinsam mit dieser Anmeldung abgetreten wurden, eine Verbesserung dar, die einige Probleme löst.
Wir haben nun festgestellt, dass Verbindungen, die N,N-disubstituierten Aminoalkanolester von bestimmten aliphatischen Säuren sind, unerwarteterweise gute penetrationsverstärkende Eigenschaften zeigen. Zum Beispiel ist ein Beispiel für diese Klasse von Verbindungen ein N-Alkanolsäure-Derivat eines Aminoalkanols, 1-(N,N-Dimethyramino)-2-propanoldodecanoat, das dadurch hergestellt werden kann, dass der entsprechende Aminoalkohol mit Lauroylchlorid in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt wird. Diese Verbindungen sind in hohen Ausbeuten leicht herzustellen.
Dementsprechend ist es eine erfindungsgemäße Hauptaufgabe, zusätzliche bioabbaubare Absorptionsverstärker bereitzustellen, die die thermodynamische Aktivität von pharmakologisch wirksamen Mitteln wesentlich erhöhen und die Permeabilität von Barrieremembranen wie Haut oder Schleimhäuten erhöhen.
Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe ist die Bereitstellung einer Verbesserung einer transdermalen Arzneimittelzufuhr durch Bereitstellen von zusätzlichen neuen Verbindungen, die die Absorption von wirksamen Substanzen über die Haut und Schleimhäute wie die Gingivae verstärken. Diese Arzneimittel weisen eine verminderte Toxizität und geringere Herstellungskosten als diejenigen Verbindungen auf, die normalerweise in der Vergangenheit verwendet wurden.
Das Verfahren zum Erreichen dieser und anderer erfindungsgemäßer Aufgaben wird aus der genauen Beschreibung der Erfindung, die hierin nachstehend folgt, ersichtlich werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Eine neue Gruppe von Estern von langkettigen aliphatischen Säuren mit N,N-disubstituierten Aminoalkoholen wurde entwickelt und hergestellt. Die langkettige Säuregruppe kann ein Rest entweder einer langkettigen gesättigten Carbonsäure oder einer ungesättigten Carbonsäure wie Öl- oder Linolsäure sein. Diese Verbindungen, ob gesättigt (I) oder ungesättigt (II), stellen eine neue Klasse von bioabbaubaren (oder "weichen") Penetrationsverstärkern bereit, die aufgrund ihrer Struktur geringere nachteilige oder toxische Wirkungen aufweisen, aber die nichtsdestotrotz hervorragende Verstärker einer perkutanen und oralen mukosalen (insbesondere gingivalen) Absorption sind.
Erfindungsgemäß werden auch ein Verfahren zum Einbringen von physiologisch wirksamen Mitteln über Körperoberflächen wie Haut und Schleimhäute und Zusammensetzungen für eine Verwendung in diesem Verfahren bereitgestellt. Insbe sondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Erhöhen der Penetration eines physiologisch wirksamen Mittels über die Haut eines Säugerorganismus durch topisches Auftragen eines physiologisch wirksamen Mittels in einer Menge, die ausreicht, um die gewünschte lokale oder systemische Wirkung zu erreichen, zusammen mit der vorstehend beschriebenen bioabbaubaren (oder "weichen") penetrationsverstärkenden Verbindung in einer Menge, die ausreicht, um wirksam eine Penetration des physiologisch wirksamen Mittels zu erhöhen. Erfindungsgemäß wird ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine oder mehrere dieser Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Diagramm der Penetrationsprofile (kumulative Menge an Arzneimittel, die in der Rezeptorzelle einer vertikalen Diffusionszellvorrichtung nachgewiesen wurde, gegenüber der Zeit) für Lösungen mit Clonidin in Gegenwart eines erfindungsgemäßen Verstärkers, 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanoldodecanoat [DAIPD (
)], des Verstärkers Azone^® (☐) des Stands der Technik und Kontrolllösungen ohne Verstärker (
).
2 ist ein Diagramm der Penetrationsprofile für Lösungen mit Hydrocortison in Gegenwart von DAIPD (
), Azone^® (☐) und einer Kontrolle (
).
3 ist ein Diagramm der Penetrationsprofile für Lösungen mit Indomethacin in Gegenwart von DAIPD (
), Azone^® (☐) und einer Kontrolle (
).
4 ist ein Diagramm der Penetrationsprofile für Lösungen mit Clonidin in Gegenwart eines weiteren erfindungsgemäßen Verstärkers, 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanolmyristat (DAIPM,
), Azone^® (☐) und einer Kontrolle (
), Mittelwerte ± Standardabweichung (SD), n = 3–5.
5 ist ein Diagramm der Penetrationsprofile für Lösungen mit Hydrocortison in Gegenwart von DAIPM (
), Azone^® (☐) und einer Kontrolle (
), Mittelwerte ± SD, n = 3–5.
6 ist ein Diagramm der Penetrationsprofile für Lösungen mit Indomethacin in Gegenwart von DAIPM (
), Azone^® (☐) und einer Kontrolle (
), Mittelwerte + SD, n = 3–5.
7 ist ein Diagramm der Penetrationsprofile für Lösungen mit Prostaglandin E₁ in Gegenwart von DAIPM (
), Azone^® (☐) und einer Kontrolle (
), Mittelwerte ± SD, n = 3–5.
8 ist ein Diagramm der Penetrationsprofile für 45%ige ethanolische Lösungen mit Prazosin nach Vorbehandlung mit DAIPM (
), Azone^® (☐) und einer Kontrolle (
).
9 zeigt die Bioabbaubarkeit von DAIPD in Gegenwart von Schweineesterase bei 32°C und einem pH-Wert von 7,0.
10 ist ein Diagramm der Penetrationsprofile von Lösungen mit Clonidin in Gegenwart eines erfindungsgemäßen ungesättigten Esters, DAIPO (o), Dodecyl-N,N-dimethylaminoacetat [DDAA (•)], Ölsäure (☐) und einer Kontrolle (
).
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie vorstehend beschrieben, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Ester einer langkettigen Säure, die gesättigt. (Formel I) oder ungesättigt (Formel II) sein kann, mit einem Aminoalkohol. In dem Fall, dass der langkettige Rest gesättigt ist, weisen die Verbindungen die Formel:
auf, worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 5 bis 18 ist, y eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 ist und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder voneinander verschieden sein können und Mitglieder sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C₁- bis C₈-Alkylgruppen und R⁸ ein Mitglied ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Hydroxyl- und C₁- bis C₈-Alkylgruppen.
Beispiele für geeignete erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) sind in TABELLE 1 aufgeführt.
TABELLE 1 Penetrationsverstärker der Formel (I)
Vorzugsweise sind R¹ und R² ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Methyl- und Ethylgruppen, und mehr bevorzugt sind R¹ und R² Methylgruppen. In dem Fall, dass die Verbindung der Formel (I) eine gesättigte langkettige Gruppe ist, ist der bevorzugte hergestellte Verstärker 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanoldodecanoat [DAIPD, Tabelle 1 (5)]. Ein weiterer bevorzugter Verstärker der Formel (I) ist 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanolmyristat [DAIPM, Tabelle 1 (12)]. Obwohl die Alkylreste geradkettig oder verzweigt, d.h. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppen, sein können, ist es bevorzugt, dass sie geradkettig sind, da diese anscheinend die größte Verstärkung bereitstellen.
Wenn die Verbindungen aus ungesättigten langen Fettsäureketten hergestellt werden, weisen sie die Formel:
auf, worin t, v und z jeweils eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis einschließlich 1 derart sind, dass (t + v + z) eine ganze Zahl von mindestens 1 ergibt, s, u, w und x jeweils eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis einschließlich 12 derart sind, dass (s + u + w + x) eine ganze Zahl von 4 bis einschließlich 18 ergibt, y eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis einschließlich 5 ist und R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹ und R²² gleich oder voneinander verschieden sein können und Mitglieder sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C₁- bis C₈-Alkylgruppen.
Für Verbindungen der Formel (II) sind vorzugsweise R⁹ und R¹⁰ Mitglieder aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Methyl- und Ethylgruppen und mehr bevorzugt sind R⁹ und R¹⁰ Methylgruppen. Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (II) ist 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanololeat (DAIPO), d.h. eine Verbindung der Formel (II), worin s und x den Wert 7 aufweisen, t den Wert 1 aufweist, u, v, w und z jeweils 0 sind, y 1 ist, R¹¹, R¹², R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²¹ und R²² jeweils ein Wasserstoffatom sind und R⁹, R¹⁰ und R²⁰ Methylgruppen sind.
Die Verbindungen der Formel (I) oder Formel (II) werden leicht durch eine 1-Schritt-Synthese dadurch hergestellt, dass der entsprechende Aminoalkohol mit einem Alkanoyl- oder Alkenoylhalogenid, vorzugsweise -chlorid, in Gegenwart von Triethylamin, typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform, umgesetzt wird. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder ohne erfolgen, da das Lösungsmittel optional ist.
Die Menge des Penetrationsverstärkers der Formel (I), der erfindungsgemäß verwendet werden kann, ist eine wirksame, nicht toxische Menge für eine Verstärkung der Absorption entweder über die Haut oder Schleimhäute. Im Allgemeinen reicht diese Menge von etwa 0,4 Gew.-% bis etwa 95 Gew.-% der topischen Zusammenset zung. Vorzugsweise. werden etwa 0,5 bis etwa 40 Gew.-% des Penetrationsverstärkers, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet.
Die hierin beschriebenen Verbindungen sind beim Verbessern einer perkutanen Absorption oder Absorption durch Schleimhäute von physiologisch wirksamen Mitteln geeignet. Der Begriff "perkutan", wie hierin verwendet, bedeutet transdermal oder transkutan. Er bezeichnet eine Passage von Substanzen über unversehrte Haut. Obwohl der Begriff "Absorption durch Schleimhäute " im Allgemeinen eine jegliche der Schleimhäute in dem Körper betrifft, ist eine Absorption über die Schleimhäute der Mundhöhle von besonderem Interesse. Folglich sind bukkale, sublinguale, gingivale und palatale Absorption erfindungsgemäß besonders vorgesehen. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Penetrationsverstärker zur Verbesserung einer Absorption über diejenigen oralen Gewebe verwendet, die zu der Haut hinsichtlich ihrer zellulären Struktur am ähnlichsten sind, d.h. die Gingivae und der Gaumen. Der Begriff "physiologisch wirksames Mittel" wird hierin verwendet, um eine breite Klasse von geeigneten chemischen und therapeutischen Mitteln zu bezeichnen, einschließlich physiologisch wirksamer Steroide, Antibiotika, Antipilzmittel, Antibakterienmittel, antineoplastischer Mittel, Analgetika und analgetischer Kombinationen, Anorexika, Anthelminitika, Antiarthritika, Antiasthiamittel, Antikrampfmittel, Antidepressiva, antidiabetischer Mittel, Antidurchfallmittel, Antihistaminika, antiinflammatorischer Mittel, Antimigränezubereitungen, Antireisekrankheitszubereitungen, Antibrechmittel, Antiparkinsonarzneimittel, Antijuckmittel, Antipsychotika, Antipyretika, Antikrampfmittel, einschließlich gastrointestinaler und Harnantikrampfmittel, Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthin-Derivate, kardiovaskulärer Zubereitungen, einschließlich Calciumkanal-Blocker, Betablocker, Antiarrhythmika, Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatatoren, einschließlich allgemeiner, koronarer, peripherer und cerebraler Vasodilatatoren, Stimulanzien des Zentralnervensystems, Husten- und Erkältungszubereitungen, Abschwellmittel, Hormone, Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskelrelaxanzien, Parasympatholytika, Parasympathomimetika, Psychostimulanzien, Sedativa, Tranquilizer, Allergene, Antihistaminika, antiinflammatorischer Mittel, physiologisch aktiver Peptide und Proteine, ultravioletter Screeningmittel, Parfüme, Insektenabwehrmittel, Haarfarbstoffe und dergleichen. Der Begriff "physiologisch wirksam" beim Beschreiben der hierin vorgesehenen Mittel wird in einer breiten Bedeutung verwendet, um nicht nur Mittel mit einer direkten pharmakologischen Wirkung auf den Wirt, sondern auch diejenigen einzuschließen, die eine indirekte oder feststellbare Wirkung aufweisen, die auf den medizinischen Ge bieten von Nutzen ist, z.B. die Anfärbung oder Opazifikation von Gewebe für diagnostische Zwecke, das Screening von ultravioletter Strahlung aus den Geweben und dergleichen.
Zum Beispiel beinhalten typische Fungistatika und fungizide Mittel Thiabendazol, Chloroxin, Amphotericin, Candicidin, Fungimycin, Nystatin, Chlordantoin, Clotrimazol, Ethonamnitrat, Miconazolnitrat, Pyrrolnitrin, Salicylsäure, Fezation, Ticlaton, Tolnaftat, Triacetin, Zink, Pyrithion und Natriumpyrithion.
Steroide beinhalten Cortison, Cortodoxon, Fluoracetonid, Fludrocortison, Difluorsondiacetat, Flurandrenolonacetonid, Medryson, Amcinafel, Amcinafid, Betamethason und seine Ester, Chloroprednison, Clorcortelon, Descinolon, Desonid, Dexamethason, Dichlorison, Difluprednat, Flucloronid, Flumethason, Flunisolid, Fluocinonid, Flucortolon, Fluoromethalon, Fluperolon, Fluprednisolon, Meprednison, Methylmeprednison, Paramethason, Prednisolon und Predison.
Antibakterienmittel beinhalten Sulfonamide, Penicilline, Cephalosporine, Penicillinase, Erythromycine, Linomycine, Vancomycine, Tetracycline, Chloramphenicole, Streptomycine und dergleichen. Spezifische Beispiele für Antibakterienmittel beinhalten Erythromycin, Erythromycinethylcarbonat, Erythromycinestolat, Erythromycinglucepat, Erythromycinethylsuccinat, Erythromycinlactobionat, Lincomycin, Clindamycin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Demeclocyclin, Doxycyclin, Methacyclin, Oxytetracyclin, Minocyclin und dergleichen.
Peptide und Proteine beinhalten insbesondere kleine bis mittelgroße Peptide, z.B. Insulin, Vasopressin, Oxytocin und menschliches Wachstumshormon.
Andere Mittel beinhalten Ioddesoxyuridin, Podophyllin, Theophyllin, Isoproterenol, Triamcinolonacetonid, Hydrocortison, Indomethacin, Phenylbutazonparaaminobenzoesäure, Aminopropionitril und Penicillamin.
Die vorstehende Auflistung soll keinesfalls erschöpfend sein und ein jegliches physiologisch wirksames Mittel kann durch das erfindungsgemäße Verfahren aufgetragen werden.
Ein wichtiger erfindungsgemäßer Vorteil besteht darin, dass eine Absorption von polaren biowirksamen Mitteln als auch nicht polaren Arzneimitteln auch verbessert wird. Die polaren biowirksamen Mittel umfassen eine Vielzahl von therapeutischen Mitteln wie die Xanthine Triamteren und Theophyllin, die Antitumormittel 5-Fluoruridindesoxyribosid, 6-Mercaptopurindesoxyribosid, Vidarabin, die narkotischen Analgetika Hydromorphon, Cyclazin, Pentazocin, Bupomorphin, die Verbindungen, die organische Anionen enthalten, Heparin, Prostaglandine und Prostaglandin-artige Verbindungen, Cromolynnatrium, Carbenoxolon, die polyhydroxylischen Verbindungen Dopamin, Dobutamin, 1-Dopa, a-Methyldopa, die Polypeptide Angiotensinantagonisten, Bradykinin, Insulin, adrenocorticotrophes Hormon (ACTH), Enkephaline, Endorphine, Somatostatin, Sekretin und verschiedene Verbindungen wie Tetracycline, Bromocryptin, Lidocain, Cimetidin oder jegliche verwandte Verbindungen. Die Menge dieser polaren biowirksamen Mittel, die zum Herstellen der Arzneimittelform benötigt wird, könnte über einen weiten Bereich variieren, würde aber normalerweise durch diejenige Menge gesteuert werden, die benötigt wird, um die therapeutisch wirksame Dosisform zu umfassen.
Mittel, die normalerweise als Augentropfen, Ohrentropfen oder Nasentropfen oder in die Membranen der Mundhöhle aufgetragen werden, sind auch wirksamer, wenn sie zusammen mit den erfindungsgemäßen Penetrationsverstärkern aufgetragen werden.
Wie vorstehend beschrieben, können in der Diagnose verwendete Mittel wirksamer verwendet werden, wenn sie in einem der erfindungsgemäßen Träger gelöst aufgetragen werden. Pflastertests zur Diagnose von Allergien können sofort ohne Kratzen der Haut oder Bedecken des Bereichs, der einem Allergen ausgesetzt wird, wenn die Allergene zusammen mit den erfindungsgemäßen Verstärkern aufgetragen werden, erfolgen.
Die Erfindung ist auch für eine topische Auftragung von kosmetischen oder ästhetischen Mitteln geeignet. Zum Beispiel sind Verbindungen wie Melanocyten-stimulierendes Hormon (MSH) oder Dihydroxyaceton und dergleichen beim Auftragen auf Haut zum Stimulieren einer Bräunung wirksamer, wenn sie zusammen mit den erfindungsgemäßen Verstärkern aufgetragen werden. Das Mittel wird in die Haut schneller und in einer größeren Menge eingetragen, wenn es erfindungsgemäß aufgetragen wird. Haarfarbstoffe penetrieren auch vollständiger und wirksamer, wenn sie in einem der erfindungsgemäßen Träger gelöst werden.
Obwohl die vorstehende Beschreibung die gleichzeitige Verabreichung des physiologisch wirksamen Mittels zusammen mit dem Penetrationsverstärker beschreibt, kann der Penetrationsverstärker vor oder nach der Auftragung des physiologisch wirksamen Mittels, falls gewünscht, aufgetragen werden.
Die physiologisch wirksamen Mittel, die für eine Verwendung bei der Ausführung der Erfindung vorgesehen sind, sind für entweder ihre systemische oder ihre lokale Wirkung vorgesehen.
Dosisformen für eine topische Auftragung auf die Haut oder Schleimhäute von Menschen und Tieren beinhalten Cremes, Lotionen, Gele, Salben, Suppositorien, Sprays, z.B. Nasensprays, Aerosole, bukkale und sublinguale Tabletten, Gaumenpflaster und bukkale Pflaster oder eine jegliche einer Reihe von transdermalen Vorrichtungen für eine Verwendung bei der kontinuierlichen Verabreichung von systemisch wirksamen Arzneimitteln durch Absorption über die Haut, orale Mukosa oder andere Membranen. Vergleiche z.B. eine oder mehrere der US-PSen 3,598,122, 3,598,123, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,971,376, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299, 4,292,303 und 4,077,407. Die vorstehenden Patente beschreiben auch eine Vielzahl von spezifischen systemisch wirksamen Mitteln, die auch bei einer transdermalen Zufuhr geeignet sein können, wobei die Beschreibung hierdurch hierin durch eine Referenz eingeschlossen ist.
Die gewöhnlichen pharmazeutischen Zusatzmittel, Verdünnungsmittel oder Träger können in diese Zusammensetzungen eingeschlossen sein, wie für den spezifischen Verabreichungsweg und die spezifische Dosisform erwünscht. Die Menge und Art an verwendetem Verdünnungsmittel oder Träger sollte natürlich mit der Kompatibilität des Mittels mit der erfindungsgemäßen Verbindung übereinstimmen. Zum Beispiel kann ein Colösungsmittel oder ein anderes Standardadjuvanz wie ein Tensid erforderlich sein, um das Mittel in Lösung oder Suspension bei der gewünschten Konzentration zu halten.
Für Nasensprays und andere Auftragungen auf eine Schleimhaut kann isotonische Kochsalzlösung als ein Verdünnungsmittel bevorzugt sein. Der erfindungsgemäße Verstärker kann in diesen Formen in verschiedenen Konzentrationen, z.B. etwa 2 bis etwa 75 Gew.-% oder mehr, vorhanden sein.
Lotionen und Gele, Salben oder Cremes können die gewöhnlichen Bestandteile enthalten, um eine Basis bereitzustellen, z.B. Cetylalkohol oder einen Emulgator wie Laurylsulfat und Wasser. Eine weitere Basis kann dadurch formuliert werden, dass gleiche Gewichtsmengen an Stearinsäure, Cetylalkohol, Triethanolamin und Glycerinmonostearat mit Wasser vereinigt werden. Noch weitere Basen können Polyethylenglykole von unterschiedlichen Viskositäten, abhängig von der gewünschten Konsistenz, verwenden.
Eine Suppositorienform kann aus einem Polyethylenglykol 4000 mit hoher Viskosität, Wasser und dem Penetrationsverstärker hergestellt werden.
Typische inerte Träger, die in den vorstehenden Dosisformen eingeschlossen sein können, beinhalten herkömmliche Formulierungsmaterialien wie z.B. Wasser, Aceton, Isopropylalkohol, halogenierte Kohlenwasserstoffe (Freons), Ethylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Propylenglykol, Düfte, Gel-erzeugende Materialien wie "Carbopol", Mineralöl, Stearylalkohol, Stearinsäure, Walrat, Sorbitanmonooleat, "Polysorbate", "Tweens", Sorbitol, Methylcellulose und dergleichen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden mit einem jeglichen geeigneten nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägermaterial formuliert. Solche Trägermaterialien sind dem Fachmann für pharmazeutische Formulierungen bekannt. Für den Nichtfachmann wird auf den Text mit dem Titel Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, 1990, Herausgeber Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa, Bezug genommen.
Eine jegliche Art eines transdermalen Arzneimittelzufuhrsystems ist für die erfindungsgemäße Ausführung geeignet, z.B. ein transdermales Pflaster, ein bukkales Pflaster und dergleichen. Eine Vielzahl von transdermalen Arzneimittelzufuhrsystemen ist in der US-PS 4,624,665 offenbart und beschrieben, die hierin durch eine Referenz eingeschlossen ist.
Die Menge der Zusammensetzung und folglich des darin zu verabreichenden physiologisch wirksamen Mittels wird eine wirksame Menge für das davon erwartete gewünschte Ergebnis sein. Dies wird natürlich durch das Fachwissen des Arztes bestimmt. Aufgrund der verstärkten Aktivität, die erreicht wird, kann die Dosis des physiologisch wirksamen Mittels oft von derjenigen, die allgemein anwendbar ist, abgesenkt werden. Gemäß den gewöhnlichen vorsichtigen Formulierungsverfahren kann eine Dosis nahe dem unteren Ende des geeigneten Bereiches des spezifischen Mittels anfangs verwendet werden und die Dosis kann, wie aus der festgestellten Reaktion angezeigt, erhöht werden, wie es routinemäßig durch den Arzt erfolgt.
Die Konzentration des physiologisch wirksamen Mittels in den verschiedenen Dosisformen entspricht natürlich derjenigen, die normalerweise für das spezifische Mittel in herkömmlichen Formulierungen für wirksame Ergebnisse für den vorgesehenen Weg verwendet wird. Sowohl die Menge an physiologisch wirksamem Mittel als auch die Menge an Penetrationsverstärker wird durch die Art an gewünschter Wirkung beeinflusst. Zu einem gewissen Grad können, falls eine stärker lokalisierte Wirkung benötigt wird, z.B. bei einer Behandlung einer oberflächlichen Infektion mit einem Antibakterienmittel, niedrigere Mengen an physiologisch wirksamen Mitteln und niedrigere Konzentration an Verstärker erforderlich sein. In dem Fall, dass eine tiefere Penetration erwünscht ist, wie in dem Fall einer Lokalanästhesie, kann eine höhere Konzentration an Verstärker erwünscht sein, um eine angemessene Penetration zu begünstigen. In dem Fall, dass eine allgemeine systemische Konzentration eines Mittels für eine topische Zubereitung gewünscht ist, sind im Allgemeinen höhere Konzentrationen an Verstärkungsmittel erwünscht und eine ausreichende Menge eines Mittels, z.B. eines Steroids, kann in die Zusammensetzung eingebaut werden, um den gewünschten Blutspiegel bereitzustellen.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Um die Erfindung und die Vorteile davon weiter zu veranschaulichen, sind die nachstehenden spezifischen Beispiele angegeben, wobei verstanden werden soll, dass dieselben nur veranschaulichend und in keiner Weise begrenzend sein sollen.
BEISPIEL 1
Penetrationsfördernde Fähigkeit von 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanoldodecanoat DAIPD
Die penetrationsfördernde Aktivität von DAIPD wurde mit derjenigen von Azone^®, das als ein typischer Verstärker verwendet wurde, unter Verwendung von abgeworfener Schlangenhaut als einer Modellmembran verglichen. Die Penetrationsprofile von Clonidin, Hydrocortison und Indomethacin in einem Puffer mit einem pH-Wert von 7,0 und in Gegenwart von DAIPD und Azone^® bei 32°C sind in der 1 bis 3 und der TABELLE 2 bis TABELLE 4 gezeigt. Die permeierenden Mittel wur den ausgewählt, um Beispiele für basische Arzneimittel (Clonidin), neutrale Arzneimittel (Hydrocortison) und saure Arzneimittel (Indomethacin) bereitzustellen.
Zu 20,6 g (0,2 M) 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanol in 250 ml CHCl₃ in Gegenwart von Triethylamin (30 ml) wurden 43,2 g (0,2 M) Lauroylchlorid schrittweise gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration des Rückstands wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit Wasser (250 ml für jeden Waschgang) gewaschen und die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft, der ölige Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und durch Säulenchromatographie unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels aufgereinigt. Der Reaktionsverlauf wurde durch Dünnschichtchromatographie (DSC) überprüft. Ethylacetat wurde als das Lösungsmittel für eine DSC-Analyse verwendet. Die Sichtbarmachung wurde unter Verwendung von Ioddämpfen erreicht. Die Ausbeute betrug 95%. Die DSC-Rf-Werte betrugen 0,21 (Ethylacetat) und 0,74 (Chloroform/Methanol (1:1)). Die Spektren für Infrarot (IR), Kernmagnetresonanz (NMR) und Masse (Elektronenionisation) (MS) wurden bestimmt und erfasst. IR (CHCl₃): γ 2920, 2840 (C-H), 1730 (C=O), 1040 (C-O-C) cm^–1; 1H-NMR (CDCl₃) δ 0,88 (3H, t, CH₃), 1,21–1,23 (3H, d, CH ₃-CH), 1,26 (breites s, 18H, (CH₂)₉), 2,25 (6H, s, N(CH₃)₂), 2,29 (2H, t, CH₂-N), 2,46–2,52 (2H, m, CH₂-CO), 5,02–5,08 (1H, m, CH-CH₃) ppm; MS (EI): m/z (RA %) 285 (10), 158 (45), 145 (70), 102 (28), 58 (100); C₁₇H₃₅NO₂ (285,47) erfordert 285.
Die Lipophilizität, die als Rm-Werte ausgedrückt wird, wurde gemäß dem Verfahren von Seydel und Schaper (Seydel, J. K., und Schaper, K. J., Chemische Struktur und biologische Aktivität von Wirkstoffen, Verlag Chemie, Weinheim, New York, 1979, Seiten 257–259) bestimmt. Die Platten wurden mit 5% Paraffinlösung in Diethylether imprägniert. Ein Gemisch von Aceton und Phosphatpuffer (0,01 M, pH-Wert von 7,0) (4:1) wurde als das Entwicklungssystem verwendet. Der Rm-Wert wurde unter der Verwendung der nachstehenden Gleichung berechnet: Rm = log[(1/Rf) – 1]
Die scheinbaren pKa-Werte wurden durch Titration von 0,25 mM Verstärker unter Verwendung von wässriger 0,1 N HCl als Titriermittel in 50 ml Acetonitril/Wasser-Gemisch (1:1) bestimmt. Sie wurden gemäß Albert und Serjeant (Albert, A. und Serjeant, E. P., The Determination of Ionization Constants, Chapman und Hall, London, 1971, Seiten 39–40) berechnet.
Abgeworfene Schlangenhaut wurde wie vorstehend beschrieben (Büyüktimkin, S., Büyüktimkin N., und Rytting, J. H., Synthesis and enhancing effect of dodecyl 2-(N,N-dimethylamino)propionate on the transepidermal delivery of indomethacin, clonidine, and hydrocortisone, Pharm. Res., 10: 1632–1637, 1993) und wie in den US-PSen 4,980,378 und 5,082,866 beschrieben, hergestellt, deren Beschreibung hierin durch eine Referenz eingeschlossen ist. Abgeworfene Schlangenhaut wurde bei –20°C gelagert. Vor dem Experiment wurde ihr ermöglicht, auf Raumtemperatur mindestens 12 Stunden vor einer Verwendung zu kommen. Um die Variabilität der Ergebnisse zu vermindern, wurden Stücke, die aus der gleichen ganzen Schlangenhaut geschnitten wurden, für jeden Satz an Experimenten verwendet.
Indomethacin, Clonidin und Hydrocortison wurden durch HPLC-Verfahren, wie früher beschrieben, untersucht; vgl. Büyüktimkin et al., (1993), supra.
Stücke von abgeworfener Schlangenhaut (etwa 3 × 3 cm) wurden mit 15 μl Verstärker (aufgeteilt in drei 5 μl-Teile) zwei Stunden vor dem Experiment vorbehandelt. Nach Befestigen der Haut auf das obere Ende einer Franz-Rezeptorzelle, die mit Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,0 (0,1 M) gefüllt war, wurde die Donorzelle auf das obere Ende der Rezeptorzelle befestigt. Ein Aliquot an 0,5 ml einer Suspension von Hydrocortison oder Indomethacin, die durch Suspendieren von 50 mg bzw. 25 mg der Arzneimittel in 25 ml des gleichen Puffers und 24-stündigem Rühren bei 32°C hergestellt worden war, oder einer Lösung von Clonidin (2%) und dem gleichen Puffer wurde zu der Donorzelle gegeben. Die Lösung in dem Rezeptorkompartiment wurde durch einen Magnetrührer gerührt. An geeigneten Zeitintervallen wurden Proben aus dem Rezeptorkompartiment entnommen und durch HPLC analysiert. Der Oberflächenbereich der Schlangenhaut betrug 1,8 cm² und das Rezeptorkompartiment wies ein Volumen von 8 bis 10 ml auf.
Die bemerkenswertesten permeationsfördernden Wirkungen im Vergleich zu Azone^® wurden mit Clonidin und Hydrocortison erhalten, wobei eine etwa 2fache Verbesserung hinsichtlich der Permeation festgestellt wurde. Im Vergleich zu der Kontrolle wurde die höchste Verstärkung mit DAIPD für Hydrocortison erhalten. Die Verteilungskoeffizienten für n-Octanol/Puffer mit einem pH-Wert von 7,0 der Arzneimittel wurden als log P: 0,4, 0,8 bzw. 1,2 für Clonidin, Hydrocortison bzw. Indomethacin beschrieben. Indomethacin, das das lipophilste der drei Arzneimittel ist, zeigte eine Verstärkung nahezu gleich zu der von Azone^®. Es wurde erwartet, dass Indomethacin als eine lipophilere Verbindung eine höhere transdermale Penetrationswirkung zeigen würde. Jedoch wurde diese Reihenfolge unter den verwendeten Bedingungen nicht eingehalten. Diese Feststellungen legen nahe, dass zusätzlich zur Lipophilizität andere Faktoren wie Arzneimittel/Verstärker- und Arzneimittel/Haut-Wechselwirkungen auch eine Rolle spielen können.
TABELLE 2 Wirkungen von DAIPD und Azone^® auf die Penetration von Clonidin durch abgeworfene Schlangenhaut bei 32°C und einem pH-Wert von 7,0 (n = 3–5)
TABELLE 3 Wirkungen von DAIPD und Azone^® auf die Penetration von Hydrocortison durch abgeworfene Schlangenhaut bei 32°C und einem pH-Wert von 7,0 (n = 3–5)
TABELLE 4 Wirkungen von DAIPD und Azone^® auf die Penetration von Indomethacin durch abgeworfene Schlangenhaut bei 32°C und einem pH-Wert von 7,0 (n = 3–5)
TABELLE 5 Verzögerungszeitspannen der Permeation von Clonidin, Hydrocortison und Indomethacin in Gegenwart von DAIPD und Azone^®
Die Penetrationsprofile der hier untersuchten Penetrationsmittel zeigten eine Verzögerungszeitspanne, gefolgt von einem linearen Gleichgewichtsfluss. Die Verzögerungszeitspannen wurden gemäß bekannter Verfahren berechnet und sind in TABELLE 5 aufgeführt.
Eine Untersuchung von Verzögerungszeitspannen allein stellt keine Antwort für die relativ niedrige Verstärkung von Indomethacin bereit. Keine Erhöhung der Verzögerungszeitspanne wurde für Clonidin in Gegenwart von DAIPD festgestellt. Mit Hydrocortison erhöht sie sich auf 45 Minuten, wohingegen sie mit Indomethacin etwa 24 Minuten beträgt. Eine Vorbehandlung mit Azone^® zeigt auch eine ähnliche Entwicklung, was bestätigt, dass neben Lipophilizität andere Mechanismen die Flüsse dieser Arzneimittel beeinflussen.
Eine Untersuchung der vorstehenden Daten wie in der 1 bis 3 und den TABELLEN 2 bis 5 gezeigt, weist darauf hin, dass erfindungsgemäße Verbindungen topisch wirksame Permeationsverstärker sind, dass sie zum Verstärken einer transdermalen Arzneimittelzufuhr geeignet sind und sie wirksamer sind als herkömmliche Verstärker des Stands der Technik.
BEISPIEL 2
Penetrationsfördernde Fähigkeit von 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanolmyristat DAIPM
Die penetrationsfördernde Fähigkeit von 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanolmyristat (DAIPM) wurde in einer Reihe von Experimenten untersucht, die ähnlich zu den in Beispiel 1 beschriebenen sind. Die Ergebnisse sind in der 4 bis 8 und in der TABELLE 6 gezeigt.
Ähnlich zu DAIPD erzeugte DAIPM eine etwa zweifache Zunahme des Flusses gegenüber Azone^® für Clonidin (4, vgl. TABELLE 2 und TABELLE 6) und Hydrocortison (5, vgl. TABELLE 3 und TABELLE 6). Jedoch zeigte DAIPM eine verbesserte Leistung gegenüber DAIPD beim Erzeugen einer etwa zweifach erhöhten Permeabilität gegenüber Azone^® für Indomethacin (6, vgl. TABELLE 4 und TABELLE 6).
TABELLE 6 Wirkungen von DAIPM^a und Azone^® auf die Penetration von einigen Arzneimitteln durch abgeworfene Schlangenhaut bei 32°C
DAIPM erzeugte sogar noch mehr wesentliche Verbesserungen gegenüber Azone^® in Experimenten mit zwei anderen Arzneimitteln. DAIPM erhöhte die Penetration von Prostaglandin E₁ (7) nahezu 4fach im Vergleich zu Azone^® (TABELLE 6). Eine nahezu 20fache Verstärkung wurde bei Experimenten mit dem Arzneimittel Prazosin (8, TABELLE 6) festgestellt.
BEISPIEL 3
Bioabbaubarkeit von 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanoldodecanoat (DAIPD)
Ein 0,1 ml-Aliquot von Schweineesterase (235 Einheiten pro mg Protein) wurde auf 100 ml mit Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,0 verdünnt. Die Verstärkerlösung wurde dadurch hergestellt, dass etwa 12 mg (etwa 0,045 mmol) des Verstärkers in 10 ml Acetonitril gelöst wurden. Ein Aliquot von 100 μl dieser Lösung wurde in einen 10 ml-Messkolben überführt. 9,8 ml an Puffer mit einem pH-Wert von 7,0 und 100 μl verdünnte Esteraselösung wurden zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Wasserbad bei 32°C unter konstantem Rühren gehalten. Das Verschwinden des Verstärkerpeaks wurde durch HPLC überwacht. Die Absorptionswellenlänge betrug 204 nm. Das Lösungsmittelsystem war ein Gemisch aus Acetonitril und 0,02 M wässrigem Natriumhexansulfonat (7:4) mit einer Flussrate von 0,9 ml/min. Die Retentionszeit von DAIPD betrug 3,95 Minuten. Die kinetischen Läufe erfolgten dreifach. Die Ergebnisse sind in 9 gezeigt.
Das Vorhandensein von Esteraseaktivität wurde in abgeworfener Schlangenhaut beschrieben (Nghiem, B. T., und Higuchi, T., Esterase activity in snake skin, Int. J. Pharm. 44: 125–130, 1988). Um die Bioabbaubarkeit von DAIPD zu bestätigen, wurde seine Fragmentierung in Gegenwart von Schweineesterase untersucht. Der Logarithmus der Peakhöhen gegenüber der Zeit zeigt, dass der Abbau Kinetiken pseudoerster Ordnung folgt, wobei der Wert für k_obs 0,0087 min^–1 beträgt und der t_1/2-Wert 79,5 Minuten beträgt (9). Eine Esterase-katalysierte Bioabbaubarkeit des Verstärkers wird folglich bestätigt. Hirvonen et al., infra, zeigten, dass die transdermale Zufuhr von Propranolol nach einer Vorbehandlung mit Dodecyl-N,N-dimethylaminoacetat (DDAA), einem bioabbaubaren Verstärker, der in den US-PSen 4,980,378 und 5,082,866 beschrieben ist, nach vier Tagen nicht länger verstärkt ist, wohingegen mit Azone^® die Verstärkung noch nach einer Woche vorhanden war. (Hirvonen, J., Paronen, P., und Urtti, A., Reversible enhancement of transdermal propranolol by dodecyl N,N-dimethylamino acetate, 18th International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials, 8. bis 11. Juli, 1991, Amsterdam, Seite 31). Folglich können die reizenden und toxischen Wirkungen, falls sie vorhan den sind, eines bioabbaubaren Materials wesentlich vermindert werden und die Aktivitätszeitspanne wird begrenzt sein.
Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass DAIPD ein bioabbaubarer Verstärker ist, der wirksamer ist als Azone^®. DAIPD kann möglicherweise bei der Permeationsverstärkung von mehreren unterschiedlichen Klassen an Arzneimitteln verwendbar sein.
BEISPIEL 4
Synthese von 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanololeat (DAIPO)
1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanololeat (DAIPO) ist ein Beispiel der Verbindungen der Formel (II).
Zu 10,3 g (0,1 M) 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanol in 250 ml CHCl₃ in Gegenwart von Triethylamin (15 ml) wurden 50 g (0,1 M) Oleoylchlorid (60%) stufenweise gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration des Rückstands wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit Wasser (250 ml pro Waschgang) gewaschen und die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft, der ölige Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel als Trägermaterial und dem gleichen Lösungsmittel als Eluenten aufgereinigt. Das Verfahren erfolgte im Dunkeln und die Verbindung wurde unter Stickstoff gehalten. Der Reaktionsverlauf wurde durch Dünnschichtchromatographie (DSC) überprüft. Ethylacetat wurde als das Lösungsmittel für eine DSC-Analyse verwendet. Die Sichtbarmachung wurde unter Verwendung von Ioddämpfen erreicht. Die Ausbeute betrug 60%. Der DSC-Rf-Wert betrug 0,24 (Ethylacetat). IR (CHCl₃): γ 2925, 2845 (C-H), 1730 (C=O), 1090 (C-O-C) cm^–1; 1H-NMR (CDCl₃) δ 0,88 (3H, t, CH₃), 1,21–1,23 (3H, d, CH ₃-CH), 1,32 (breites s, 22H, (CH₂)₁₁), 1,98–2,08 (4H, m, 2(CH ₂-CH=)), 2,25 (6H, s, N(CH₃)₂), 2,29 (2H, t, CH₂-N), 2,46–2,52 (2H, m, CH₂-CO), 5,02–5,08 (1H, m, CH-CH₃), 5,32–5,38 (2H, d, CH=CH) ppm; MS (EI): m/z (RA %) 367 (38), 158 (15), 145 (20), 102 (10), 58 (100); C₂₃H₄₅NO₂ (367,61) erfordert 367.
10 zeigt Verstärkungsdaten anhand von Penetrationsprofilen von Clonidin mit einem ungesättigten Ester der Formel (II), DAIPO, im Vergleich zu Ölsäure, DDAA und einer Kontrolle unter Verwendung der Hautpenetrationsverfahren und des Modells, die in Beispiel 1 beschrieben sind. Die Daten zeigen, dass diese Verbindungen im Allgemeinen wirksamer beim Verstärken der Absorption von basischen Molekülen sind als diejenigen der Reihe, die in den US-PSen 4,980,378 und 5,082,866 beschrieben sind, und dass sie beim Verstärken der Penetration von neutralen und sauren Verbindungen wirksam sind.
Es kann folglich erkannt werden, dass die Erfindung alle ihre beschriebenen Aufgaben erreicht.
Die vorstehende Beschreibung und die beigefügten Beispiele sind als veranschaulichend dargestellt und sollen nicht als begrenzend angesehen werden. Weitere Abänderungen innerhalb des Sinns und Umfangs der Erfindung sind möglich und werden sich dem Fachmann leicht erschließen.

Claims

Pharmakologische Zusammensetzung zur topischen Verabreichung eines pharmakologisch wirksamen topischen Arzneimittels, wobei die Zusammensetzung umfasst: (a) ein pharmakologisch wirksames topisches Arzneimittel in einer Menge, die ausreicht, um die gewünschte physiologische Wirkung zu erreichen, und (b) eine die Hautpenetration eines wirksamen Mittels verstärkende Verbindung der Formel:
worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 5 bis 18 ist, y eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 ist und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder voneinander verschieden sein können und Mitglieder sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C₁- bis C₈-Alkylgruppen und R⁸ ein Mitglied ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Hydroxyl- und C₁- bis C₈-Alkylgruppen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² Mitglieder sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Methyl- und Ethylgruppen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² Methylgruppen sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Penetrationsverstärkungsmittel der Formel (I) 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanoldodecanoat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Penetrationsverstärkungsmittel der Formel (I) 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanolmyristat ist.
Pharmakologische Zusammensetzung zur topischen Verabreichung eines pharmakologisch wirksamen topischen Arzneimittels, wobei die Zusammensetzung umfasst: (a) ein pharmakologisch wirksames topisches Arzneimittel in einer Menge, die ausreicht, um die gewünschte physiologische Wirkung zu erreichen, und (b) eine die Hautpenetration eines wirksamen Mittels verstärkende Verbindung der Formel:
worin t, v und z jeweils eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis einschließlich 1 derart sind, dass (t + v + z) eine ganze Zahl von mindestens 1 ergibt, s, u, w und x jeweils eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis einschließlich 12 derart sind, dass (s + u + w + x) eine ganze Zahl von. 4 bis einschließlich 18 ergibt, y eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis einschließlich 5 ist und R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, und R²² gleich oder voneinander verschieden sein können und Mitglieder sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C₁- bis C₈-Alkylgruppen.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei R⁹ und R¹⁰ Mitglieder sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Methyl- und Ethylgruppen.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei R⁹ und R¹⁰ Methylgruppen sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanololeat ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Zusammensetzung als eine Creme, Lotion, ein Gel, eine Salbe, ein Suppositorium, Spray, Aerosol, eine buccale Tablette, sublinguale Tablette oder als ein buccales Pflaster, Zahnfleischpflaster, sublinguales Pflaster oder Gaumenpflaster formuliert ist.