CZ295797B6 - Sloučeniny na bázi derivátů omega-aminokyselin, způsob jejich výroby a jejich použití - Google Patents

Sloučeniny na bázi derivátů omega-aminokyselin, způsob jejich výroby a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ295797B6
CZ295797B6 CZ19971027A CZ102797A CZ295797B6 CZ 295797 B6 CZ295797 B6 CZ 295797B6 CZ 19971027 A CZ19971027 A CZ 19971027A CZ 102797 A CZ102797 A CZ 102797A CZ 295797 B6 CZ295797 B6 CZ 295797B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
sub
hydrochloride
amino acid
omega
treated
Prior art date
Application number
CZ19971027A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ102797A3 (cs
Inventor
Alexandr Pharmdr. Csc. Hrabálek
Pavel Rndr. Csc. Doležal
Oldřich Mgr. Farsa
Aleš Mgr. Krebs
Aleš Mgr. Kroutil
Martin Pharmdr. Csc. Roman
Zdeňka Pharmdr. Šklubalová
Original Assignee
Bochemie, S.R.O.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bochemie, S.R.O. filed Critical Bochemie, S.R.O.
Priority to CZ19971027A priority Critical patent/CZ295797B6/cs
Priority to AT98909273T priority patent/ATE212962T1/de
Priority to AU63902/98A priority patent/AU6390298A/en
Priority to EP98909273A priority patent/EP0973710B1/en
Priority to DE69803751T priority patent/DE69803751T2/de
Priority to PCT/CZ1998/000017 priority patent/WO1998045233A2/en
Priority to US09/402,388 priority patent/US6187938B1/en
Priority to PL336260A priority patent/PL191816B1/pl
Publication of CZ102797A3 publication Critical patent/CZ102797A3/cs
Publication of CZ295797B6 publication Critical patent/CZ295797B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/02—Carbamic acids; Salts of carbamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C07C2601/20—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered the ring being twelve-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká sloučenin na bázi solí karbámových kyselin - derivátů .omega.-aminokyselin vzorce I, kde, jestliže X je vodík, pak Y je skupina obecného vzorce NHCOO.sup.-.n.H.sub.3.n.N.sup.+.n.-A-OCO-(CH.sub.2.n.).sub.n-1.n.-CH.sub.3.n., nebo je-li X skupinou obecného vzorce NH-COO.sup.-.n.H.sub.3.n.N.sup.+.n.-(CH.sub.2.n.).sub.n-1 .n.-COO-A-H pak Y je vodík, přičemž A je C.sub.5.n.-C.sub.16.n. alkyl, nebo .alfa.,.omega.-C.sub.5.n. až C.sub.6.n.-alkandiyl- nebo C.sub.5.n.-C.sub.12.n. cykloalkyl, benzocykloalkyl, bicykloalkyl, tricykloalkyl nebo cholesteryl a n je 3 - 14. Sloučeniny na bázi derivátů .omega.-aminokyselin podle řešení se vyrobí tak, že se na hydrochlorid .omega.-aminokyseliny působí chloridem thionylu za teploty 10 .degree.C až 40 .degree.C a na vzniklý hydrochlorid .omega.-aminoacylchloridu se působí nejméně ekvimolárním množstvím C.sub.5.n.-C.sub.16.n. primárního nebo C.sub.5.n.-C.sub.12.n. monocyklického nebo C.sub.8.n.-C.sub.14.n. bicyklického nebo C.sub.8.n.-C.sub.14.n. tricyklického alkoholu nebo cholesterolu v aprotickém prostředí při teplotě 20 .degree.C až 90 .degree.C za vzniku hydrochloridu esteru .omega.-aminokyseliny, na který se působí terciárním aminem ve vodném nebo bezvodém prostředí, načež je bazický ester podroben reakci s oxidem uhličitým. Při přípravě sloučenin podle vynálezu lze dále postupovat způsobem, při němž se na chlorid karboxylové kyseliny působí za teploty 20 .degree.C až 90 .degree.C hydrochloridem .alfa.,.omega.-C.sub.5.n.-C.sub.6.n.- aminoalkoholu v aprotickém prostředí, načež se hydrochlorid aminoesteru podrobí reakci s aminem ve vodném nebo bezvodém prostředí a bazický aminoester se

Description

Vynález se týká sloučenin na bázi derivátů ω-aminokyselin (karbámových kyselin), způsobu jejich přípravy a použití jako akcelerantů transdermální penetrace a akcelerantů transdermální penetrace určených ke zvýšení průniku fyziologicky účinných látek externě aplikovaných na kůži lidskou nebo zvířecí s cílem dosažení efektivních koncentrací účinných látek v hlubších vrstvách kůže nebo dosažení efektivních koncentrací účinných látek v systémovém oběhu živého organismu tvořených těmito sloučeninami.
Dosavadní stav techniky
Potenciální přednosti transdermální aplikace účinných látek do systémového tělního oběhu zahrnují především principiální omezení vlivu first pass efektu v důsledku biotransformace účinných látek v játrech, snížení rizika předávkování a rizika nežádoucích vedlejších účinků xenobiotik. K dalším přednostem patří její kontinuální charakter a možnost jednoduchého přerušení aplikace při vzniku problematických situací. Tyto skutečnosti vedly po roce 1981 ke snaze o využití transdermální aplikace účinných látek v podobě konkrétních farmaceutických přípravků. Od té doby bylo v uvedené oblasti dosaženo řady významných výsledků, které znamenaly úspěchy z hlediska terapeutického, ale také komerčního. Rozsáhlý přehled na toto téma obsahuje stať Cleary, G. W., Transdermal delivery systems: A medical rationale. In.: Shah, V. P., Maibach, Η. I.: Topical Drug Bioavailability, Bioequivalence and Penetration. Plenům Press, New Y ork, London, 1993. s. 16-68 nebo kompendium Chien, Y. W.: Novel Drug Delivery Systems. 2. Ed., Marcel Dekker, New York, Basel, Hong Kong, 1992, 797 s.
Transdermální aplikace je ovšem pro převážnou většinu účinných látek jako takových principiálně limitována přirozenými bariérovými vlastnostmi kůže. Proto jsou používány různé přístupy umožňující transdermální absorpci účinných látek reverzibilně zvýšit. Zahrnují například využití okluze, manipulace s polaritními vlastnostmi vehikul, iontoforézu, sonoforézu a především využití akcelerantů kožní absorpce neboli urychlovačů transdermální penetrace, respektive permeace. Uvedená problematika je uceleně pojednána v monografii Walters, K. A., Hadgraft, J. (Eds.) Marcel Dekker, New York, Basel, Hong Kong 1993, 440 s.
Akceleranty transdermální penetrace jsou látky, které interagují s komponentami kůže, případně také vehikul farmaceutických přípravků nebo s účinnými látkami tak, že reverzibilně zvyšují propustnost kůže pro účinné látky. Akceleranty transdermální penetrace tak rozšiřují možnosti topické aplikace látek za účelem systémové i lokální léčby.
Informace existující k tomuto tématu do roku 1981 jsou obsažně pojednány v monografii Barry, B.W., Dermatological Formulations. Percutaneous Absorption. Marcel Dekker, New York, Basel, 1983, 408 s. Novější informace v dané oblasti jsou k dispozici v práci Walters, K. A., Penetration enhancers and their use in transdermal therapeutic systems. In: Hadgraft, J., Guy, R. H. (Eds.): Transdermal Drug Delivery. New York, Marcel Dekker, 1989, s. 197-246 nebo rozsáhlém přehledu Williams, A. C., Barry, B. W.: Skin absorption enhancers. CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 9(3,4),1992, s. 305-353. Obsažný přehled shrnující patentovou literaturu v oblasti permeačních akcelerantů do roku 1992 podává práce Santus, G. C., Baker, R. W.: Transdermal enhancer patent literatuře. Control. Release 25, 1993, s. 1 - 20. Aktuální informace k problematice akcelerantů kožní absorpce jsou pojednány v přehledném článku Kalbitz, J., Neubert, R., Wohlrab, W: Modulation der Wirkstoffpenetration in die Haut. Pharmazie 51(9), 1996, s. 619-637 nebo monografii Ranade, V. V., Hollinger, M. A.: Drug Delivery Systems. CRC Press, Boča Raton, 1995, 364 s.
-1 CZ 295797 B6
Látek, které interagují s kůží a jejím stratům corneum je velké množství. Akceleranty transdermální penetrace jako látky používané ve farmaceutických přípravcích však musejí splňovat řadu kvalitativních kritérií: nesmějí být toxické, nesmějí alergizovat í ani senzibilizovat, mají být farmakologicky inertní. Jejich efekt má být bezprostřední, předvídatelný a reverzibilní, přičemž mají být dobře zpracovatelné do farmaceutických přípravků a kosmeticky akceptabilní (Barry, B. W., Dermatological Formulations. Percutaneous Absorption. Marcel Dekker, New York, Basel, 1983, s. 167-172; Hadgraft, J., Penetration enhancers in percutaneous absorption. Pharm. Int., 5, 1984, s. 252-4; Pfíster, W. R., Hsieh, D. S. T., Permeation enhancers compatible with transdermal drug delivery systems. Part I., Π. Pharm. Technol. Int., 3 (1) 1991. s. 32-6, 3 (2), 28-32.
Mezi velmi nadějné a v poslední době intenzivně studované látky vykazující transdermálně akcelerační efekt je možno zahrnout deriváty ω-aminokyselin, a to cyklické i lineární. Nejvýznamnější látkou z této skupiny je l-dodecylazacykloheptan-2-on (laurokapram, Azone®), patentovaný v roce 1976 (Rajadhyaksha V.J., Vieo M.: US patent 3 989 815). Dalšími látkami k tomuto účelu využitelnými jsou l-methyl-2-pyrrolidon (US patent 3 969 516) a různě substituované deriváty azepanonu (Santus G.C., Baker R.W.: J. Control. Release 25, 1993, s. 1 -20). Jejich nevýhodou je, že pro vykázání patřičného efektu nemohou být dispergovány ve formě roztoku ajejich účinek je ínhibován přítomností řady pomocných látek běžně užívaných ve farmaceutických přípravcích. Pomocné látky typu parafmických uhlovodíků mohou zcela inhibovat akcelerační účinek například laurokapramu (Stoughton R.B., McClure W.O.: Azone®: A new non-toxic enhancer of cutaneous penetration. Drug. Dev. Ind. Pharm. 9, 1983, s. 725-744). Z lineárních derivátů ω-aminokyselin je možno uvést estery lysinu (EP-A-162 747) nebo estery ε-aminokapronové kyseliny (CZ patent 276300). Nevýhodou těchto látek je poměrně malá stabilita, zvláště esterů se sekundárními alkoholy, kde existuje nebezpečí intramolekulámí cyklizace za vzniku příslušných neúčinných laktamů.
Estery nesubstituovaných mastných kyselin pro urychlení průniku látek přes kůži popisuje zveřejněná mezinárodní přihláška WO 91/09634. Estéty mastných kyselin byly použity rovněž pro urychlení průniku erythromycinu při léčbě dermatos a kožních onemocnění bakteriálního původu citlivých k léčbě právě tímto antibiotikem (ΕΡ0 027 286).
Použití akcelerantů nebo jejich směsí pro transdermální podání různých léčiv je dále popsáno v řadě patentů, jako např. zveřejněné mezinárodní přihlášky WO 94/02119; WO 93/23019; WO 93/23025; WO 93/25197; WO 93/03697; WO 96/03131; WO 97/06788, evropské patentové přihlášky EP 569 338; EP 581 587; EP 582 458; EP 680 759; EP 644 922; EP-A-309 624, US patent 4 732 892.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny na bázi derivátů (ω-aminokyselin obecného vzorce (I)
X-CH2-(CH2)n-COO-A-Y (I), kde, jestliže X je vodík, pak Y je skupina obecného vzorce NHCOCT H3N+-A-OCO(CH2)n_1CH3, nebo je-li X skupinou obecného vzorce NH-COO_H3N+-(CH2)11-i-COO-A-H pak Y je vodík, přičemž A je C5_Ci6 alkyl, a,ro-C5 až C6-alkandiyl-, C5-C)2 cykloalkyl, benzo C3-C5 cykloalkyl, C8-Ci4 bicykloalkyl, C8-Cí4 tricykloalkyl nebo cholesteryl a n je 3-14.
Způsob přípravy sloučenin na bázi derivátů ω-aminokyselin podle vynálezu spočívá v tom, že se na hydrochlorid ω-aminokyseliny působí chloridem thionylu za teploty 10ooC až 40ooC a na vzniklý hydrochlorid ω-aminoacylchloridu se působí nejméně ekvimolámím množstvím C5-Ci6 primárního nebo C5-Ct2 monocyklického nebo C8-Ci4 bicyklického nebo C8-Ci4 tricyklického
-2CZ 295797 B6 alkoholu nebo cholesterolu v aprotickém prostředí při teplotě 20 °C až 90 °C za vzniku hydrochloridu esteru ω-aminokyseliny, na který se působí terciárním aminem ve vodném nebo bezvodém prostředí, načež je bazický ester podroben reakci s oxidem uhličitým.
Při přípravě sloučenin podle vynálezu lze dále postupovat způsobem, při němž se na chlorid karboxylové kyseliny působí za teploty 20 °C až 90 °C hydrochloridem a,co-C5-C6- aminoalkoholu v aprotickém prostředí, načež se hydrochlorid aminoesteru podrobí reakci s aminem ve vodném nebo bezvodém prostředí a bazický aminoester se ponechá reagovat s oxidem uhličitým.
Dalším význakem vynálezu je použití sloučenin na bázi derivátů ω-aminokyselin pro výrobu farmaceutických a kosmetických přípravků topicky aplikovaných na lidskou nebo zvířecí kůži.
Vynálezem je rovněž farmaceutický nebo kosmetický přípravek pro topickou aplikaci na lidskou nebo zvířecí kůži, vyznačující se tím, že obsahuje jako akcelerant transdermální penetrace z hydrofobního prostředí topického přípravku alespoň jednu sloučeninu na bázi derivátů ω-aminokyselin obecného vzorce I v množství 0,1 až 5 % hmotnostních, s výhodou v množství 0,5 až 2,5 % hmotnostních, ještě výhodněji v množství 0,5 až 1 % hmotnostních.
Konečně, vynález dále zahrnuje prostředek pro akceleraci transdermální penetrace farmaceuticky účinných látek a/nebo kosmeticky účinných látek, který je tvořen nejméně jednou sloučeninou na bázi derivátů ω-aminokyselin obecného vzorce I.
Sloučeniny na bázi solí karbámových kyselin obecného vzorce I jsou stabilní látky, k jejichž výhodám patří skutečnost, že je lze s vysokou čistotou a vysokým výtěžkem vyrobit jednoduchými postupy laboratorně v malých množstvích, stejně jako ve velkých množstvích v provozním měřítku. Sloučeniny na bázi solí karbámových kyselin struktury podle obecného vzorce I jsou proto relativně ekonomicky snadno dostupné. Dosud testované sloučeniny podle vynálezu mají velmi nízkou toxicitu při perorálním podání a relativně nízkou toxicitu při intravenózní aplikaci. Například při perorálním podání 8g/kg dodecyloxykarbonylpentylamonium-dodecyloxykarbonylpentylkarbámátu skupině myší nebyla pozorována žádná mortalita ani významnější změny chování, hodnota střední smrtné dávky LD50 téže látky po intraperitoneální aplikaci činila 160 mg/kg hmotnosti laboratorních myší. Ve srovnávacích testech embryotoxicity prováděných metodou CHESTI na kuřecích zárodcích bylo prokázáno, že embryotoxický potenciál například výše uvedené sloučeniny podle vynálezu je o jeden řád příznivější než u N-decyl-2-pyrrolidonu a shodný s l-dodecylazacykloheptan-2-onem (Azonem), látek jako již zavedených akcelerantů. Z jiných známých látek tak svojí embryotoxicitou odpovídá například ketoprofenu a ibuprofenu. Při aplikaci na kůži se jeví jako nedráždivé z hlediska požadavků kladených příslušným lékopisným článkem Československého lékopisu, 4. vyd., 1987, (ČSL 4).
Výhodnost praktického použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako akcelerantů je v tom, že jsou technologicky dobře zpracovatelné s většinou kapalných nebo polotuhých vehikul obvykle používaných při tvorbě topických farmaceutických případně kosmetických přípravků. Může se přitom jednat o hydrofobní vehikula ze skupiny rostlinných olejů (například slunečnicový olej, olivový olej), syntetických kapalných vosků (například izopropylmyristát, izopropylpalmitát), nebo tekutý parafín, bílou vazelínu, apod., případně jejich směsi, stejně jako o běžná hydrofílní vehikula (například voda, propylenglykol, glycerol, nízkomolekulámí polyethylenglykoly), případně jejich směsi.
Výhodnost použití sloučenin podle vynálezu jako akcelerantů je dále v tom, že jsou účinné již v poměrně nízkých koncentracích, a to v rozsahu od 0,1 % do 5 %, s výhodou od 0,3 % do 2,5 %, vztaženo na celkovou hmotnost topického přípravku.
K aktivním látkám patřícím do terapeuticky zcela odlišných skupin, u kterých bylo při použití sloučenin podle vynálezu jako akcelerantů transdermální penetrace zaznamenáno významné zvýšení průniku kůží, patří látky polární (například 5-fluorouracil), látky střední polarity (například
-3CZ 295797 B6 aciklovir, flobufen, theofylin), stejně jako látky nepolární, obecně velmi těžce rozpustné (například griseofulvin). Vybrané údaje o dosažených hodnotách zvýšení průniku aktivních látek zjištěných v in vitro „infínite dose“ a při „flow out“ experimentech za použití excidované lidské kůže, respektive epidermis a stratům comeum, dokládají účinnost použití sloučenin podle vynálezu jako akcelerantů ve smyslu zvýšení topické biodostupnosti účinných látek, a jsou stručně uvedeny v příkladech.
Účinnost sloučenin na bázi solí karbámových kyselin podle vynálezu jako akcelerantů byla hodnocena v in vitro „infínite dose“, resp.“flow out“ experimentech na excidované lidské kůži, resp. epidermis a stratům corneum za podmínek podrobně popsaných v pracích Doležal, P., Hrabálek, A., Semecký, V.: ε-Amino-caproic acid esters as transdermal penetration enhancing agents. Pharm. Res. 10, 1993, s. 1015-1019, resp. Akhter, S.A. et al.: An automated diffusion apparatus for studying skin penetration. Int. J. Pharm. 21, 1984, s. 17-26.
K závěrečnému vyjádření aktivity sloučenin podle vynálezu jako akcelerantů bylo použito průměrných hodnot akceleračních poměrů, AP, fluxu permeantu |Xg/cm2.h_1] z donorových vzorků s obsahem akcelerantů k hodnotám fluxu permeantu z kontrolních donorových vzorků bez obsahu akcelerantů.
Příklady provedení
Dále se uvádí příklady provedení typických představitelů nárokovaných sloučenin a nárokovaného způsobu přípravy.
Příklad 1
Dodecyloxykarbonylpentylamonium-dodecyloxykarbonylpentylkarbamát.
0,1 mol Hydrochloridu 6-aminohexanové kyseliny bylo smíšeno s 0,2 mol thionylchloridu a při 35 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění thionylchloridu byl k hydrochloridu 6aminohexanoylchloridu přidán roztok 0,1 mol dodekanolu ve 100 ml suchého chloroformu. Po jednohodinovém zahřívání při varu byl chloroform vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový hydrochlorid aminoesteru rozpuštěn ve vodě, přidáno 0,15 mol triethylaminu a organická fáze vytřepána diethyletherem. Po vysušení síranem sodným byl diethylether vakuově odpařen a vzniklý olej za míchání umístěn na 1 hodinu do atmosféry oxidu uhličitého. Stopy triethylaminu byly odstraněny stáním ve vakuu nad kyselinou sírovou. Krystalizace byla provedena z toluenu.
Výtěžek: 72 % (na hydrochlorid 6-aminohexanové kyseliny). Teplota tání 61-64 °C. IČ spektrum v (cm1, KBr): 3430, 3355, 2953,2919, 2850,1735,1617, 1468, 1377, 1194, 720. CHN analýza (%) pro C37H74N2O6 (vypočteno/nalezeno): C 69,11/68,93; Η 11,60/1173; N 4,36/4,21.
Test účinnosti:
AP= 43,6 ± 11,5 pro theofylin z vodného donorového prostředí saturovaného theofylinem a s obsahem 1 % akcelerantů;
AP = 16,8 ± 5,8 pro theofylin z prostředí olivového oleje saturovaného theofylinem a s obsahem 1 % akcelerantů;
AP = 4,2 ± 1,6 pro flobufen z prostředí oleokrému s obsahem 5,0 % flobufenu a 2,5 % akcelerantu;
-4CZ 295797 B6
AP = 24,7 ± 8,2 pro griseofulvin ze směsi propylenglykol a vody (2:3) s obsahem 0,1 % griseofulvinu a 2,0 % akcelerantu;
AP = 7,8 ± 3,1 pro aciklovir z propylenglykolu s obsahem 1 % acikloviru a 1 % akcelerantu;
AP= 88,0 ± 37 pro 5-fluorouracil z vodného prostředí saturovaného 5-fluorouracilem a s obsahem 0,3 % akcelerantu.
Příklad 2
Hexadecyloxykarbonylpentylamonium-hexadecyloxykarbonylpentylkarbamát.
0,1 mol Hydrochloridu 6-aminohexanové kyseliny bylo smíseno s 0,2 mol thionylchloridu a při 35 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění thionylchloridu byl k hydrochloridu 6aminohexanoylchloridu přidán roztok 0,1 mol hexadekanolu ve 100 ml suchého chloroformu. Po jednohodinovém zahřívání pří varu byl chloroform vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový hydrochlorid aminoesteru rozpuštěn ve vodě, přidáno 0,15 mol triethylaminu a organická fáze vytřepána diethyletherem. Po vysušení síranem sodným byl diethylether vakuově odpařen a vzniklý olej za míchání umístěn na 1 hodinu do atmosféry oxidu uhličitého. Stopy triethylaminu byly odstraněny stáním ve vakuu nad kyselinou sírovou. Krystalizace byla provedena z toluenu.
Výtěžek: 65 % (na hydrochlorid 6-aminohexanové kyseliny). Teplota tání 86-90 °C. IČ spektrum v (cm’1, KBr): 3432, 3365, 2955, 2918, 2850,1735, 1617, 1468, 1376,1194, 720. CHN analýza (%) pro C45H90N2O6 (vypočteno/nalezeno): C 71,57/71,45; H 12,01/12,22; N 3,71/3,93.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleračního poměru činila pro theofylin AP = 15,9 + 4,9.
Příklad 3
Pentyloxykarbonylhexylarnonium-pentyloxykarbonylhexylkarbamát.
0,1 mol Hydrochloridu 7-aminoheptanové kyseliny bylo smíseno s 0,2 mol thionylchloridu a při 20 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění thionylchloridu byl k hydrochloridu Ίaminoheptanoylchloridu přidán roztok 0,11 mol pentanolu ve 100 ml suchého chloroformu. Po jednohodinovém zahřívání k varu byl chloroform vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový hydrochlorid aminoesteru rozpuštěn ve vodě a protřepán 3krát 50 ml diethyletheru k odstranění nezreagovaného pentanolu, pak přidáno 0,15 mol triethylaminu a organická fáze vytřepána diethyletherem. Po vysušení síranem sodným byl diethylether vakuově odpařen a vzniklý olej za míchání umístěn na 1 hodinu do atmosféry oxidu uhličitého. Stopy triethylaminu byly odstraněny stáním ve vakuu nad kyselinou sírovou. Krystalizace byla provedena z toluenu.
Výtěžek: 71 % (na hydrochlorid 7-aminoheptanové kyseliny). Teplota tání 36-40 °C. IČ spektrum v (cm1, KBr): 3430, 3355, 2955, 2920, 2850, 1734, 1616, 1468, 1380, 1194, 722. CHN analýza (%) pro C25H50N2O6 (vypočteno/nalezeno): C 63,26/63/06; H 10,62/10,83; N 5,90/6,05.
-5CZ 295797 B6
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleračního poměru činila pro theofylin^P = 3,5 ± 1,2.
Příklad 4
Cyklododecyloxykarbonylpentylamonium-cyklododecyloxykarbonylpentylkarbamát.
0,1 mol Hydrochloridu 6-aminohexanové kyseliny bylo smí seno s 0,2 mol thionylchloridu a při 40 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění thionylchloridu byl k hydrochloridu 6aminohexanoylchloridu přidán roztok 0,1 mol cyklododekanolu ve 100 ml suchého dimethylformamidu. Po jednohodinovém zahřívání při 90 °C byl dímethylformamid vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový hydrochlorid aminoesteru rozpuštěn ve vodě, přidáno 0,15 mol triethylaminu a organická fáze vytřepána diethyletherem. Po vysušení síranem sodným byl diethylether vakuově odpařen a vzniklý olej za míchání umístěn na 1 hodinu do atmosféry oxidu uhličitého. Stopy triethylaminu byly odstraněny stáním ve vakuu nad kyselinou sírovou. Krystalizace byla provedena z toluenu.
Výtěžek: 78 % (na hydrochlorid 6-aminohexanové kyseliny). Teplota tání 50-55 °C. IČ spektrum v (cm-1, KBr): 3430,3363,2955,2920,2848, 1735,1619, 1468, 1194,721. CHN analýza (%) pro C37H70N2O6 (vypočteno/nalezeno): C 69,55/69,48; Η 11,04/10,93; N 4,38/4,22.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleračního poměru činila pro theofylinzíP = 2,8 ± 1,2.
Příklad 5
2-Indanyloxykarbonylpentylamonium-2-indanyloxykarbonylpentylkarbamát.
0,1 mol Hydrochloridu 6-aminohexanové kyseliny bylo smí seno s 0,2 mol thionylchloridu a při 35 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění thionylchloridu byl k hydrochloridu 6aminohexanoylchloridu přidán roztok 0,1 mol 2-indanolu ve 100 ml suchého dimethylformamidu. Po jednohodinovém zahřívání při 80 °C byl dímethylformamid vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový hydrochlorid aminoesteru rozpuštěn v suchém chloroformu, přidáno 200 ml suchého chloroformu nasyceného při 0 °C amoniakem a po 20 minutách míchání byl odfiltrován vzniklý chlorid amonný. Filtrát byl vakuově odpařen a vzniklý olej za míchání umístěn na 1 hodinu do atmosféry oxidu uhličitého. Stopy amoniaku byly odstraněny ve vakuu nad kyselinou sírovou. Krystalizace byla provedena z toluenu.
Výtěžek: 73 % (na hydrochlorid 6-aminohexanové kyseliny). Teplota tání 76-80 °C. IČ spektrum v (cm’1, KBr): 3430, 3363, 3112, 2920, 2848, 1735, 1615, 1468, 1194, 720.CHN analýza (%) pro C31H42N2O6 (vypočteno/nalezeno): C 69,12/68,91; H 7,86/7,95; N 5,20/5,37.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleračního poměru činila pro theofylinÁP = 2,5 ± 1,1.
-6CZ 295797 B6
Příklad 6
1-Adamantyloxykarbonylpentylamonium-l-adamantyloxykarbonylpentylkarbamát.
0,1 mol Hydrochloridu 6-aminohexanové kyseliny bylo smíseno s 0,2 mol thionylchloridu a při 35 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění thionylchloridu byl k hydrochloridu 6aminohexanoylchloridu přidán roztok 0,1 mol 1-adamantanolu ve 100 ml suchého dimethylformamidu. Po 2hodinovém zahřívání na 90 °C byl dimethylformamid vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový hydrochlorid aminoesteru rozpuštěn v suchém chloroformu, přidáno 200 ml suchého chloroformu nasyceného amoniakem při 0 °C a po 20 minutách míchání byl odfiltrován vzniklý chlorid amonný. Filtrát byl vakuově odpařen a vzniklý olej za míchání umístěn na 1 hodinu do atmosféry oxidu uhličitého při teplotě do 10 °C. Stopy amoniaku byly odstraněny ve vakuu nad kyselinou sírovou.
Výtěžek: 52 % (na hydrochlorid 6-aminohexanové kyseliny). Teplota tání 15-20 °C. IČ spektrum v (cm-1, nujol): 3443, 3342,1735,1615,1194. CHN analýza (%) pro C33H54N2O6 (vypočteno/nalezeno): C 68,96/68,91; H 9,47/9,35; N 4,87/5,01.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleračního poměru činila pro theofylinZP = 2,9 ± 1,6.
Příklad 7
Cholesteryloxykarbonylpentylamonium-cholesteryloxykarbonylpentylkarbamát.
0,1 mol Hydrochloridu 6-aminohexanové kyseliny bylo smíseno s 0,2 mol thionylchloridu a při 40 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění thionylchloridu byl k hydrochloridu 6aminohexanoylchloridu přidán roztok 0,1 mol cholesterolu ve 100 ml suchého chloroformu. Pojednohodinovém zahřívání k varu byl chloroform vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový hydrochlorid aminoesteru rozpuštěn ve vodě, přidáno 0,15 mol triethylaminu a organická fáze vytřepána diethyletherem. Po vysušení síranem sodným byl diethylether vakuově odpařen a vzniklý olej za míchání umístěn na 1 hodinu do atmosféry oxidu uhličitého. Stopy triethylaminu byly odstraněny stáním ve vakuu nad kyselinou sírovou. Krystalizace byla provedena z toluenu.
Výtěžek: 81 % (na hydrochlorid 6-aminohexanové kyseliny). Teplota tání 90-95 °C. IČ spektrum v (cm- , KBr): 3442, 3353, 2955, 2920, 2848, 1735, 1615, 1468, 1194, 990, 721. CHN analýza (%) pro C67Hi14N2O6 (vypočteno/nalezeno): C 77,11/76,82; Η 11,01/10,93; N 2,68/3,01.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleračního poměru činila pro theofylinZP = 4,8 ± 2,2.
Příklad 8
Hexadekanoyloxyhexylamoniumhexadekanoyloxyhexylkarbamát.
0,01 mol Hexadekanové kyseliny bylo smíšeno s 0,15 mol chlorid thionylu a se 100 ml suchého toluenu. Reakční směs byla zahřívána 1 hodinu na teplotu varu a pak byl toluen a přebytečný chlorid thionylu vakuově oddestilován. Pak byla přidána suspenze 0,01 mol hydrochloridu 1,6aminohexanolu v suchém chloroformu a reakční směs byla zahřívána při 64 °C do vzniku homo
-7CZ 295797 B6 genního roztoku. Po ochlazení byl roztok zahuštěn, hydrochlorid aminoesteru překrystalován ze směsi ethanol/diethylether a ve vodném roztoku podroben reakci s triethylaminem. Separovaná, vysušená a zahuštěná organická fáze pak byla míchána 1 hodinu v atmosféře oxidu uhličitého. Stopy triethylaminu byly odstraněny stáním ve vakuu nad kyselinou sírovou. Krystalizace byla provedena z toluenu.
Výtěžek: 69 %. Teplota tání 60-62 °C. IČ spektrum v (cm’1, KBr): 3450, 3346, 2995, 2955, 1735, 1617,1468, 1376,1194,720. CHN analýza (%) pro C45H90N2O6 (vypočteno/nalezeno): C 71,57/71,41; H 12,01/12,18; N 3,71/3,86.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleračního poměru činila pro theofylinXP - 16,9 + 5,2.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (7)

1. Sloučeniny na bázi derivátů ω-aminokyselin obecného vzorce I
X-CH2-(CH2)n-COO-A-Y (I), kde, jestliže X je vodík, pak Y je skupina obecného vzorce NHCOO H3N+-A-OCO(CH2)n_1CH3, nebo je-li X skupinou obecného vzorce ΝΗ-€ΟΟΉ3ΝΗ-(0Η2)η_ι-€ΟΟ-Α-Η pak Y je vodík, přičemž A je C5-Ci6 alkyl, a,o-C5 až C6-alkandiyl-, C5-Ci2 cykloalkyl, benzo C3-C5 cykloalkyl, C8-Ci4 bicykloalkyl, C8-Ci4 tricykloalkyl nebo cholesteryl a n je 3-14.
2. Způsob přípravy sloučenin na bázi derivátů ω-aminokyselinpodle nároku 1, vyznačující se tím, že se na hydrochlorid ω-aminokyseliny působí chloridem thionylu za teploty 10 °C až 40 °C a na vzniklý hydrochlorid ω-aminoacylchloridu působí nejméně ekvimolámím množstvím alkoholu vybraného ze skupiny zahrnující C5-Ci6 primární, C5-Ci2 monocyklický, C8-C]4 bicyklický, C8-Ci4 tricyklický alkohol a cholesterol v aprotickém prostředí při teplotě 20 °C až 90 °C za vzniku hydrochloridu esteru ω-aminokyseliny, na který se poté působí terciárním aminem ve vodném nebo bezvodém prostředí, načež se bazický ester podrobí reakci s oxidem uhličitým.
3. Způsob přípravy sloučenin na bázi derivátů ω-aminokyselinpodle nároku 1, vyznačující se tím, že se na chlorid karboxylové kyseliny působí za teploty 20 °C až 90 °C hydrochloridem α,ω- C5—C($— aminoalkoholu v aprotickém prostředí, načež se hydrochlorid aminoesteru podrobí reakci s aminem ve vodném nebo bezvodém prostředí a bazický aminoester se ponechá reagovat s oxidem uhličitým.
4. Použití sloučenin na bázi derivátů ω-aminokyselin podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických a kosmetických přípravků topicky aplikovaných na lidskou nebo zvířecí kůži.
5. Farmaceutický nebo kosmetický přípravek pro topickou aplikaci na lidskou nebo zvířecí kůži, vyznačující se tím, že obsahuje jako akcelerant transdermální penetrace z hydrofobního prostředí topického přípravku alespoň jednu sloučeninu na bázi derivátů ω-aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 1 v množství 0,1 až 5 % hmotnostních, s výhodou v množství 0,5 až 2,5 % hmotnostních.
-8CZ 295797 B6
6. Farmaceutický nebo kosmetický přípravek pro topickou aplikaci na lidskou nebo zvířecí kůži podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje jako akcelerant transdermální penetrace z hydrofílního prostředí topického přípravku alespoň jednu sloučeninu na bázi derivátů ω-aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 1 v množství 0,5 až 1 % hmotnostních.
7. Prostředek pro akceleraci transdermální penetrace farmaceuticky účinných látek a/nebo kosmeticky účinných látek, vyznačující se tím, že je tvořen nejméně jednou sloučeninou na bázi derivátů ω-aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 1.
CZ19971027A 1997-04-04 1997-04-04 Sloučeniny na bázi derivátů omega-aminokyselin, způsob jejich výroby a jejich použití CZ295797B6 (cs)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19971027A CZ295797B6 (cs) 1997-04-04 1997-04-04 Sloučeniny na bázi derivátů omega-aminokyselin, způsob jejich výroby a jejich použití
AT98909273T ATE212962T1 (de) 1997-04-04 1998-04-01 Omega-aminosäure-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
AU63902/98A AU6390298A (en) 1997-04-04 1998-04-01 Omega-amino acid derivatives, processes of their preparation and their use
EP98909273A EP0973710B1 (en) 1997-04-04 1998-04-01 Omega-amino acid derivatives, processes of their preparation and their use
DE69803751T DE69803751T2 (de) 1997-04-04 1998-04-01 Omega-aminosäure-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
PCT/CZ1998/000017 WO1998045233A2 (en) 1997-04-04 1998-04-01 Omega-amino acid derivatives, processes of their preparation and their use
US09/402,388 US6187938B1 (en) 1997-04-04 1998-04-01 ω-amino acid derivatives, processes of their preparation and their use
PL336260A PL191816B1 (pl) 1997-04-04 1998-04-01 Sole kwasu karbaminowego, sposoby ich otrzymywania, ich zastosowanie oraz środki zwiększające przezskórne przenikanie

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19971027A CZ295797B6 (cs) 1997-04-04 1997-04-04 Sloučeniny na bázi derivátů omega-aminokyselin, způsob jejich výroby a jejich použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ102797A3 CZ102797A3 (cs) 1998-10-14
CZ295797B6 true CZ295797B6 (cs) 2005-11-16

Family

ID=5462646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971027A CZ295797B6 (cs) 1997-04-04 1997-04-04 Sloučeniny na bázi derivátů omega-aminokyselin, způsob jejich výroby a jejich použití

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6187938B1 (cs)
EP (1) EP0973710B1 (cs)
AT (1) ATE212962T1 (cs)
AU (1) AU6390298A (cs)
CZ (1) CZ295797B6 (cs)
DE (1) DE69803751T2 (cs)
PL (1) PL191816B1 (cs)
WO (1) WO1998045233A2 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006519879A (ja) 2003-03-12 2006-08-31 エピトーム・フアーマシユーテイカルズ・リミテツド 即時吸収性の親油性皮膚用組成物およびその使用
TWI786519B (zh) 2020-01-29 2022-12-11 美商艾德凡斯化學公司 胺基酸界面活性劑
TWI856233B (zh) 2020-01-29 2024-09-21 美商艾德凡斯化學公司 胺基酸界面活性劑
TWI778497B (zh) * 2020-01-29 2022-09-21 美商艾德凡斯化學公司 胺基酸界面活性劑
TWI786518B (zh) * 2020-01-29 2022-12-11 美商艾德凡斯化學公司 胺基酸界面活性劑
CA3170075A1 (en) * 2020-03-11 2021-09-16 Edward Asirvatham Surfactants for inks, paints, and adhesives
EP4118164A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 AdvanSix Resins & Chemicals LLC Surfactants for oil and gas production
BR112022017690A2 (pt) * 2020-03-11 2022-10-18 Advansix Resins & Chemicals Llc Formulação de cuidado de saúde sólida, formulação líquida para cuidado de saúde, e emulsão para cuidados de saúde
IL296238A (en) * 2020-03-11 2022-11-01 Advansix Resins & Chemicals Llc Surfactants for personal care products and cosmetics
CN115461323A (zh) 2020-03-11 2022-12-09 艾德凡斯化学公司 用于农用产品的表面活性剂
JP2023517663A (ja) 2020-03-11 2023-04-26 アドバンシックス・レジンズ・アンド・ケミカルズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 洗浄剤製品のための界面活性剤
WO2022015604A1 (en) 2020-07-13 2022-01-20 Advansix Resins & Chemicals Llc Branched amino acid surfactants for personal care and cosmetic products

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4299826A (en) * 1979-10-12 1981-11-10 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
US4732892A (en) * 1985-07-12 1988-03-22 American Home Products Corporation L-α-amino acids as transdermal penetration enhancers
JPH0717521B2 (ja) * 1986-03-27 1995-03-01 日東電工株式会社 外皮投与用組成物
US4980378A (en) * 1988-06-01 1990-12-25 Odontex, Inc. Biodegradable absorption enhancers
US5162315A (en) * 1989-05-08 1992-11-10 Rajadhyaksha Vithal J Penetration enhancers
CS276300B6 (cs) * 1989-07-13 1992-05-13 Pavel Rndr Csc Dolezal Urychlovač transderaálnl penetrace
DE3943385A1 (de) * 1989-12-27 1991-07-04 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend rolipram
JPH06509559A (ja) * 1991-03-19 1994-10-27 セラピューティック　パッチ　リサーチ　エヌ．ブイ． 膜透過エンハンサーとしてのアミノアルコール誘導体組成物及び方法
RU2165265C2 (ru) * 1993-10-07 2001-04-20 Одонтекс, Инк. Усилители абсорбции для фармацевтических композиций местного применения

Also Published As

Publication number Publication date
EP0973710A2 (en) 2000-01-26
DE69803751T2 (de) 2002-09-05
EP0973710B1 (en) 2002-02-06
WO1998045233A3 (en) 1999-01-28
PL336260A1 (en) 2000-06-19
DE69803751D1 (de) 2002-03-21
AU6390298A (en) 1998-10-30
CZ102797A3 (cs) 1998-10-14
US6187938B1 (en) 2001-02-13
WO1998045233A2 (en) 1998-10-15
ATE212962T1 (de) 2002-02-15
PL191816B1 (pl) 2006-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Vavrova et al. Amphiphilic transdermal permeation enhancers: structure-activity relationships
US5614549A (en) High molecular weight polymer-based prodrugs
EP0349763B1 (en) Compositions for enhancing transdermal penetration
EP3176169A1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates
EP0574255B1 (en) New derivatives of non-steroidal anti-inflammatory, analgesic and/or antipyretic substances, their use and pharmaceutical formulations containing them
DE60025961T2 (de) Verwendung von Estern von L-Carnitinsäure oder von Alkanoyl L-Carnitinsäure als kationische Lipide für die intrazelluläre Verabreichung therapeutischer Stoffe
JPS611623A (ja) 局所薬および全身薬の皮膚および膜を介する透過促進組成物およびその方法
CZ295797B6 (cs) Sloučeniny na bázi derivátů omega-aminokyselin, způsob jejich výroby a jejich použití
Kalhapure et al. Oleodendrimers: A novel class of multicephalous heterolipids as chemical penetration enhancers for transdermal drug delivery
HK1000283B (en) New derivatives of non-steroidal anti-inflammatory, analgesic and/or antipyretic substances, their use and pharmaceutical formulations containing them
JPH09501653A (ja) 薬学的組成物
EP0561597B1 (en) New derivatives of physostigmine, their use and pharmaceutical formulations containing them
JPH07121953B2 (ja) 新規なピロリジン誘導体類及びこれらの塩類、その製造方法、薬用組成物及び経皮投与用調合物
EP0255485A2 (en) Transdermal compositions
US5610160A (en) Topical 5-fluorouracil prodrug composition and method
US6306858B1 (en) Zwitterionic fatty acid compounds for anti-inflammation
JPH0611715B2 (ja) 経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤
EP0573260B1 (en) New alkaloid derivatives, their use and pharmaceutical formulations containing them
US6448251B1 (en) Zwitterionic-fatty acid compounds having anti-inflammatory properties
CZ293989B6 (cs) Akceleranty transdermální penetrace
RU98113854A (ru) Эфирные производные транс-аповинкаминовой кислоты в качестве лекарственных средств
JPS63203630A (ja) 経皮吸収促進剤
KR970008113B1 (ko) 엔(n)-노르말-알카노일아만타딘 유도체
EP0309624A1 (en) Composition for enhancing percutaneous administration of medicine
HK1003942B (en) New alkaloid derivatives, their use and pharmaceutical formulations containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170404