CS276300B6 - Urychlovač transderaálnl penetrace - Google Patents
Urychlovač transderaálnl penetrace Download PDFInfo
- Publication number
- CS276300B6 CS276300B6 CS894278A CS427889A CS276300B6 CS 276300 B6 CS276300 B6 CS 276300B6 CS 894278 A CS894278 A CS 894278A CS 427889 A CS427889 A CS 427889A CS 276300 B6 CS276300 B6 CS 276300B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- penetration
- skin
- substances
- accelerator
- weight
- Prior art date
Links
- 230000035515 penetration Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 abstract 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 abstract 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 17
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- -1 oleic acid ester Chemical class 0.000 description 10
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 4
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 229960003639 laurocapram Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNBMSZKALBQEF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC1CCN(C)C1=O BCNBMSZKALBQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHDZSXNJUJQAY-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinylhexane Chemical compound CCCCCCS(C)=O QXHDZSXNJUJQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- ONEKODVPFBOORO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl lauric acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(C)C(O)=O ONEKODVPFBOORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethanol Chemical compound CCCOCCO YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIJFIIXHVSHQEN-UHFFFAOYSA-N 3-Aminocaproic acid Chemical class CCCC(N)CC(O)=O YIJFIIXHVSHQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRUFTFZZSSSPML-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoxolane-2-carbaldehyde Chemical compound OC1CCOC1C=O VRUFTFZZSSSPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical class NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical group FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208818 Helianthus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LRMLWYXJORUTBG-UHFFFAOYSA-N dimethylphosphorylmethane Chemical compound CP(C)(C)=O LRMLWYXJORUTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089456 isopropyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
jejenf se týká urychlovače
. transderaálnl penetrace určeného do toplckých
přípravků k usnadněni průniku léčivých
létck kůží lidskou nebo zvířecí, vyznačujíc!
se tle, 2c sestaví ncjoéně z
Jedné sloučeniny ze skupiny látek typu
H2N-(CH2)j-COO-R, kde K Je C^-C^ alkyl
nebo Cj-C^ cykloalkyl. lato aktivní látka
a/nebo látky jsou v anolstvl 0,1 až
30 \ haot. dispergovány ve fyziologicky
Inertní* vehlkulu spolu s bezpečným
a efektivní· onožstvl· léčivé látky
nebo léčivých látek, kompatibilních
s vehlkule·. Urychlovač je určen ke
zvýSení účinnosti léčeni hlubSlch vrstev
kůže nebo transťcraálnl systéaové
terapie.
Description
Vynález se týká urychlovače transdermální penetrace, určeného ku zvýšení kožního ' průniku léčivých látek aplikovaných externí na kůži lidskou nebo zvířecí.
V současné době Jsou látky, pro které lze použít název urychlovače transdermální penetrace Intenzivně studovány s cíle? nalézt takové, které by usnadňovaly vstup topicky aplikovaných léčivých látek do určitých vrstev kůže, popřípadě zvyšující transdermální prostup terapeuticky aktivních látek r cílem zajistit jejich systémové působení. Hledání vhodných urychlovačů transdermální penetrace, označovaných taká jako sorption promoters, penetration enhancers (Ri tschell ,η'.Λ., Angew. Chee., Int. Ed. 0, 1969, 699) nebo penetration accelerators (Allenby,A.C. aj., Grit. J. Dermatol., 31, 31) má v obou zmíněných případech využití význam pro toplckou aplikaci takových látek, jejíchž vlastní potenciál pro průnik kůži je malý a je limitován přirozenými bariérovými vlastnostmi kůže, lokalizovanými především ve stratum corneum epidermis. Takoví léčivé látky nemohou samy o sobě dosáhnout míst, kde mají vykazovat svoje terapeutické působení, at již jde o jeho lokalizaci v hlubších etážích kůže nebo o systémový efekt, po jejich tcansdermálním přechodu do krevního,nebo lymfatlckého řečiště. Pro řadu předností, které vykazuje podání látek do systémového oběhu transdermální cestou (látky s krátkým biologickým poločasem, malou terapeutickou šířkou, omezení first past efektu, compliance atd.), je koncept využití urychlovačů transdermální penetrace právě v táto souvislosti velmi slibný (Chlen, Y.W., Drug Oev. Ind. Pharn.,13, 1987, 539 až 651). Souhrn vlastností, které by mély urychlovače transdermální penetrace vykazovat, Je značné rozsáhlý (Barry, 3.N., Dermatological Formulations. Percutaneous Absorption, hew York, Marcel Dekker, 1983, 160 až 172), vyjádřeno zkrácenou formou mají být farmakologlcky Inertní, nesmějí být toxické, nesmějí dráždit anebo alerglzovat, jejich účinek má být rychlý, předvídatelný a po odstranění urychlovačů aá rychle dojít k obnově normálních bariérových vlastností kůže, které po dobu působení urychlovače mají být redukovány pouze jednosměrně, pro vstup látky do kůže, mají být chemicky a fyzikálně kompatibilní s Širokou Skálou léčivých a farmaceutických pomocných látek, mají být kosmeticky akceptabilní, levné.
Látek dosud testovaných nebo používaných jako urychlovače transdermální penetrace je poměrně hodně a jsou z hlediska chemické struktury velmi různorodé. Rieger, Ν.ΛΧ., Cosmetics and Toiletries, 94, 1979, 32 až 37 a ibid., 95, 1930, 26 až 38 a 3arry, 0. U. vc shora již citované monografii obsáhle, s bohatým seznamem odkazů na původní práce, shrnují poznatky o dialkylsulíoxldecb (dimethylsulfoxid, hexylmethylsulfoxid, decylmethy1 sul(oxid), dialkylamidcch (N,N-dimethylformamid, Ν,Η-dimethylacetamld), alkylfasfino- ;
xidcch (trimcthylfasfinoxid, dodecylecthylfasfinoxid), scmipolárních alkoholech (etha'J nol, propylenglykel, tetrahydrofurfur»lalkohol) a početné skupině tenzidů. :
Pr.ivú uvedené látky nebo skupiny lute!; nesplňují, podle výSc citovaných přehledů, vždy nikteré z podstatných-požadavků kladených na urychlovače transdermální penetrace. Například velmi často testovaný dimethylsulfoxid není fyziologicky inertní, jeho vlastní účinky se klinicky manifestují při mnoha chorobných stavech, navíc lokálně dráždí a alergizujc. Ubciobné nevýíiudy jsou uváděny u dialkylamidů, účinnost scmipolárních alkoholů a řady tenzidů je sporná.
X «krajové zmiňovaným látkám patří v daném kontextu ll,N-dlethyl-a-toluamid (Wind- ’ houser, 3. 3. aj., 3. Phar»:. Sci., 71, 1932, 1211 až 13), hydroxykysellny jako kyselina mandclová a akrolaktiková (de ;loij, T. A. 3. N., Res. Clin. Forums, 6, 1931, 7 až 13), řienzylni!;otln:it (Kasscm, A., Schulte, K. E-, Ucr. 3. Drug Kctab. Pharmacokinct., 5, I93d, 25 už 23), thioglykunon vápenatý (Kushida. K. oj., Chern. Pharm. duli., 62, 19J4, 263 až 71), isoprupylsebakát (Pat. USA 4,299,826), alkylamidy karbocyklických kyselin (Pat. US. 2,99C,33l), butandicly (Pat. USA 4,GDI,974), směsi alifatických alkoholů, C, - žj clykolů, - C,.( mastných kyselin a jejich esterů (Pat. USA 3,535,122), močovina (X.arion-Landais, U., Xrum, ;t. 3., Čurr. (her. Res., Clin. £xp., 23. 197?. 55 až 55, Wcnlrab V., Dermatol. Honatschc., 174, 1935, 94 až 3), nižší alifa-
:s 27« 300 35 tick·· kvscliny jako kyseliny prupioncvl a kaprylová (Kadir, R. aj., J. Phare. Sei., 74,
1757. 774 až 7)
X úspěšnějším litkím patří deriváty pyrrolldonu, konkrétní 2-pyrrolidon (Pat. USA 3,932,653) nebo jeho nižíí alkylnvnně deriváty jako .'i-mathylpyr rolidon (Pat. USA 3,937,516), popřípadě také ve směsích (Pat. USA 4,039,661) net>a dále N-(2-hydroxyethyl) pyrcolidon (Pat. Eur. 129,2U5), který byl v: směsi s methylesterem laurově kyseliny nebo * olejově kyseliny využit i komerčně. Zatím se vfiak ukazuje, že látky tohoto typu kožní průnik nepochybně usnadňují, ale nejsou příliS účinné (Southwell, U. aj., 8rit. Pharm. Cent. Com>«un., 1930, 93).
Dosud nejvýznamnjjším a v poslední době nejeltovanějlím urychlovače· je l-dodccylazacyklohcptan-2-un (Inurokaprum), který patentovali v roce 1976 Rajadhyaksha, V. 3., Vico, K. (Pat. USA 3,939,:115 s Pat. USA 3,939,016) a jehož vlastnosti obšírněji diskutoval nejprve Stounnton, X. 3., Arch. Sera., 113, 1932^ <7* až 7, Drug Oev. Ind. Pharm., 9, 1933, 725 až 11). Teto látka se v poslední době stala neoficiálním standardem v oblasti urychlovačů a množství léčivých látek, pro které byl její penetraci akcelerující efekt prokázán, jde již do stovek. Je netoxická a nedráždivá, byly od ní odvozeny i deriváty s jinými alkyly, zatía nejvýho.ťnějSÍ včak zůstává stále laurylderivát.
K jeho nevýhodám patří to, že pro vykázání patřičného efektu nesmí být dispergován ve formě roztoku. Jeho účinek je inhibován přítomností řady pomocných látek běžní používaných v léčivých přípravcích. Pomocné látky charakteru parafinických uhlovodíků (tekutý parafin, vaselina) přítomná 1 v malém množství ve vehlkulu, mohou zcela eliminovat jeho penetraci urychlující efekt (Stoughton, R. 0., Mc Clure, f. 0., Drug Dcv., Ind. Pharm., 9, 1933, 725 až *4). Navíc je laurokapram za obyCejné teploty olejovltou kapalinou, jejíž syntéza, především při respektování obvyklýbh požadavků na Čistotu výsledného produktu, je nesnadná a zdlouhavá.
Uvedené nevýhody odstraňuje urychlovač transdermální penetrace urCený do topických přípravků k usnadnění průniku léčivých látek kůží lidkou nebo zvířecí při léčbě hlubších vrstev kůže nebo při transdermální systémové terapii, vyznaCující se tím, že sestává nejméně z jedné sloučeniny obecného vzorce (I)
NH2-CCH2)5-C0íJR kde :< je - C^g alkyl nebo cyfcloalkyl. lato látka a/nebo látky jsou v množství u,i až 33 ' hmot, dispergovány ve fyziologicky Inertním vehikulu spolu s bezpečným a efektivním množstvím léčivé látky nebe léčivých látek kompatibilních s vehikuicm.
Urychlovač podle vynálezu je dále charakterizován tím, že v hydrofobním prostředí toxického přípravku je obsažen v množství 0,1 až 3'3 4 hmot, s výhodou 0,5 až 10 4 hmot, v hydrofilnía prostředí topického přípravku je obsažen v množství 0,1 až 20 4 hmot. s výhodou 0,2 a‘ 5 hmot.
Urychlovač podle vynálezu se připraví tak, že nejméně jedna z látek obecného vzorce (I), získaná s výhodou syntetickýo postupem se disperguje v množství 0,1 až 30 4 hmot, za použití míchacího zařízení neba ultrazvukové lázně na roztok, emulzi nebo suspenzi v hydrufilním noho hydrofobním, fyziologicky inertním kapalném vehlkulu, při respektováni obecně platných lékopisných kautel přípravy disperzí uvedeného typu. Kompatibilní léčivou látku jo možně inkorporovat zároveň s dispergací urychlovače nebo následně.
3nko výhodné látky pro urychlovač podle vynálezu se osvědčily tyto deriváty kyseliny £-aminokupronové; hexylester, oktylester, dccyloster, dodecyl ester, hexaducylester, cyklopentylestcr. Jejich dispergace je možná za použití obvyklých hydroflíních tekutých vehikul, jakými jsou voda a/nebo éthanol a/nebo propylennlykol a/nebo glycerol :?5 t hmot., nebo hydrofpbnícb tekutích vehikul povahy glyceridú jako slunečnicový olej »/nc;io olivový olej α/ncbo povahy vosků jako isoprapy ipzlailtit a/nebo isopropylmyristát a/nebu isopropylstcurát.
CS 275 300 06
Urychlovač podle vynálezu má oproti dosud známým několik výhod. Výše uvedené estery -aalnokapeonové kyseliny jsou za obyčejné teploty krystalické látky, které lze vc vysoké čistot» snadno synteticky získat. Manipulace s nimi, jako s práškovými látka»!, nečiní komplikace. Jsou výrobně méné nákladné než laurokapram, přičemž svůj účinek vykazují také v nízkých koncentracích. Halší výhodou urychlovače podle vynálezu je to, že transderaální penetraci urychluje nejen vc forafi emulze nebo suspenze, ale také, nu rozdíl například od laurokapramu, 1 ve formě roztoku. Oispergace urychlovače je proveditelná za obyčejné teploty nebo při mírném zahřátí (25 °C až *0 °C), a to při použití bůžných míchacích a homogenizačních zařízení, včetné třenky s těrkou. Oalší významnou výhodou urychlovače podle vynálezu je to, 2c účinkuje v relativné nízkých koncentracích z vehlkul Široké polarltní Skály, což oproti dosud používaným urychlovačům představuje význaanou přednost.
Také nalezené údaje o toxicitě e dermální dráždlvosti urychlovače podle vynálezu jsou příznivé. Toxicita látky, která z příslušné skupiny esterů £ -aminokapronové kyseliny vykazovala nejvyšší akcelerační účinnost byla stanovena zkouškou podle kautcl 4. vydání československého lékopisu (1987). Střední sartná dávka u myší po intraperltoneální aplikaci vadných dispersí tohoto urychlovače činila 750 mg/kg, při variante stanovení LOjq bez srovnávání se standardem.
Zkouška na kožní dráždivost, provedená podle ustanovení 4. vydání československého lékopisu (1907), přinesla pro akceleračné najúčlnnéjší z příslušné skupiny esterů f -aminokapronové kyseliny následující výsledky. Ve zkouškách, při kterých byla odečítána lokální reakce intaktní a skariťIkované kůže králíků na disperse s odstupňovanou koncentrací urychlovače podle vynálezu v bílé vaselínč se prokázalo, že do koncentrace 1 % hmot, jevily testované vzorky nulovou dráždivost. Vzorky o koncentraci 5 *t hoot. nejúčinnéjSÍ látky z vymezované skupiny urychlovače podle vynálezu vyvolaly na oholené skarlfikované kůži samců a samic králíků místní hyperemlckou reakci po *8 hodinové aplikaci vzorků s následným krustovitým odlučováním stratum corncum. Tyto vzorky vyvolávaly podráždéní kůže vyjádřitelné stupněm č. 4 ve smyslu·československého lékopisu. Po vysazení 5denní aplikace vzorků s obsahem 5 X hmot, daného urychlovače a následné opakované aplikaci ověřeného vzorku bílé vazeliny kůže do 3 dnů regenerovala. Z těchto výsledků lze předběžné uzavřít, že příslušné disperse do obsahu I X hmotnostního, vstaženo na urychlovače podle vynálezu, lze považovat z hlediska dermální dráždivosti za vhodné pro aplikaci na kůži, a to při současném dosažení výrazného urychlovacího efektu na transderaální průnik léčiv.
K demonstraci účinků urychlovače podle vynálezu slouží tabulka, ve které jsou uvedeny vybrané výsledky 24hodlnových in vitro pokusů, při kterých bylo jako pcnctrační bariéry použito excidované lidské kůže tlouštky cca 500 mikrometrů. Uspořádání experimentů byle provedeno tak, aby se co nejvíce přibližovalo podmínkám již ověřeným v pracech zabývajících se analogickým tématem. Volba složení a teploty *sink akceptorové fáze (isotonizovaný fosforečnanový pufr pH 7,4 o teplotě 37 °C) přihlížela k práci Kadira, R. aj., 0. Pharm. Sel., 76, 1937, 774 až 9, volba in vitro techniky “finite dose* potom práci Southwellové, 0. a Barryho, 8. M., Int. J. Pharm., 22, 1984, 291 a2 <1. Prezentované výsledky jsou spojeny využitím theofylinu'jako modelové látky pro transderaální penetraci. Theofylln je látkou středné vysoké polarity a patří v daných souvislostech k často používaným, protože jako takový má nízkou permeabilitu přes kůži a proto Bůže dobře sloužit k ozřejaění penetraci zvyšujících efektů. Výsledky získané při penetračních studiích s theofylinem In vitro navíc dobře korelují s výsledky pokusů In vivo (Wearlcy, L. oj., Drug Oev. Xnd. Pharm., 14, 1933, 13 až 29). Stanovení theofyllnu v akceotorové fázi byle provádčno metodou HPLC za těchto analytických podmínek: Skleněná kolona průměru 3,3 m, délka 15 ca, naplněná sorbentem Scpharon SGX C 10 o velikosti částic 7 mikrometrů, mobilní fáze mcthanol-voda (1:1), UV detekce při 272 nm.
C5 27Λ J.fÍ .U.
Vzorky určené k testování při aplikaci na excidovanou kůži o expoziční plače 2 cZ byly připraveny disccroacítheofyllnu, popřípadě urychlovače, v tekutém prostředí vybraných vehíkul Širokého spektra polarity za pomoct třenky s těrkou a magnetické míchačky. Všechny donorové vzerky, nanášené v množství 0,7 ml, obsahovaly vždy 1,5 % hmot. (tj. 75.,5 mmol/1) theofyllnu. Kromě slepých vzorků, boz esterů -aminokapronově kyseliny (SAK), byla testována série vzorků s rozdílným obsahem různých esterů ΕΛΧ.
Výsledky jsou ve sloupcích Q 24 tabulky vyjádřen·/ hodnotami průměrné koncentrace (mg/100 ml) theofyllnu, který za 24 hodin penctroval přes kůži do akccptorového média, včetně příslušných směrodatných odchylek ve sloupcích s (n*l). O.ilc jsou ve sloupcích 5 uvedeny hodnoty ustáleného toku theofyllnu (/ug/c> /h) z Čascvého rozmezí I sl 3 h pokusu, přičemž koeficient korelace příslušných linsarizací odpoxíadl úrovni 95 \ hladiny významnosti.
Tyto výsledky dokazují, že urychlovač podle vynálezu výrazně zvyšuje transdcrmální průnik theofyllnu jako modelová látky. Například při obsahu 5 % hmot, nktylesteru t -aminokapronová kyseliny ve vehlkulu s 1,5 * hmot, theofyllnu jo konečná koncentrace theofyllnu v akceptcrovém médiu po 24 hodinách pokusu, Q 24, vyšší pro donorový vzorek s isotonizovaným fosforečnanovým pufrem pH 7,A asi 20 krát, pro jeho směs s propylcnplykolcm asi 25 krát, pro líh 95 k hmot, asi 230 krát, pro propylennlykol asi 300 krát, pro Isopropylpalmitát asi 30 krát a slunečnicový olej asi 35 krát. Obdobné relace přináší také porovnání příslušných hodnot f ustáleného toku theofyllnu.
Vynález je dále objasněn na příkladech provedení, jimiž ovšem jeho rozsah není omezen ani vyčerpán.
Příklad l
Předepsané množství přesítovaného indomethacinu je rozetřeno s předepsaným množstvím oktylesteru £-aminckapronové kyseliny, ke vzniklé práškové směsi je přidáno asi 5 i) slunečnicového oleje a mícháním při teplotě cca 35 °C je připravena koncentrovaná disperze, která je za stálého míchání, při mírném zahřátí (25 °C cž 40 °C), upravena po částech přidávaným slunečnicovým olejem na konečné množství o hmotnostním složení indomethacin (VII)1,0 oktylcstcr EAX1,0 slunečnicový olej90,0
Příklad 2
Postupem obdobným jako v příkladě 1 je připravena disperze o hmotnostním složení ibuprofen (VII)1,0 dodecylester EAX1,0 olivový olej93,0
Příklad 3
Postupem obCobným jako v příkladě 1 je připravena disperze z hmotnostním složení fluorouracil (VII)1,5 cyklopentylester EAK2,0 glycerol 35 % hmot.25,0 voda71 5
Příklad 4
Postupem obdobným jako v příkladě 1 je připravena disperze o hmotnostním složení acctát hydrokortišenu (mikron.)1,0 :s 27$ 30U 86
| dccylcster ΕΛΧ | 1.0 |
| propylenglykol | 30,0 |
| voda | «0,0 |
Příklad 5
Postupe· obdobný· jako v příklade 1 Jc připravena disperze o hmotnostním složení
| nystatin (VII) | 0.5 |
| oktylester EAK | 1.0 |
| hexadccylester ΕΛΚ | 0.5 |
| slunečnicový olej | 99,0 |
Příklad i
Postupe· obdobný.· jako v příklade 1 je připravena disperze o hmotnostní· složení
| lldokaln (VII) | 0,5 |
| oktylester E*K ' | 0,5 |
| isopropylpal·!tút | 9,0 |
| olivový olej | 90,0 |
PATENTOVÉ M 4 K 0 K r
Claims (3)
- PATENTOVÉ M 4 K 0 K rl. 'Urychlovač transdereální penetrace, určený do topických přípravků k usnadnění průniku léčivých látek kůží lidskou nebo zvířecí při léčbě hlubších vrstev kůže nebo při transderaální systémové terapii, vyznačující se tím, že sestává nejméně z jedné sloučeniny obecného vzorce (I) .M2K - (c.m2)s -C00 - R (I), kde « je - Cj3 alkyl nebo C$ - cykloalkyl.
- 2. Urychlovač podle bodu 1, vyznačující se ti·, že je v hydrofobnín prostředí toplckdho přípravku obsažen v «nožství 0,1 až 30 % hmot. s výhodou v «nožství 0,5 až 10 š hmot.
- 3. Urychlovač podle bodu l, vyznačující se tím, že je v hydrofilním prostředí topického přípravku obsažen v množství 0,1 až 20 ’s hmot., s výhodou v «nožství 0,2 až 5 % ' hmot.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS894278A CS276300B6 (cs) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Urychlovač transderaálnl penetrace |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS894278A CS276300B6 (cs) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Urychlovač transderaálnl penetrace |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS427889A3 CS427889A3 (en) | 1992-01-15 |
| CS276300B6 true CS276300B6 (cs) | 1992-05-13 |
Family
ID=5385158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS894278A CS276300B6 (cs) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Urychlovač transderaálnl penetrace |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS276300B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998045233A3 (en) * | 1997-04-04 | 1999-01-28 | Alexandr Hrabalek | Omega-amino acid derivatives, processes of their preparation and their use |
-
1989
- 1989-07-13 CS CS894278A patent/CS276300B6/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998045233A3 (en) * | 1997-04-04 | 1999-01-28 | Alexandr Hrabalek | Omega-amino acid derivatives, processes of their preparation and their use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS427889A3 (en) | 1992-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1223819A (en) | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one | |
| Kreilgaard | Influence of microemulsions on cutaneous drug delivery | |
| Willimann et al. | Lecithin organogel as matrix for transdermal transport of drugs | |
| US4816247A (en) | Emulsion compositions for administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs | |
| EP1545621B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising complexes of phosphate derivatives of lipophilic compounds | |
| AU597734B2 (en) | Sebum-dissolving nonaqueous minoxidil formulation | |
| US5720948A (en) | Non-ionic surfactant emulsion vehicles and their use for deposition of drug into and across skin | |
| JPH0568444B2 (cs) | ||
| US20130202650A1 (en) | Topical composition comprising a combination of at least two penetration enhancing agents | |
| WO1993023083A1 (en) | Anhydrous formulations for administering lipophilic agents | |
| GB2062465A (en) | Topical preparation containing nitroglycerine and optionally other medicaments | |
| EP4218725A1 (en) | Formulation for soft anticholinergic analogs | |
| US20240382502A1 (en) | Compositions and methods for deep dermal drug delivery | |
| WO1994005258A1 (en) | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof | |
| WO2003051292A2 (en) | Novel topical pharmaceutical base with anti-pruritic and/or anti-inflammatory drugs | |
| EP0973710B1 (en) | Omega-amino acid derivatives, processes of their preparation and their use | |
| Maibach et al. | Issues in measuring percutaneous absorption of topical corticosteroids | |
| CS276300B6 (cs) | Urychlovač transderaálnl penetrace | |
| EP0428352A1 (en) | Anti-inflammatory compositions for external use | |
| JP3131282B2 (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| Aungst | Skin permeation enhancers for improved transdermal drug delivery | |
| JP3231079B2 (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| JPH0121131B2 (cs) | ||
| JPH0256429A (ja) | モルフィン類を含有する外用製剤 | |
| JPH0320227A (ja) | 皮膚外用剤 |