CS276300B6 - Urychlovač transderaálnl penetrace - Google Patents

Abstract

jejenf se týká urychlovače . transderaálnl penetrace určeného do toplckých přípravků k usnadněni průniku léčivých létck kůží lidskou nebo zvířecí, vyznačujíc! se tle, 2c sestaví ncjoéně z Jedné sloučeniny ze skupiny látek typu H2N-(CH2)j-COO-R, kde K Je C^-C^ alkyl nebo Cj-C^ cykloalkyl. lato aktivní látka a/nebo látky jsou v anolstvl 0,1 až 30 \ haot. dispergovány ve fyziologicky Inertní* vehlkulu spolu s bezpečným a efektivní· onožstvl· léčivé látky nebo léčivých látek, kompatibilních s vehlkule·. Urychlovač je určen ke zvýSení účinnosti léčeni hlubSlch vrstev kůže nebo transťcraálnl systéaové terapie.

Description

Vynález se týká urychlovače transdermální penetrace, určeného ku zvýšení kožního ' průniku léčivých látek aplikovaných externí na kůži lidskou nebo zvířecí.

V současné době Jsou látky, pro které lze použít název urychlovače transdermální penetrace Intenzivně studovány s cíle? nalézt takové, které by usnadňovaly vstup topicky aplikovaných léčivých látek do určitých vrstev kůže, popřípadě zvyšující transdermální prostup terapeuticky aktivních látek r cílem zajistit jejich systémové působení. Hledání vhodných urychlovačů transdermální penetrace, označovaných taká jako sorption promoters, penetration enhancers (Ri tschell ,η'.Λ., Angew. Chee., Int. Ed. 0, 1969, 699) nebo penetration accelerators (Allenby,A.C. aj., Grit. J. Dermatol., 31, 31) má v obou zmíněných případech využití význam pro toplckou aplikaci takových látek, jejíchž vlastní potenciál pro průnik kůži je malý a je limitován přirozenými bariérovými vlastnostmi kůže, lokalizovanými především ve stratum corneum epidermis. Takoví léčivé látky nemohou samy o sobě dosáhnout míst, kde mají vykazovat svoje terapeutické působení, at již jde o jeho lokalizaci v hlubších etážích kůže nebo o systémový efekt, po jejich tcansdermálním přechodu do krevního,nebo lymfatlckého řečiště. Pro řadu předností, které vykazuje podání látek do systémového oběhu transdermální cestou (látky s krátkým biologickým poločasem, malou terapeutickou šířkou, omezení first past efektu, compliance atd.), je koncept využití urychlovačů transdermální penetrace právě v táto souvislosti velmi slibný (Chlen, Y.W., Drug Oev. Ind. Pharn.,13, 1987, 539 až 651). Souhrn vlastností, které by mély urychlovače transdermální penetrace vykazovat, Je značné rozsáhlý (Barry, 3.N., Dermatological Formulations. Percutaneous Absorption, hew York, Marcel Dekker, 1983, 160 až 172), vyjádřeno zkrácenou formou mají být farmakologlcky Inertní, nesmějí být toxické, nesmějí dráždit anebo alerglzovat, jejich účinek má být rychlý, předvídatelný a po odstranění urychlovačů aá rychle dojít k obnově normálních bariérových vlastností kůže, které po dobu působení urychlovače mají být redukovány pouze jednosměrně, pro vstup látky do kůže, mají být chemicky a fyzikálně kompatibilní s Širokou Skálou léčivých a farmaceutických pomocných látek, mají být kosmeticky akceptabilní, levné.

Látek dosud testovaných nebo používaných jako urychlovače transdermální penetrace je poměrně hodně a jsou z hlediska chemické struktury velmi různorodé. Rieger, Ν.ΛΧ., Cosmetics and Toiletries, 94, 1979, 32 až 37 a ibid., 95, 1930, 26 až 38 a 3arry, 0. U. vc shora již citované monografii obsáhle, s bohatým seznamem odkazů na původní práce, shrnují poznatky o dialkylsulíoxldecb (dimethylsulfoxid, hexylmethylsulfoxid, decylmethy1 sul(oxid), dialkylamidcch (N,N-dimethylformamid, Ν,Η-dimethylacetamld), alkylfasfino- ;

xidcch (trimcthylfasfinoxid, dodecylecthylfasfinoxid), scmipolárních alkoholech (etha'J nol, propylenglykel, tetrahydrofurfur»lalkohol) a početné skupině tenzidů. ^:

Pr.ivú uvedené látky nebo skupiny lute!; nesplňují, podle výSc citovaných přehledů, vždy nikteré z podstatných-požadavků kladených na urychlovače transdermální penetrace. Například velmi často testovaný dimethylsulfoxid není fyziologicky inertní, jeho vlastní účinky se klinicky manifestují při mnoha chorobných stavech, navíc lokálně dráždí a alergizujc. Ubciobné nevýíiudy jsou uváděny u dialkylamidů, účinnost scmipolárních alkoholů a řady tenzidů je sporná.

X «krajové zmiňovaným látkám patří v daném kontextu ll,N-dlethyl-a-toluamid (Wind- ’ houser, 3. 3. aj., 3. Phar»:. Sci., 71, 1932, 1211 až 13), hydroxykysellny jako kyselina mandclová a akrolaktiková (de ;loij, T. A. 3. N., Res. Clin. Forums, 6, 1931, 7 až 13), řienzylni!;otln:it (Kasscm, A., Schulte, K. E-, Ucr. 3. Drug Kctab. Pharmacokinct., 5, I93d, 25 už 23), thioglykunon vápenatý (Kushida. K. oj., Chern. Pharm. duli., 62, 19J4, 263 až 71), isoprupylsebakát (Pat. USA 4,299,826), alkylamidy karbocyklických kyselin (Pat. US. 2,99C,33l), butandicly (Pat. USA 4,GDI,974), směsi alifatických alkoholů, C, - žj clykolů, - C,.₍ mastných kyselin a jejich esterů (Pat. USA 3,535,122), močovina (X.arion-Landais, U., Xrum, ;t. 3., Čurr. (her. Res., Clin. £xp., 23. 197?. 55 až 55, Wcnlrab V., Dermatol. Honatschc., 174, 1935, 94 až 3), nižší alifa-

:s 27« 300 35 tick·· kvscliny jako kyseliny prupioncvl a kaprylová (Kadir, R. aj., J. Phare. Sei., 74,

1757. 774 až 7)

X úspěšnějším litkím patří deriváty pyrrolldonu, konkrétní 2-pyrrolidon (Pat. USA 3,932,653) nebo jeho nižíí alkylnvnně deriváty jako .'i-mathylpyr rolidon (Pat. USA 3,937,516), popřípadě také ve směsích (Pat. USA 4,039,661) net>a dále N-(2-hydroxyethyl) pyrcolidon (Pat. Eur. 129,2U5), který byl v: směsi s methylesterem laurově kyseliny nebo * olejově kyseliny využit i komerčně. Zatím se vfiak ukazuje, že látky tohoto typu kožní průnik nepochybně usnadňují, ale nejsou příliS účinné (Southwell, U. aj., 8rit. Pharm. Cent. Com>«un., 1930, 93).

Dosud nejvýznamnjjším a v poslední době nejeltovanějlím urychlovače· je l-dodccylazacyklohcptan-2-un (Inurokaprum), který patentovali v roce 1976 Rajadhyaksha, V. 3., Vico, K. (Pat. USA 3,939,:115 s Pat. USA 3,939,016) a jehož vlastnosti obšírněji diskutoval nejprve Stounnton, X. 3., Arch. Sera., 113, 1932^ <7* až 7, Drug Oev. Ind. Pharm., 9, 1933, 725 až 11). Teto látka se v poslední době stala neoficiálním standardem v oblasti urychlovačů a množství léčivých látek, pro které byl její penetraci akcelerující efekt prokázán, jde již do stovek. Je netoxická a nedráždivá, byly od ní odvozeny i deriváty s jinými alkyly, zatía nejvýho.ťnějSÍ včak zůstává stále laurylderivát.

K jeho nevýhodám patří to, že pro vykázání patřičného efektu nesmí být dispergován ve formě roztoku. Jeho účinek je inhibován přítomností řady pomocných látek běžní používaných v léčivých přípravcích. Pomocné látky charakteru parafinických uhlovodíků (tekutý parafin, vaselina) přítomná 1 v malém množství ve vehlkulu, mohou zcela eliminovat jeho penetraci urychlující efekt (Stoughton, R. 0., Mc Clure, f. 0., Drug Dcv., Ind. Pharm., 9, 1933, 725 až *4). Navíc je laurokapram za obyCejné teploty olejovltou kapalinou, jejíž syntéza, především při respektování obvyklýbh požadavků na Čistotu výsledného produktu, je nesnadná a zdlouhavá.

Uvedené nevýhody odstraňuje urychlovač transdermální penetrace urCený do topických přípravků k usnadnění průniku léčivých látek kůží lidkou nebo zvířecí při léčbě hlubších vrstev kůže nebo při transdermální systémové terapii, vyznaCující se tím, že sestává nejméně z jedné sloučeniny obecného vzorce (I)

NH₂-CCH₂)₅-C0íJR kde :< je - C^g alkyl nebo cyfcloalkyl. lato látka a/nebo látky jsou v množství u,i až 33 ' hmot, dispergovány ve fyziologicky Inertním vehikulu spolu s bezpečným a efektivním množstvím léčivé látky nebe léčivých látek kompatibilních s vehikuicm.

Urychlovač podle vynálezu je dále charakterizován tím, že v hydrofobním prostředí toxického přípravku je obsažen v množství 0,1 až 3'3 4 hmot, s výhodou 0,5 až 10 4 hmot, v hydrofilnía prostředí topického přípravku je obsažen v množství 0,1 až 20 4 hmot. s výhodou 0,2 a‘ 5 hmot.

Urychlovač podle vynálezu se připraví tak, že nejméně jedna z látek obecného vzorce (I), získaná s výhodou syntetickýo postupem se disperguje v množství 0,1 až 30 4 hmot, za použití míchacího zařízení neba ultrazvukové lázně na roztok, emulzi nebo suspenzi v hydrufilním noho hydrofobním, fyziologicky inertním kapalném vehlkulu, při respektováni obecně platných lékopisných kautel přípravy disperzí uvedeného typu. Kompatibilní léčivou látku jo možně inkorporovat zároveň s dispergací urychlovače nebo následně.

3nko výhodné látky pro urychlovač podle vynálezu se osvědčily tyto deriváty kyseliny £-aminokupronové; hexylester, oktylester, dccyloster, dodecyl ester, hexaducylester, cyklopentylestcr. Jejich dispergace je možná za použití obvyklých hydroflíních tekutých vehikul, jakými jsou voda a/nebo éthanol a/nebo propylennlykol a/nebo glycerol :?5 t hmot., nebo hydrofpbnícb tekutích vehikul povahy glyceridú jako slunečnicový olej »/nc;io olivový olej α/ncbo povahy vosků jako isoprapy ipzlailtit a/nebo isopropylmyristát a/nebu isopropylstcurát.

CS 275 300 06

Urychlovač podle vynálezu má oproti dosud známým několik výhod. Výše uvedené estery -aalnokapeonové kyseliny jsou za obyčejné teploty krystalické látky, které lze vc vysoké čistot» snadno synteticky získat. Manipulace s nimi, jako s práškovými látka»!, nečiní komplikace. Jsou výrobně méné nákladné než laurokapram, přičemž svůj účinek vykazují také v nízkých koncentracích. Halší výhodou urychlovače podle vynálezu je to, že transderaální penetraci urychluje nejen vc forafi emulze nebo suspenze, ale také, nu rozdíl například od laurokapramu, 1 ve formě roztoku. Oispergace urychlovače je proveditelná za obyčejné teploty nebo při mírném zahřátí (25 °C až *0 °C), a to při použití bůžných míchacích a homogenizačních zařízení, včetné třenky s těrkou. Oalší významnou výhodou urychlovače podle vynálezu je to, 2c účinkuje v relativné nízkých koncentracích z vehlkul Široké polarltní Skály, což oproti dosud používaným urychlovačům představuje význaanou přednost.

Také nalezené údaje o toxicitě e dermální dráždlvosti urychlovače podle vynálezu jsou příznivé. Toxicita látky, která z příslušné skupiny esterů £ -aminokapronové kyseliny vykazovala nejvyšší akcelerační účinnost byla stanovena zkouškou podle kautcl 4. vydání československého lékopisu (1987). Střední sartná dávka u myší po intraperltoneální aplikaci vadných dispersí tohoto urychlovače činila 750 mg/kg, při variante stanovení LOj_q bez srovnávání se standardem.

Zkouška na kožní dráždivost, provedená podle ustanovení 4. vydání československého lékopisu (1907), přinesla pro akceleračné najúčlnnéjší z příslušné skupiny esterů f -aminokapronové kyseliny následující výsledky. Ve zkouškách, při kterých byla odečítána lokální reakce intaktní a skariťIkované kůže králíků na disperse s odstupňovanou koncentrací urychlovače podle vynálezu v bílé vaselínč se prokázalo, že do koncentrace 1 % hmot, jevily testované vzorky nulovou dráždivost. Vzorky o koncentraci 5 *t hoot. nejúčinnéjSÍ látky z vymezované skupiny urychlovače podle vynálezu vyvolaly na oholené skarlfikované kůži samců a samic králíků místní hyperemlckou reakci po *8 hodinové aplikaci vzorků s následným krustovitým odlučováním stratum corncum. Tyto vzorky vyvolávaly podráždéní kůže vyjádřitelné stupněm č. 4 ve smyslu·československého lékopisu. Po vysazení 5denní aplikace vzorků s obsahem 5 X hmot, daného urychlovače a následné opakované aplikaci ověřeného vzorku bílé vazeliny kůže do 3 dnů regenerovala. Z těchto výsledků lze předběžné uzavřít, že příslušné disperse do obsahu I X hmotnostního, vstaženo na urychlovače podle vynálezu, lze považovat z hlediska dermální dráždivosti za vhodné pro aplikaci na kůži, a to při současném dosažení výrazného urychlovacího efektu na transderaální průnik léčiv.

K demonstraci účinků urychlovače podle vynálezu slouží tabulka, ve které jsou uvedeny vybrané výsledky 24hodlnových in vitro pokusů, při kterých bylo jako pcnctrační bariéry použito excidované lidské kůže tlouštky cca 500 mikrometrů. Uspořádání experimentů byle provedeno tak, aby se co nejvíce přibližovalo podmínkám již ověřeným v pracech zabývajících se analogickým tématem. Volba složení a teploty *sink akceptorové fáze (isotonizovaný fosforečnanový pufr pH 7,4 o teplotě 37 °C) přihlížela k práci Kadira, R. aj., 0. Pharm. Sel., 76, 1937, 774 až 9, volba in vitro techniky “finite dose* potom práci Southwellové, 0. a Barryho, 8. M., Int. J. Pharm., 22, 1984, 291 a2 <1. Prezentované výsledky jsou spojeny využitím theofylinu'jako modelové látky pro transderaální penetraci. Theofylln je látkou středné vysoké polarity a patří v daných souvislostech k často používaným, protože jako takový má nízkou permeabilitu přes kůži a proto Bůže dobře sloužit k ozřejaění penetraci zvyšujících efektů. Výsledky získané při penetračních studiích s theofylinem In vitro navíc dobře korelují s výsledky pokusů In vivo (Wearlcy, L. oj., Drug Oev. Xnd. Pharm., 14, 1933, 13 až 29). Stanovení theofyllnu v akceotorové fázi byle provádčno metodou HPLC za těchto analytických podmínek: Skleněná kolona průměru 3,3 m, délka 15 ca, naplněná sorbentem Scpharon SGX C 10 o velikosti částic 7 mikrometrů, mobilní fáze mcthanol-voda (1:1), UV detekce při 272 nm.

C5 27Λ J.fÍ .U.

Vzorky určené k testování při aplikaci na excidovanou kůži o expoziční plače 2 c^Z byly připraveny disccroacítheofyllnu, popřípadě urychlovače, v tekutém prostředí vybraných vehíkul Širokého spektra polarity za pomoct třenky s těrkou a magnetické míchačky. Všechny donorové vzerky, nanášené v množství 0,7 ml, obsahovaly vždy 1,5 % hmot. (tj. 75.,5 mmol/1) theofyllnu. Kromě slepých vzorků, boz esterů -aminokapronově kyseliny (SAK), byla testována série vzorků s rozdílným obsahem různých esterů ΕΛΧ.

Výsledky jsou ve sloupcích Q 24 tabulky vyjádřen·/ hodnotami průměrné koncentrace (mg/100 ml) theofyllnu, který za 24 hodin penctroval přes kůži do akccptorového média, včetně příslušných směrodatných odchylek ve sloupcích s (n*l). O.ilc jsou ve sloupcích 5 uvedeny hodnoty ustáleného toku theofyllnu (/ug/c> /h) z Čascvého rozmezí I sl 3 h pokusu, přičemž koeficient korelace příslušných linsarizací odpoxíadl úrovni 95 \ hladiny významnosti.

Tyto výsledky dokazují, že urychlovač podle vynálezu výrazně zvyšuje transdcrmální průnik theofyllnu jako modelová látky. Například při obsahu 5 % hmot, nktylesteru t -aminokapronová kyseliny ve vehlkulu s 1,5 * hmot, theofyllnu jo konečná koncentrace theofyllnu v akceptcrovém médiu po 24 hodinách pokusu, Q 24, vyšší pro donorový vzorek s isotonizovaným fosforečnanovým pufrem pH 7,A asi 20 krát, pro jeho směs s propylcnplykolcm asi 25 krát, pro líh 95 k hmot, asi 230 krát, pro propylennlykol asi 300 krát, pro Isopropylpalmitát asi 30 krát a slunečnicový olej asi 35 krát. Obdobné relace přináší také porovnání příslušných hodnot f ustáleného toku theofyllnu.

Vynález je dále objasněn na příkladech provedení, jimiž ovšem jeho rozsah není omezen ani vyčerpán.

Příklad l

Předepsané množství přesítovaného indomethacinu je rozetřeno s předepsaným množstvím oktylesteru £-aminckapronové kyseliny, ke vzniklé práškové směsi je přidáno asi 5 i) slunečnicového oleje a mícháním při teplotě cca 35 °C je připravena koncentrovaná disperze, která je za stálého míchání, při mírném zahřátí (25 °C cž 40 °C), upravena po částech přidávaným slunečnicovým olejem na konečné množství o hmotnostním složení indomethacin (VII)1,0 oktylcstcr EAX1,0 slunečnicový olej90,0

Příklad 2

Postupem obdobným jako v příkladě 1 je připravena disperze o hmotnostním složení ibuprofen (VII)1,0 dodecylester EAX1,0 olivový olej93,0

Příklad 3

Postupem obCobným jako v příkladě 1 je připravena disperze z hmotnostním složení fluorouracil (VII)1,5 cyklopentylester EAK2,0 glycerol 35 % hmot.25,0 voda71 5

Příklad 4

Postupem obdobným jako v příkladě 1 je připravena disperze o hmotnostním složení acctát hydrokortišenu (mikron.)1,0 :s 27$ 30U 86

dccylcster ΕΛΧ	1.0
propylenglykol	30,0
voda	«0,0

Příklad 5

Postupe· obdobný· jako v příklade 1 Jc připravena disperze o hmotnostním složení

nystatin (VII)	0.5
oktylester EAK	1.0
hexadccylester ΕΛΚ	0.5
slunečnicový olej	99,0

Příklad i

Postupe· obdobný.· jako v příklade 1 je připravena disperze o hmotnostní· složení

lldokaln (VII)	0,5
oktylester E*K '	0,5
isopropylpal·!tút	9,0
olivový olej	90,0

PATENTOVÉ M 4 K 0 K r

Claims (3)

1. PATENTOVÉ M 4 K 0 K r

   l. 'Urychlovač transdereální penetrace, určený do topických přípravků k usnadnění průniku léčivých látek kůží lidskou nebo zvířecí při léčbě hlubších vrstev kůže nebo při transderaální systémové terapii, vyznačující se tím, že sestává nejméně z jedné sloučeniny obecného vzorce (I) .

   M₂K - (c.m₂)_s -C00 - R (I), kde « je - Cj₃ alkyl nebo C$ - cykloalkyl.
2. 2. Urychlovač podle bodu 1, vyznačující se ti·, že je v hydrofobnín prostředí toplckdho přípravku obsažen v «nožství 0,1 až 30 % hmot. s výhodou v «nožství 0,5 až 10 š hmot.
3. 3. Urychlovač podle bodu l, vyznačující se tím, že je v hydrofilním prostředí topického přípravku obsažen v množství 0,1 až 20 ’s hmot., s výhodou v «nožství 0,2 až 5 % ' hmot.