JP3838657B2 - 薬学的組成物 - Google Patents
薬学的組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3838657B2 JP3838657B2 JP50321795A JP50321795A JP3838657B2 JP 3838657 B2 JP3838657 B2 JP 3838657B2 JP 50321795 A JP50321795 A JP 50321795A JP 50321795 A JP50321795 A JP 50321795A JP 3838657 B2 JP3838657 B2 JP 3838657B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- active ingredient
- formula
- composition according
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C1C2C1CC*2 Chemical compound C1C2C1CC*2 0.000 description 9
- AMXXYSXDJUIPMZ-UHFFFAOYSA-N CCc1ccc(C(C)N)cc1 Chemical compound CCc1ccc(C(C)N)cc1 AMXXYSXDJUIPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRLUHWXWXDDUOE-UHFFFAOYSA-N CNC(c(cc1)ccc1OC)=N Chemical compound CNC(c(cc1)ccc1OC)=N SRLUHWXWXDDUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
疾患時に予防的処置をしなかった場合のエイズ患者のほぼ70%を冒すとされているニューモシスティスカリニイ肺炎を治療するために、特定のアトマイザを用い、エーロゾルとしてペンタミジンイセチオネートの水溶液を使用することは知られている。この場合において、この公知のペンタミジンイセチオネートは、下記式P
により示されるような構造を有する。
しかしながら、この公知のペンタミジンイセチオネートは、これを経口的に投与したときにあまり吸収されず、したがってこのタイプの投与では身体に対する薬理的効果を発現させることができないという点が不利である。この理由のために、この製剤は患者の筋肉内または静脈内に投与されている。しかしながら、このように使用するガレン製薬は、投与に形態により、重大な副作用を生じる。
静脈内投与においては、意識消失するまで、倦怠感および嘔吐を伴う急激な血圧低下(低血圧症)が生じる。筋肉内投与においては、患者に有利な点は存在せず、しばしば注射した場所に極度な痛みが生じ、組織の壊死をもたらし、これにより長期間のその治療を必要とする。
これらの副作用は、先に記載したようなペンタミジンイセチオネートの噴霧化では起こらない。しかしながら、重大なニューモシスティスカリニイ肺炎のほんの僅かな場合にのみ、噴霧化治療が行われている。なぜならば激しい発作がエーロゾルの吸入を不可能にするか、あるいは少なくとも極端に困難にしているからである。この投与の形態は、この活性成分の均一な分散を達成するために、患者が正確な吸引技術を学ばなくてはならず、これは治療を成功させるために必要であるため、患者の緊密な強力が求められる。
しかしながら、その器官系へのストレスを低減させ、低毒性を確立するためには、この投与の形態には幾つかの重大な欠点がある。エーロゾル治療において(投与の15%以下において)、しばしば気管支痙攣が生じ、医学的対応策を必要とするので、各投与は少なくとも一人の医師を必要とする外来通院を行わなければならない。さらに、肺への投与は、0.5〜30μmの直径の均一な粒子サイズを生成可能である特殊なアトマイザを必要とする。
アトマイザのタイプおよびこの装置のためのセッティングに依存して、活性成分の十分な濃度が、しばしば所望の場所に到達しないことがある。
肺以外では、この方法では治療不可である。このことに関連して、ニューモシスティスカリニイ肺炎の再発率は、このエーロゾルの正確な一定の予防治療が行われないときに増加するであろう。
上記のように経口的に投与されるペンタミジンを含む薬学的組成物は、実用的な薬学的効果を示さない。経口投与により得られる活性成分の治療効果のための必須条件は、胃腸管からのその吸収である。この場合において、膜貫通のための最も重要なメカニズムは、受動的な拡散である。受動的拡散による吸収の程度は、脂肪親和性に依存し、したがって、活性成分の酸性または塩基性と緊密に関連する。ペンタミジンのような強い塩基性化合物(pK4=11.4)は、ほとんど全体的にイオン形状において胃(pH=1)および腸(pH=7.4)に存在するであろう。その分子は、胃腸管通過のときに親水性である。したがって、脂肪親和性膜の通過と関連する経口吸収は、非常に制限された度合いにおいてのみ達成される。ペンタミジンの高い塩基性は、その官能基、すなわちアミジンによるものである。このことは、過去においてなぜ経口投与が十分に吸収効果を示さなかったのか、また長期間にわたり非常に制限された薬学的効果しか与えなかったのかを説明する障害となる部分を明らかにしている。
官能基としてアミジンを有するすべての活性成分により、経口的に投与したとき十分に吸収し得ないことが明らかにされていると思われる。
したがって本発明の目的は、経口的に使用可能である薬学的に有効なアミジン基を含む薬学的組成物を提案することである。
この目的は、請求の範囲第1項に記載された特徴を有する薬学的組成物により達成される。従属クレームは、さらなる有利な展開を示している。
したがって、本発明によれば、下記式:
(式中、R7はアルキル基残基および/またはアリール基である)の少なくとも1つの化合物の形状である、少なくとも1つの有効なアミジン官能基を含む薬学的に活性な成分を使用する薬学的組成物が提案される。
アミドキシム、アミドキシムエステルおよび1,2,4オキサジアゾールは、経口的に吸収され、アミジンである実際の活性形態に戻るエステラーゼおよびN還元により元に戻る(“プロドラッグ”の原理)。したがって、経口投与のための最も有効な医学的形態が利用でき、これは非常に多くの適応症に利用できる。この提案された薬学的組成物は、官能基のアミジンが、活性成分のうちの必須成分であるという事実によりとくに重要となる(いくつかの適用の分野によって、その程度は異なる)。中でも、アミジン基は、次の活性成分または原料の種類:ペンタミジン、ジミナゼン(diminazen)、イソメタミジウムおよびトロンビンインヒビターの一つの成分である。活性アミジン基を含む活性成分は、中でも次の用途に利用できる:
− 内蔵リーシュマニア症および皮膚リーシュマニア症の予防および治療;
− トリパノソーマ症(アフリカトリパノソーマ症)の予防および治療;
− ニューモシスティスカリニイによる肺炎(PcP)の予防および治療;
− プロテアーゼ、トロンビンインヒビター、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、血小板凝集インヒビターの阻害;
− 悪性腫瘍の成長の阻害(ガン化学療法);
− 血圧を低下させること;
− N−メチル−D−アスパラテートレセプターアンタゴニストおよび保護。
胃腸管における変換されたアミジン官能基の優秀な吸収能力は、活性成分の分子の顕著に減少した塩基性および増加した脂肪親和性によるものが明らかである。上記のように、胃腸管からの吸収は、経口投与の後の活性成分の治療効果に重要である;このことは、活性成分の酸性または塩基性に緊密に関係する。しかしながら、アミドキシムエステルまたはオキサジアゾールである限り、アミジン官能基の化学変換により、塩基性は顕著に減少する。11であるアミジンのpK2値は、アミドキシムエステルまたはオキサジアゾールにしたときに5以下まで減少する。pH7.4での遊離塩基の百分率は、ゼロのアミジンから、100のアミドキシムエステルまたはオキサジアゾールまで上昇する。腸において、活性成分であるアミドキシムまたはアミドキシムエステルまたはオキサジアゾールは、吸収の主な場所では、ほとんど遊離塩基の形態で存在する。アミジン官能基の転換により、塩基性の減少とともに、対応する活性成分の脂肪親和性が増加する。本発明により提案された転換されたアミジン官能基を有する薬学的組成物は、未解決であった経口吸収能力を示し、したがってアミジンの薬学的効果を明らかに増加するものである。提案された活性成分は、胃および/または腸において吸収可能なだけではなく、血液/脳バリアをも克服できる。したがって、もし活性成分が提案された形状の少なくとも1つの活性アミジン基を含むものであるならば、十分となる。本発明は基本的に、少なくとも1つのアミジン基を有するすべての活性成分を包含するものである。
したがって、この活性成分は、複数のアミジン基を含み(例えば2つのペンタミジン);これらの基の少なくとも1つが上記のような方法で変性されているものである。全く同様の方法において、活性成分が少なくともアミジン基を有している限りは、活性成分の混合物を使用することができる。
好適な活性成分は、ペンタミジン、ジミナゼン、イソメタミジウムまたはトロンビンインヒビターから選択される。
もし薬学的組成物が、次の一般式I:
(式Iにおいて、R1およびR6は同一でも異なっていてもよいが、R1およびR6は同時にアミジン基を有するものではなく、次の基
を意味し、R7は水素、アルキル基および/またはアリール基およびその塩類である)により示されるような活性成分を有するならばとくに好適である。さらに、式Iにおいて、R2、R3、R4およびR5は、同一でも異なっていてもよく、水素、−NO2基、ハロゲン類および/またはOR3基を意味する;この場合においてR3は水素および/またはアルキル基であることができる。XおよびYは、同一でも異なっていてもよく、式Iにおいて酸素、窒素または硫黄を表し、nは0〜8のいずれかの数である。
上記で示され且つ式Iで示される活性成分を含む本発明の薬学的組成物は、この組成物がニューモシスティスカルニイ肺炎の予防および/または治療に使用されるとき、優れた予防および治療特性を有するという驚くべき事実が観察された。とくに式Iに示された活性成分は、公知のペンタミジニセチオネートに関連する不利な点を有していないため、例えば上記の式Iで示される活性成分を含む本発明の薬学的組成物を噴霧化以外の方法で投与したとき、組織壊死および低血圧症をもたらさない。さらに、この経口投与は、本発明の薬学的組成物に含まれる活性成分がとくに単純且つ再現性よく投与することができ、これにより本発明の薬学的組成物を用いる予防および/または治療が顕著に改善されることはさらなる遊離な点となる。式Iの活性成分の塩類は、同等の効果を有することが明らかとなっている。
さらに本発明の薬学的組成物のとくに有利な態様において、本発明の組成物は、式Iにより示される活性成分を有するものである;この態様において、R1およびR6は、同時に同一ではないか、または異なっているものであり、次の基:
(もしn=5であるならばR2およびR5は水素であり、且つXおよびYが同一であるならば酸素を意味する)を表す。
本発明の組成物のこのような態様は、ペンタアミジンジイセチオネートとの比較において、これは顕著な脂肪親和性および低い塩基性を有し、したがって再吸収可能であり、且つXNSにアクセス可能であり、また顕著に治療および/または予防の可能性を改善している。
さらに本発明の薬学的組成物の同様な有利さは、式IにおいてR1およびR6が同一または異なっており、これは次の基:
(R7は水素、アルキル基および/またはアリール基およびこれらの塩類である)を表す活性成分を有するものでも生じる。
とくに式Iで示され、且つ本発明の薬学的組成物に含まれる活性成分が、次の一般式:
(式中、R7はC1−C4アルキル基、とくにメチル基を表し、あるいはC12−C18アルキル残基を表す)を有する化学構造を有するとき、この組成物の薬学的有効性は、さらに改善され、薬学的組成物におけるこの活性原料の濃度は減少するか、投与される1日の投与量が減少する。
本発明の組成物に関する上記で示されるように、式IにおいてR1およびR6は同一でも異なっていてもよい。とくにR1およびR6が式Iにおいて同じである場合、この方法において調製される活性成分は、とくに容易に合成可能であり、この方法によれば活性成分のコストのかかる分離が合成により排除される。
上記のように、一般式Iにおいて、nは0ないし8のいずれかの数を意味している。しかしながら、本発明の組成物は、nが2ないし6のいずれかの数を表す構造が好ましい。
式Iの活性成分の顕著に高度な薬学的有効性およびその簡単な合成設備により特徴つけられる、本発明の組成物のさらなる有利な展開において、R2、R3、R4および/またはR5は、OCH3基を表すのがよい。
本発明の薬学的組成物における活性成分の濃度は、投与の各ケースおよび1日の投与量に依存する。本発明の組成物は、0.01〜50重量%の濃度、好ましくは1〜20重量%の濃度の式Iの活性成分を有するのが好ましい。
上記において、本発明の薬学的組成物と関連して、このことは活性成分を含む本発明の薬学的組成物にとって常に重要なこととなる。しかしながら、一般的に、活性成分の混合物を提供することもできる。
本発明の経口投与において、活性成分が再現性よく投与され得る特定の度合いが確立されている;これは、ニューモシスティスカルニイ肺炎の治療および予防に対して重大な影響を及ぼす。さらに経口投与は、エーロゾルにより治療できない、あるいはこれが困難である肺以外の重大なケースでさえ、治療が可能であることが確立した。
本発明の薬学的組成物は、ニューモシスティスカルニイ肺炎の予防および/または治療だけではなく、動物またはヒトのトリパノソーマ症感染および/またはリーシュマニア症の予防および/または治療に利用することができることが驚くべきことに明らかとなった。ここでも本発明の薬学的組成物の経口投与が適用される;この経口投与において驚くべきことに、ペンタアミジンジイセチオネートに関する上記の副作用は生じない。
上記のように、本発明の薬学的組成物の高度な有効性は、式Iの活性成分が、そのペンタアミジンジイセチオネートと比較した低い塩基性および高い脂肪親和性により、経口投与されたとき、胃腸管のその通過のときに吸収されるという事実によるものである。完全な吸収のときまたはその後、その経口投与における脂肪親和性により、胃腸管において吸収しない、あるいは僅かにのみ吸収する、対応するジアミジンまたはジアミジン誘導体が得られるように代謝が生じる。この代謝が存在しないと、所望の薬学的有効性が得られない。
本発明の薬学的組成物のin vivoで生じる上記で概要を説明した代謝は、本発明の薬学的組成物の態様の変化を例に用いて、次の再生により概略的に示すことができる。
本発明の薬理学的組成物のとくに好適な態様は、下記に示される式II、IIIまたはIVにより特徴付けられる:
上記式II〜IVの活性成分を含む本発明の薬学的組成物のこれらの特定の態様は、ニューモシスティスカルニイ肺炎および/またはリーシュマニア症、トリパノソーマ症感染の治療および/または予防において、および/または細胞増殖抑制として、予期されない効果でもって経口的に投与することができる。
請求の範囲に記載された本発明の改善された薬学的効果は、数ある中でも、本発明の組成物が血液−脳バリアを明らかに克服可能であるという事実に帰するという、例えば一般式Iにより示されるような本発明の組成物に含まれる活性成分に関して、基本的に注意するべきである。このことはとりもなおさず、本発明の薬学的組成物を使用した場合、とくに上記の態様において式II〜IVの活性成分を含む本発明の薬学的組成物を使用した場合、これは患者の中枢神経系を攻撃する有効なファイトエクサイターを意味する;これは公知のペンタアミジンジイセチオネートには見られないことである。
このように本発明の薬学的組成物は、トリパノソーマ症感染の中枢神経系形態の治療のために有効な薬剤として使用可能となるものであり、この薬剤は、この目的のために従来使用されていたヒ素含有治療手段の高度な毒性を有しないものである。
経口投与のための形態は、液体、半固体または固体製剤、とくにタブレット、糖類のコーティングしたピル、ペレットまたはマイクロカプセルとして調製され得る。液体製剤が使用されるこの態様において、活性成分の混合物の活性成分は、適切な非毒性溶媒、例えば水、1価のアルコール、とくにエタノール、多価アルコール、とくにグリセリンおよび/またはプロパンジオール、ポリグリコール、とくにポリエチレングリコールおよび/またはミグリコール、グリセリンメチラール、ジメチルイソソルビット、天然および/または合成オイルおよび/またはエステル類において存在することができる。
半固体または固体製剤の製造において、従来の基本的なフィラーを使用することができる。例えば、ベントナイト、ビーガム、グアー粉および/またはセルロース誘導体、とくにエチルセルロースおよび/またはカルボキシメチルセルロース、さらにビニルアルコールおよび/またはビニルピロリドンからのポリマー、アルギネート、ペクチン、ポリアルリレート、固体および/または液体ポリエチルグリコール、パラフィン、脂肪アルコール、ワセリンおよび/またはワックス類、脂肪酸および/または脂肪酸エステル等が使用できる。また、それ自体公知であるフィラーを固体製剤に含ませることができ、例えばコロイド状珪酸、タルック、ラクトース、スターチパウダー、糖類、ゼラチン、金属酸化物および/または金属塩類が挙げられる。さらに別の添加剤としては、安定化剤、乳化剤、分散財および防腐剤が挙げられる。
本発明の組成物のさらなる有利な展開は、従属的な請求の範囲に記載されている。
本発明の組成物を、以下の実施例によりさらに詳細に説明する。
態様1
4,4’−ペンタメチレンジオキシジベンズアミドキシムの1gを、蒸留した新しい無水酢酸の10mlにゆっくりと混合し、室温で1時間、撹拌を続けた。反応の最後で、過剰の無水酢酸を水で加水分解した。得られた沈殿物を濾過し、3規定のアンモニア溶液5mlで洗浄した。この処理された沈殿物を、さらなるアンモニア臭が認められなくなるまで、脱イオン水で洗浄した。最後に、この沈殿物を乾燥キャビネットにおいて100℃で1時間乾燥させ、アセトニトリルにより再結晶した。
収率:590mg(理論量の48%)、微細な無色の針状物。
融点:152℃
態様2
4,4’−ペンタメチレンジオキシジベンズアミドキシムの1gを、蒸留した新しい無水酢酸の10mlと混合し、還流して5分間加熱した。冷却および過剰の無水酢酸の加水分解後、僅かに黄色がかった原料生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60−CHCl3/MeOH(V:V、9:1)で精製し、次に無水エタノールで再結晶した。
収率:677mg(理論量の60%)、微細な無色の針状物。
融点:137℃
態様3
ジアセチル−4,4’−ペンタメチレンジオキシジベンズアミドキシムの1gを、9:1の容量比のクロロホルム−メタノールからなる溶媒混合物の100mlに溶解し、ブタ膵臓リパーゼ(PPL)(シグマ社製、粗タイプ)の5gと混合し、室温で撹拌した。この反応は、薄層クロマトグラフィー(シリカゲル−CHCl3/eOH(9:1))により追跡され、ペンタメチレンジオキシジベンズアミドキシムが形成してすぐに中断した。次に、リパーゼを濾過し、透明な濾液をシュウ酸で飽和させ、エーテルの3倍容と混合した。この組成物をクロロホルム/メタノール(V:V 9:1)に溶解させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール(V:V 9:1))により精製した。
収率:40mg(理論量の4.4%)
融点:110℃
このようにして得られた分析データをベースにして、実験1〜3により生成された生成物は、上記の式A、BおよびCである化学構造を有することが確認された。
これらの薬学的有効性を証明するために、上記の生成物は、ニューモシスティスカリニイに対する作用が試験された。
この目的のために、200〜220gの平均体重を有する雌のSprague-Dawleyラットに対し、1リットルにつき1.5mgのデキサメタソンおよび10mgのオフロキサジンを含む水を8週間にわたり飲ませる治療を行った。この最初の治療の最後に、動物の1群に対し、ニューモシスティスカリニイの感染があったかどうかを確認するために、nembutal麻酔下、気管支を洗浄した。この洗浄した材料を3000rpmで遠心分離し、その再懸濁した生成物の10μlを標本スライド上に滴下し、空気中乾燥させた。このようにして調製された物質をGiemusa迅速染色法に施し、顕微鏡観察を行った。ニューモシスティスカリニイ感染が検出された場合、活性成分の試験を開始した。試験される活性成分を用い、動物を10日間治療した。この試験期間の終わりで、気管支の洗浄をnembutal麻酔下、この動物に施した。洗浄液体は、Progen社(Progen Biotechnik GMBH、ハイデルベルグ)のニューモシスティス直接指標試験に基づいて調製した。この試験において、螢光イソチオシアネートでラベルされたモノクローナル抗体は、様々な展開段階においてニューモシスティスカリニイと反応し、螢光顕微鏡で視認できるようになる。0〜100の6つの目盛りによる評価スケールに従って、それぞれの洗浄液体の感染の度合いを顕微鏡を用いて測定した。化合物1(実験1、式A)の結果は、公知のペンタミジンイセチオネートとの比較として示されている。
1=ジアセチル−4,4’−ペンタメチレンジオキシデベンズアミドキシム;
23mg/kg − 経口投与 (あらかじめ5%DMSOに溶解し、0.04タイロースで満たす;式A、実験1)
2=蒸留水中のペンタミジンイセチオネート;20mg/kg − 筋肉内投与
3=蒸留水中のペンタミジンイセチオネート;40mg/kg − 筋肉内投与
4=蒸留水中のペンタミジンイセチオネート;20mg/kg − 経口投与
5=蒸留水中のペンタミジンイセチオネート;40mg/kg − 経口投与
6=未治療の動物(デキサマタソンの前投薬により免疫抑制されている)
7=免疫抑制されていない未治療の動物
表の評価:
+++ = 100の感染
++ = 75の感染
+ = 50の感染
+- = 25の感染
(+) = 10の感染
− = 0の感染
表1から分かるように、化合物1は、公知のペンタミジンイセチオネートよりも、ニューモシスティスカリニイに対して顕著に優れた有効性を証明している。化合物1が経口投与されたとき、高い有効性を示すが、公知のペンタミジンイセチオネートは、非経口的に投与されたとき、わずかな治療効果を示すのみであることは、とくに注目すべきことである。
トリパノソーマ症感染に対する上記の化合物1(実験1、式A)の有効性を示すために、下記の試験を行った。この場合において、次の内容に対する有効性が試験された:動物病原性エクサイタートリパノソーマブルセイ(trypanosoma brucei)、トリパノソーマビバックス(trypanosoma vivax)、トリパノソーマコンゴレンセ(trypanosoma congolense)およびトリパノソーマエバンシ(trypanosoma evansi)、さらにヒト睡眠病、トリパノソーマローデシエンセ(trypanosoma rhodesiense)。
試験は、マウスモデルに対して行い、公知のペンタミジンイセチオネートを比較物質とした。試験される物質は、それぞれのトリパノソーマ系に感染した動物に、皮下投与された。対照として、感染した動物の同じ数を未処理とした。3週間の観察の後、治療された動物の数、治療効果投与(D.A.)、再発投与(R.D.)および阻害投与(H.D.)を決定した。これらの結果を表2〜表6の例として示す;使用した試験方法に対するさらなるデータもその表に示した。
表2および表6から分かるように、化合物1はエクサイタートリパノソーマ症に対して良好な有効性が証明され、これはヒト病原性トリパノソーマ症と動物病原性エクサイターとの関係により、ヒト睡眠病の研究モデルとして役立つ。また化合物1は、ヒト病原性エクサイタートリパノソーマローデシエンセの感染に対して有効性を示している。
しかしながら、公知のペンタミジンイセチオネートとに比較において、トリパノソーマブルセイおよびトリパノソーマローデシエンセに対する化合物1の有効性はわずかに弱いものであった。化合物1はトリパノソーマビバックスおよびトリパノソーマエバンシに対してほんの僅かに低い有効性を示した。化合物1は、トリパノソーマコンゴレンセの感染に対して有効性は認められなかった。
この試験結果は、新規な薬学的組成物により証明された有効性の範囲が、ペンタミジンイセチオネートと同じであることを示している。ある種のトリパノソーマに対しては、わずかに低い有効性であった。このことにもかかわらず、この新規な組成物は、ペンタミジンイセチオネートとは対照的に、適用できる治療に対して明確な改善を示した。この治療は、非経口的に投与する必要がない。投与の形態に基づく副作用が排除されることにより、この新規な薬学的組成物は、第1に、医療的にあまり効果がない領域においてでさえ、トリパノソーマ症感染に対する総括的な治療および予防を行うことができる。さらに、従来使用されていたヒ素含有治療薬の致命的な副作用を受けることなく、中枢神経にトリパノソーマ症感染が明らかとなった患者を治療することができる。
リーシュマニア症に対する薬学的有効性を示すために次の試験を行った。
この試験では、ハムスターを用い、リーシュマニアドノバニ(Leishmania donovani)を感染させた。各場合において試験される物質を、様々な投与量でもって皮下に投与し、公知のペンタミジンイセチオネートとその有効性を皮下区した。感染した、未治療の動物を対照群として使用した。
8日後、肝臓細胞核におけるリーシュマニアの数を、Stauberら、J.Protozool、5、269-273(1958年)のモデルに従って測定した。
表7は、化合物1(式A、実験1)の例を用いる試験の詳細を示している。
表7から分かるように、化合物1(態様1、式A)は、リーシュマニアドノバニに対し極めて明確な有効性を示している。
Claims (9)
- 一般式I:
(式Iにおいて、R 1 およびR 6 は、次の基:
から選択され、ただし、R 1 およびR 6 の少なくとも1つが、次の基:
であり、式中、R 7 は、水素、アルキル基、および/またはアリール基を表し;R 2 、R 3 、R 4 、およびR 5 は、同一でも異なっていてもよく、各々が、水素、−NO 2 、ハロゲン、および/またはOR 8 基を表し;
R 8 は水素および/またはアルキル基であり;
XおよびYは、同一でも異なっていてもよく、各々が、酸素、窒素、または硫黄を表し;および
nは0ないし8の整数である)
の1つのペンタミジン活性成分および/またはその塩類
従来から用いられているキャリア、および
助剤
を含有してなる、ニューモシスティスカルニイ肺炎、ニューモシスティスカルニイ肺炎の肺以外での激しい症状発現、動物またはヒトトリパノソーマ症感染、動物またはヒトの中枢神経系におけるトリパノソーマ症感染の発現、および/またはリーシュマニア症の、経口投与による予防および/または治療のための薬学的組成物。 - R7がC12−C18アルキル基であることを特徴とする、請求の範囲第1項に記載の薬学的組成物。
- R7がC1−C4アルキル基であることを特徴とする、請求の範囲第1項に記載の薬学的組成物。
- R7がCH3基であることを特徴とする、請求の範囲第3項に記載の薬学的組成物。
- 式Iにおいて、R1およびR6が同一であることを特徴とする、請求の範囲第1項ないし第4項のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 式Iにおいて、nが2ないし6の整数であることを特徴とする、請求の範囲第1項ないし第5項のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- R2、R3、R4、および/またはR5が、OCH3基を表す、請求の範囲第1項ないし第6項のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、一般式Iの活性成分の混合物を含む、請求の範囲第1項ないし第7項のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4321444.4 | 1993-06-28 | ||
DE4321444A DE4321444A1 (de) | 1993-06-28 | 1993-06-28 | Pharmazeutische Zubereitung |
PCT/DE1994/000756 WO1995001168A2 (de) | 1993-06-28 | 1994-06-28 | Pharmazeutische zubereitungen, die einen wirkstoff mit modifizierten amidingruppen enthält |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09501653A JPH09501653A (ja) | 1997-02-18 |
JP3838657B2 true JP3838657B2 (ja) | 2006-10-25 |
Family
ID=6491403
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50321795A Expired - Fee Related JP3838657B2 (ja) | 1993-06-28 | 1994-06-28 | 薬学的組成物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5786383A (ja) |
EP (1) | EP0708640B1 (ja) |
JP (1) | JP3838657B2 (ja) |
AT (1) | ATE171066T1 (ja) |
DE (2) | DE4321444A1 (ja) |
WO (1) | WO1995001168A2 (ja) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9900043D0 (sv) * | 1999-01-11 | 1999-01-11 | Astra Ab | New use |
SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
US5723495A (en) * | 1995-11-16 | 1998-03-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents |
AU2003266476B2 (en) * | 1995-11-16 | 2006-04-06 | Georgia State University | Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents |
AR005245A1 (es) * | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
US6274182B1 (en) | 1999-11-19 | 2001-08-14 | Tfh Publications, Inc. | Animal chew |
WO2002070467A1 (en) | 2001-02-26 | 2002-09-12 | 4Sc Ag | Derivatives of diphenylurea, diphenyloxalic acid diamide and diphenylsulfuric acid diamide and their use as medicaments |
DE10323898A1 (de) | 2003-05-26 | 2004-12-23 | Wilex Ag | Hydroxyamidin- und Hydroxyguanidin-Verbindungen als Urokinase-Hemmstoffe |
US7795205B2 (en) * | 2004-04-12 | 2010-09-14 | Canyon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor |
US7691315B2 (en) * | 2005-07-18 | 2010-04-06 | T.F.H. Publications, Inc. | Injection mold having cavities in series |
RU2008112208A (ru) * | 2005-08-29 | 2009-10-10 | Вилекс Аг (De) | Оксадиазольные соединения в качестве ингибиторов урокиназы |
DE102006034256A1 (de) * | 2006-07-21 | 2008-01-31 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen mit Amidinfunktion in Arzneimitteln |
DE102008007440A1 (de) * | 2008-02-01 | 2009-08-13 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg | Aminosäurederivate als Arzneistoffe |
US9662308B2 (en) | 2008-02-01 | 2017-05-30 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg | Orally bioavailable pentamidine prodrugs for the treatment of diseases |
DE102008007381A1 (de) | 2008-02-01 | 2009-08-13 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg | Amidine und Guanidine und deren Derivate zur Behandlung von Krankheiten |
DE102008061247A1 (de) | 2008-12-10 | 2010-06-24 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Inhibitoren der Dimethylarginin Dimethylaminohydrolase |
DE102009004204A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Verfahren zur verbesserten Bioaktivierung von Arzneistoffen |
DE102009008256A1 (de) | 2009-02-10 | 2010-08-12 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Prodrugs vom Typ N-hydroxylierter Amidine, Guanidine und/oder Aminohydrazone zur Applikation über die Haut |
WO2011046158A1 (en) | 2009-10-13 | 2011-04-21 | Hoshi University | Rhodacyanine derivative and pharmaceutical composition for treating leishmaniasis |
LT2550963T (lt) * | 2011-07-25 | 2017-02-27 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg | Pentamidino-amidoksimo karboksirūgšties esteriai, kaip provaistai, ir jų naudojimas kaip vaistų |
CN103102348B (zh) * | 2011-11-14 | 2016-06-08 | 上海交通大学 | 噁二唑类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途 |
US20130281462A1 (en) * | 2012-04-20 | 2013-10-24 | University Of Oregon | Aryl diamidines and prodrugs thereof for treating myotonic dystrophy |
US9375411B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-06-28 | Verlyx Pharma Inc. | Uses and methods for the treatment of liver diseases or conditions |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3658832A (en) * | 1969-12-08 | 1972-04-25 | American Cyanamid Co | Novel antimicrobial nitroimidazolyl-1 2 4-oxadiazoles |
US3795735A (en) * | 1969-12-08 | 1974-03-05 | American Cyanamid Co | Antimicrobial nitroimidazolyl-1,2,4-oxadiazoles |
FR2092895B1 (ja) * | 1970-06-29 | 1973-07-13 | Lafon Victor | |
DE2426878A1 (de) * | 1974-06-04 | 1976-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 1,2,4oxadiazolen |
EP0272455B1 (en) * | 1986-11-24 | 1993-02-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
EP0352832B1 (en) * | 1988-07-05 | 1992-05-06 | Akzo N.V. | Compounds with bronchodilator activity |
US5322858A (en) * | 1992-02-14 | 1994-06-21 | Jacobus Pharmaceutical Co. Inc. | N,N'-substituted imidodicarbonimidic diamides derived from hydroxylamines |
-
1993
- 1993-06-28 DE DE4321444A patent/DE4321444A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-06-28 WO PCT/DE1994/000756 patent/WO1995001168A2/de active IP Right Grant
- 1994-06-28 DE DE59406938T patent/DE59406938D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-28 JP JP50321795A patent/JP3838657B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-28 EP EP94918755A patent/EP0708640B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-28 AT AT94918755T patent/ATE171066T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-28 US US08/571,848 patent/US5786383A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1995001168A2 (de) | 1995-01-12 |
EP0708640A1 (de) | 1996-05-01 |
EP0708640B1 (de) | 1998-09-16 |
ATE171066T1 (de) | 1998-10-15 |
WO1995001168A3 (de) | 1995-05-26 |
JPH09501653A (ja) | 1997-02-18 |
DE59406938D1 (de) | 1998-10-22 |
DE4321444A1 (de) | 1995-01-05 |
US5786383A (en) | 1998-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3838657B2 (ja) | 薬学的組成物 | |
JP4491136B2 (ja) | 関節症を治療するためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 | |
TW319763B (ja) | ||
JP2888453B2 (ja) | ニューモシスティス−カリニ肺炎の治療用または予防用の製薬組成物 | |
ES2393186T3 (es) | Derivados de azol y composiciones farmacéuticas que los contienen | |
JP2002534400A (ja) | 血管損傷剤としてのコルヒノール誘導体 | |
JPS62230722A (ja) | 肥満および/または関連状態の治療剤 | |
US4933347A (en) | Diamidines and bis(imidazolines) for the treatment of and prophylaxis against pneumocystis carinii pneumonia | |
JPH05506854A (ja) | 局部活性眼用チアジアゾールスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ抑制剤 | |
JPH10510845A (ja) | アンドロゲン関連組成物 | |
JP2000515526A (ja) | Mtp阻害剤と他のコレステロール低下薬を組合せて使用する、血清脂質レベルの降下方法 | |
PT736004E (pt) | (2,4-dissulfofenil)-n-terc-butil-nitrona seus sais e sua utilizacao como agentes farmaceuticos capturadores de radicais livres | |
JPH07506373A (ja) | プロブコールの可溶性類似体 | |
PT1302461E (pt) | Inibidores de produção de tnf-alpha | |
US6303101B1 (en) | Bismuth compounds | |
JP2009514856A (ja) | 医薬品ガリウム組成物及び方法 | |
JPH10512877A (ja) | ビスマス化合物 | |
JP2016514141A (ja) | B2−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療方法 | |
JPH0662407B2 (ja) | 安定化された3―オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーを有効成分とする免疫調整剤 | |
JP6952911B2 (ja) | 2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸の有機アミンエステル誘導体薬物 | |
JPH11506763A (ja) | ニューモシスティス・カリニ肺炎の抑制方法及びそのために有効な化合物 | |
CA2631166A1 (en) | Salts and mixture of -9-oxoacridine-10-acetic acid with 1-alkylamino-1-desoxy-polyols, pharmaceutical compositions containing said agents and treatment methods | |
JPH08501770A (ja) | 化合物 | |
JPS63501498A (ja) | L‐ドーパの新規誘導体、その製法とそれを含有する医薬組成物 | |
CZ295797B6 (cs) | Sloučeniny na bázi derivátů omega-aminokyselin, způsob jejich výroby a jejich použití |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040803 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20041104 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20041220 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050927 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060314 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060529 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060718 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060801 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090811 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100811 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110811 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |