JPH10510845A

JPH10510845A - アンドロゲン関連組成物

Info

Publication number: JPH10510845A
Application number: JP9503330A
Authority: JP
Inventors: ミロスソヴァク; ジェロームシーブレッシー; ジェームズゴードンザサードダグラス; ブライアンキャンピオン; ウォルフガングラシードロ
Original assignee: バイオフィジカファウンデーション
Priority date: 1995-06-16
Filing date: 1996-06-13
Publication date: 1998-10-20
Also published as: MX9710003A; EP0854716A4; CA2225484A1; US5656651A; EP0854716A1; AU712609B2; AU6332996A; KR19990028276A; WO1997000071A1

Abstract

(57)【要約】アンドロゲン受容体を含む腫瘍細胞の存在を検出し、そのような細胞に細胞増殖抑制及び細胞障害活性を提供するのに使用される置換フェニルチオヒダントインが提供される。本発明の化合物は、アンドロゲン受容体を含む癌細胞の検出及び治療又はアンドロゲン受容体の遮断ために、細胞増殖抑制及び／又は細胞障害剤、重質又は軽質放射性又は放射線不透過原子等のアンドロゲン受容体を含む細胞への特異的標的のためのビヒクルを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】アンドロゲン関連組成物序論技術分野本発明の分野はアンドロゲン関連新生物の診断及び治療及びアンドロゲン受容体の遮断である。背景前立腺癌(CaP)の成長は、細胞核に含まれるアンドロゲン受容体の媒介で作用するアンドロゲン（男性）ホルモンの存在に依存する。前立腺癌の一時的ではあるが、唯一の効果的な治療は、癌細胞のアンドロゲン受容体を阻害するエストロゲンステロイド又は非ステロイド物質を用いた男性ホルモンの製造又は活性の妨害に基づく。これらの治療には多くの問題がある。ステロイドエストロゲンは、心臓血管の毒性が高いために断念しなければならなかった。今日臨床治療で使用されている唯一のステロイド化合物はサイプロテロンアセテートである。しかしながら、それは又グルココルチコイド及びプロゲスチン(progestin)受容体とも結合する。Flutamid、Casodex 又はAnandronのような今日臨床治療に使用されている非ステロイド抗アンドロゲンは、完全な阻害を成就するのに十分にはアンドロン受容体と結合しない。今日の抗アンドロゲンはいずれも永久的に苦痛を軽減するものではない。時間の経過に伴って、CaP 細胞が転移して増殖し、変化するにしたがって治療が例外なく有効ではなくなる理由は不完全な受容体の阻害であると思われる。その段階では、細胞は実質的にいずれかの公知の化学療法又は放射線で左右することはできない。前立腺癌の診断の段階での今日の器具は非常に不十分であるが、治療方式の選択には必要不可欠であることを更に考慮しなければならない。前立腺から内転移したことがはっきりすると、手術が許されなくなり、患者は全身的な治療となる。診断の段階が改良されれば、不必要な前立腺切除、重大な断節手術が回避されうるであろう。ごく最近、血液内を循環するCaP 細胞を検出するための分析試験が利用できるようになった。しかしながら、発見だけでは転移の存在はわからない。典型的には、初期の転移はリンパ節におこり、その後の転移は骨に発現する。⁹⁹Tcスキャンは骨の欠陥を視覚化しうるけれども、リンパ節の転移は所在位置を発見するのは非常に困難である。というのは、典型的には浸入された節は拡大するわけでもないし、磁気共鳴又はＸ線ＣＴのいずれにも変化を示さないからである。更に、その代謝率が低いために、病的な節は¹⁸Ｆ−デオキシグルコースを用いた陽電子放射スペクトルでは確認できない。骨盤領域においてのみリンパ節生検が可能である。近づきにくい大動脈傍リンパ節における初期の転移は検出できないので、このような患者は不必要に手術される。近年開発された前立腺癌に対する放射標識単クローン抗体は、標的特異性が低く、血液プール、肝臓及び脾臓に長く残留するため使用がごく限られている。 CaP 放射性核種走査剤を開発する多くの試みがなされた。数種の放射性ヨウ素標識アンドロゲンステロイドが作られたが、合成が複雑である。¹⁸Ｆで標識を付けたステロイドアンドロゲンが前立腺癌のＰＥＴ画像剤として可能性があるとして合成されたが、合成が複雑で陽電子放射性核種を検出するための特殊な珍しい装置（ＰＥＴスキャナー）が必要であるため実用化は限られる。アンドロゲンが CaP の成長を促進することを更に考慮しなければならない。したがって、前立腺癌の診断及び治療を提供しうる新規化合物を開発することに実際の関心がある。関連文献 N-アリール置換イミダゾリンジオンは、DE32 22 523、Offenlegungsschrift 2 6 49 925、WO88/03404、EP0 436426、EP0 494819、EP0 580459、及びTeutsch,J. Steroid Biochem.Molec.Biol.(1994)48:111-119 に報告されている。アンドロゲン受容体に対する親和性の高いリガンドとしてのトリフルオロメチル、ニトロ- 及びトリフルオロメチル、シアノフェニル誘導体は、前述のTeutsch の文献並びに前述の特許の多くに報告されている。本発明の要約残りの環状原子に置換基を有する、特定のN-置換3-トリフルオロメチル-4- シアノフェニルチオ-4′,4′- ジメチルヒダントイン、それらのアミノ及びチオン類似物が提供される。置換基には環状及び脂肪族基が含まれる。画像の形成に使用しうる、及び／又は治療指数の大きい基に特に関心がある。特定の実施態様の説明 3 ′-N- 置換基がヨードアリール基以外の基を含む場合には、ヒダントインが、もう一方のsp²炭素原子が酸素、又は窒素（イミノ）に結合しているモノチオヒダントインである、N-置換アリールチオ-4′,4′- ジメチルヒダントインが提供される。化合物には、アンドロゲン受容体に関連する診断及び／又は治療の用途がある。この化合物は、種々の細胞のアンドロゲン受容体に対して高い親和性を有し、治療のための増殖阻害又は細胞障害作用又はアンドロゲン受容体を含む細胞及び組織の検出媒体としての用途又はその他の確認のための優先的結合の少なくとも一に使用しうる。多くの場合、本発明の組成物はN-置換基により３種類に分けられる。第一の群は、２乃至８個、通常２乃至６個の炭素原子、更に通常２乃至４個の炭素原子、特に２乃至３個の炭素原子で、脂肪族又は複素環式基であり、一般的には０乃至３個、更に通常０乃至２個のヘテロ原子、好ましくは１乃至２個のヘテロ原子を含み、誘導されていてもよく、特にアルキル化又はアシル化されている、その場合にはアルキル又はアシル基は１乃至１０個、更に通常１乃至８個、好ましくは１乃至６個の炭素原子であり、アシル基は一般的には２乃至６個の炭素原子であり、非オキソカルボニルは０乃至２個の酸素原子及び／又は窒素原子、及び０乃至１個の炭素原子に結合しており、複素環式基は５乃至６員環、特に５員環であり、環構成原子は酸素及び窒素であり、一般的には１乃至３個のヘテロ原子の環構成原子を有する。第二の群は、通常、１乃至６個、通常１乃至４個の炭素原子、好ましくは２乃至３個の炭素原子及び１個のヘテロ原子の結合基であって、アミノ、オキシ、及び非オキソカルボニルのような１個以上の官能基を含む結合基（例えばウレタンのようにアミド及びエステルが含まれてもよい）によりヒダントインに結合している、しばしば細胞障害剤及び／又は画像形成剤のような薬剤を有する。第三の群は、１乃至８個、通常２乃至６個の炭素原子、好ましくは２乃至３個の炭素原子の結合基であって、アミノ、オキシ、又は非オキソカルボニル官能基、特にエステル又はアミドを含む結合基によりヒダントインの窒素に結合している炭素環状アリール基、特にヨードアリール基を含み、アリール基がアミノ、オキシ、非オキソカルボニル、及びそれらの誘導体で置換されていてもよい。アリール基として、フェニルが特に興味深い。アンドロゲン受容体を有する細胞を含む組織には、前立腺組織、卵巣組織、精巣組織等が含まれる。関心のあるホストには、ヒトのような霊長類、家畜及び愛玩動物が含まれる。本発明の化合物の第一群は以下の化学式を有する。式中、Ｘは、Ｒがヨードアリールある場合には、Ｘは硫黄であるという条件で酸素又は窒素であり、Ｙは、Ｒがヨードアリールある場合には、Ｙは硫黄、酸素又は窒素であるという条件で硫黄であって、好ましくはＸ及びＹは異なり、Ｒは有機基であって、脂肪族でもよいし、１個以上のヘテロ原子、脂環式、芳香族、複素環式、又はそれらの混合物を含んでもよく、ヘテロ原子には酸素、窒素、硫黄等が含まれ、更に以下に詳述する。化合物の第一群は、ヒダントインのもう一方のオキソ基が酸素又は窒素であるモノチオヒダントインを含む。これらの群は、多くの場合、以下の化学式を有するＲを有する。式中、Ｚはヒドロキシル、アミノ、置換アミノ又は4-ジアゾリル、特に4-(1′,3′- イミダゾリル)であり、Ｚ¹は水素、ヒドロキシルであるか、又はＺとともにオレフィン又はアセチレン不飽和、又は2,2-ジメチルジオキソランを提供する。アミノ窒素上の置換基は、化合物の用途に依存して幅広く変化しうる。細胞障害作用又は抗増殖性活性のためには、アミノ基は未置換でも、特に１個のアシル基による置換でもよく、その場合アシル基は、その薬物速度論的活性を変化させること、第二の細胞障害又は抗増殖性化合物を提供すること、放射線不透過原子等を担持するために金属イオン、特に放射性金属又は非金属イオンをキレートするキレート剤を提供することにより、化合物の活性を増大させるのに役立つ。放射性元素には、フッ素、ヨウ素、テクネチウム等が含まれる。興味のあるその他の金属にはガドリニウム等が含まれる。同様に、ヒドロキシル、特に末端ヒドロキシルは、エーテル又はエステルを形成するための結合サイトとして使用しうる。その場合、酸素に結合している基は前述の記載の範囲内である。例えば、フッ素、硫黄アルキル等のような興味のあるその他の基で活性化及び置換される。更に、アルキル連鎖により窒素に結合しているヨードアリール基を使用しうる。その場合、アルキル連鎖は１乃至６個、通常１乃至４個、好ましくは２乃至４個の炭素原子である。ヨードアリール基はアルキル基の炭素に直接結合していてもよいし、例えばアミド、第二アミン、エーテル、エステル等のような、ヘテロ原子、特に窒素又は酸素により結合していてもよい。ヨードアリール基は結合連鎖の一部として環状炭素原子に結合している非オキソカルボニル又はアミノ基を有する場合もある。ヨードアリールは一般的には１乃至４個、通常２乃至４個、更に通常２乃至３個のヨウ素原子を有し、更にオキシ、特にヒドロキシル又は１乃至３個の炭素原子のアルコキシ、アミノ、又はアルキル置換基が全部で１乃至６個の炭素原子、更に通常１乃至４個の炭素原子を有する置換アミノ（一又は二置換）、及び０乃至（ｎ−１）個のオキシ基（ｎは置換基中の炭素原子の数である）で置換されうる。窒素原子が、１乃至６個、通常１乃至４個の炭素原子及び０乃至（ｎ−１）個のオキシ基のアシル基、アルキル基又はオキシアルキル基で置換されている、種々のアミノ置換対称置換トリヨードイソフタルジアミド及びジアミノ置換対称置換トリヨードベンズアミドが文献に報告されている。例えば、米国特許第4,547,357号、同第4,021,481号、同第4,364,921号及び同第4,341,7 56号及び本明細書に挙げられている参考文献を参照されたい。カルボキシル基はアルキル連鎖によりヨードアリール基をチオヒダントインに結合させるのに使用しうる。あるいは、ヨウ素がアルケニル基のsp²炭素原子に結合されていてもよい。Ｒ基の例には、アリル、プロピニル、アミノエチル、アミノプロピル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-3- アセトキシプロピル、4-ベンズアミドブチル、4- フルオロブチル、4-ヨードブト-3- エニル、2-ヨードプロプ-2- エニル、cis 及びtrans-3-ヨードプロプ-2- エニル、3-(4′- オキサゾリル-1,3)プロピル、2-( 4′- ジアゾリル)エチル、3-(プロピオンアミド)プロピル、N-フェノキシカルボニル 2- アミノエチル、N-メトキシカルボニル 2- アミノエチル、3-(3′,4′ジヨード-4′- ジメチルアミノフェニル)プロピル、2-(3′,4′,5′- トリヨードフェニル)プロピル、N-(システイニル，グリシル，グリシル)2-アミノエチル、( 3′,6′,9′- トリアザノノキシ)エチル、p-ヒドロキシフェニルプロピル、及び N-ニトリロ三酢酸及び2-アミノエチルのカルボックスアミドが含まれる。あるいは、化合物の細胞障害又は抗増殖活性を有意に減少させない都合のよい結合基により本発明のヒダントインに結合している種々の細胞障害剤も使用しうる。興味のある化合物には、メトトレキセート、タクソール、5-フルオロウラシル、アドリアマイシン、ブレオマイシン等が含まれる。本発明の化合物は、特定の側基に基づく特定の手順を変化させて、従来の方法により調製しうる。ヒダントインの調製は、便宜上イソシアネートと置換α‐アミノアセトニトリルを含む。イソシアネートとα‐アミノアセトニトリルの適する選択により、単一工程で最終生成物に到達しうる。あるいは、その後除去しうる保護基を用いることにより、又はヒダントインの形成に含まれるか、更なる誘導のためのサイトを提供しうる置換基を提供することにより調製しうる。種々の方法がEPO 公告第0 494 819 号及び第0 580 459 号に記載されている。本発明の実施例の節にはかなりの数の実施例が記載されている。本発明の化合物には、予防及び治療の機会に関連する種々の用途がある。Ｘ線、分子共鳴画像、放射性等による検出を許容する置換基を提供することにより、哺乳動物のホスト、特にヒトのアンドロゲン受容体に関連する分野を研究しうる。したがって、アンドロゲン受容体に関連する細胞又は組織は、新生物、良性腫瘍、移動細胞等を確認するために可視化しうる。それ故、放射性原子、重金属、ヨウ素のような重い原子等を有する置換基を有することにより、アンドロゲン受容体に関連する生理学的構造を可視化しうる。更に、本発明の化合物はアンドロゲン受容体を有する細胞の増殖を阻害する増殖阻害能を有し、それはアンドロゲン受容体に関連する信号変換に依存する。本発明の化合物はアンドロゲン受容体に対する親和性が高いことが見出され、先行技術の置換ヒダントインと比較して活性が高いことが示された。更に、本発明のヒダントインは、その他の細胞障害剤をアンドロゲン受容体を含む細胞に輸送するビヒクルとして使用しうる。したがって、アンドロゲンの活性を阻害すると同時に、増殖を阻害することも言及されうる。それ故、化学療法剤をホストの特定サイトに向けることにより、公知の治療指数が大きく増大しうる。本発明の組成物は従来の使用方法に従ってインビボで配合しうる。本発明の化合物は生理学的温度においてヒトの血漿中で安定であることが見出されている。本発明の化合物は、新生物細胞に関する細胞成長の阻害において、通常の細胞より実質的に大きい、すなわち治療指数の高い細胞増殖抑制及び細胞障害効果を有することが見出されている。本発明の組成物は、生理的食塩水、食塩加リン酸緩衝液、植物油、エタノール、又はその他の生理学的に許容しうるキャリヤーのような従来のキャリヤー中で容易に配合しうる。診断及び治療における本発明の化合物の濃度は、化合物の目的、治療される患者、疾患の段階、本発明の化合物が単独で治療に用いられるか又は組合わせで用いられるか、投与方法、癌細胞の薬剤に対する応答等に依存して幅広く変化しうる。特定の投与量は経験的に決定しうる。配合物のその他の成分には、緩衝液、安定剤、賦形剤等が含まれうる。特定の化合物及びその配合物に依存して、投与は経口的でも、静脈内、皮下、腫瘍内、腹腔内等を含む非経口的でもよい。本発明の化合物は又、その細胞障害又は細胞増殖抑制効果に関してその他の化合物を評価するための競合アッセイに使用しうる。従って、本発明の化合物の細胞障害量に及ぼす薬剤の効果を標的細胞の生存率に関して決定しうる特定細胞株を使用しうる。新生物性のアンドロゲン受容体を含む細胞を含む細胞の混合物において、本発明の化合物は通常の細胞の存在下で新生細胞を除去するのに使用しうる。したがって、アンドロゲン受容体を含む細胞が腫瘍状となるか又は腫瘍状である種々の培養において、媒体中に細胞障害量の本発明の化合物を保持することにより、細胞は選択的に殺されうる。限定のためではなく、説明のために以下の実施例を提供する。実施例以下の化合物は、Teutsch et al.,J.Steroid Biochem.Molec.Biol.1994;1:11- 119 に記載されている一般的な方法にしたがって調製した。実施例１ 4-[3′-(2 ″-(N-t-ブトキシカルボニル)-アミノエチル)-4 ′,4′- ジメチル -5′- イミノ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-136) 粗2-トリフルオロメチル-4- イソチオシアノエート- ベンゾニトリル（７００ mg、３.０７mmol）をＴＨＦ（６.０ml）に溶解させた。室温において、トリエチルアミン（５９μl、０.４２mmol）を攪拌溶液に添加し、その後2-(1′,2′- エチルジアミノ-N-t- ブトキシカルボニル)-2-シアノプロパン（６８２mg、３.００mmol）を添加した。反応混合物をＮ₂雰囲気下で４０分還流し、次いで減圧下で溶媒を除去した。得られた褐色の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₂Cl₂/ アセトン、勾配）により精製し、活性炭で処理すると、９５１mg（６８ .１％）の淡黄色の粉末が得られた。融点：８１℃（分解）；ＵＶ（MeＯＨ）：λ_max＝２３４nm(ε＝１８８４１) 及び２６０nm（ε＝２１４５４）。実施例２ 4-[3′-(2 ″,2″- ジメチル-1″,3″- ジオキソラン-4″- メチル)-4 ′,4′ - ジメチル-5′- イミノ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-163) 2,2-ジメチル-1,3- ジオキソラン-4- メタンアミン及びアセトンシアノヒドリンから調製したアミノシアノプロパンを用い、実施例１に記載したようにしてBP -163を調製して精製した。収率＝６３．３％。ＵＶ（MeＯＨ）：λ_max＝２３０nm（ε＝２３５２８）、２４４nm（ε＝２２７３３）及び２５８nm（ε＝２４５９０）。実施例３ 4-[3′-(2 ″- プロペニル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- イミノ-2′- チオキソ -1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-208) アリルアミン及びアセトンシアノヒドリンから調製したアミノシアノプロパンを用い、実施例１に記載したようにしてBP-208を調製して精製した。収率＝６７ .３％。実施例４ 4-[3′-(2 ″- プロピニル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- イミノ-2′- チオキソ -1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-211) プロパルギルアミン及びアセトンシアノヒドリンから調製したアミノシアノプロパンを用い、実施例１に記載したようにしてBP-211を調製した。化合物をクロマトグラフィー（ＣＨ₂Cl₂/ アセトン、１００％（１０％のセグメントにより５０：５０勾配）により精製し、橙色のオイルとして単離した。生成物を更に特性決定することなく加水分解工程（実施例１２）にそのまま用いた。実施例５ 4-[3′-(2 ″-(4 ′″- イミダゾリル)エチル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- イミノ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-210) 4-(アミノエチル)イミダゾール及びアセトンシアノヒドリンから調製したアミノシアノプロパンを用い、実施例１に記載したようにしてBP-210を調製した。化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色のオイルとして単離した。更に精製することなく次の加水分解工程（実施例１３）で使用した。実施例６ 4-[3′-(2 ″-p- ヒドロキシフェニルエチル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- イミノ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-212) p-ヒドロキシフェネチルアミン及びアセトンシアノヒドリンから調製したアミノシアノプロパンを用い、実施例１に記載したようにしてBP-212を調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₂Cl₂/ アセトン、勾配）により精製すると、淡黄色の固体が得られ、このものを更に特性決定することなく加水分解工程に直接用いた（実施例１４）。実施例７ 4-[3′-(2 ″- アミノエチル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-138) BP-136（３００mg、０.６６mmol）を、室温で攪拌しながらMeＯＨ（３.５ml）及び２ＮのＨCl（０.０６５ml）に溶解させた。反応混合物を２時間還流し、次いで減圧下で溶媒を除去し、得られた固体をイソプロパノールから塩酸塩として結晶化させた。収量２０４mg（７９.０％）。融点：＞２００℃；ＵＶ（MeＯＨ）：λ_max＝２３４nm（ε＝１８４４１）及び２５２nm（ε＝２０８９１）。実施例８ 4-[3′-(2 ″,3″- ジヒドロキシプロピル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ -2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-135) 適するイミン（BP-163，実施例２）を用い、実施例７に記載したようにしてBP -135を調製した。反応混合物を氷及び水の混合物に注ぐことにより生成物を単離した。生成物をEtＯAcで抽出し、MgＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。BP-135をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₂Cl₂/ アセトン、勾配）により精製し、次いで活性炭で処理すると、吸湿性の非晶質固体が得られた。収率＝６８.１％。ＵＶ（MeＯＨ）：λ_max＝２３４nm（ε＝１７４８０）及び２５４nm（ε＝１９９６３）。実施例９ 4-[3′-(2 ″- プロペニル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ -1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-82) 適するイミン（BP-208，実施例３）を用い、実施例７に記載したようにしてBP -82 を調製した。反応混合物を氷及び水の混合物に注ぐことにより生成物を単離した。生成物をEtＯAcで抽出し、MgＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。BP-82 を活性炭で処理することにより精製し、イソプロパノールから結晶化させた。収率＝８７．４％。融点：１４６〜１４８℃；ＵＶ（MeＯＨ）：λ_max＝２３２nm(ε＝１８０２２ )及び２５４nm（ε＝２１８７７）。実施例１０ 4-[3′-(2 ″-N-(t-ブトキシカルボニル)-アミノエチル)-4 ′,4′- ジメチル -5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-137) 反応混合物を５０℃に８時間加熱すること以外は、実施例７に記載したようにしてBP-136からBP-137を調製した。得られた白色結晶沈殿物を濾過し、冷たいMe ＯＨ／Ｈ₂Ｏ（５０：５０）で洗浄した。収率＝８７．１％。融点：１７３〜１７５℃；ＵＶ(MeＯＨ)：λ_max＝２３４nm(ε＝１８５７３) 及び２５６nm（ε＝２１４９９）。実施例１１ 4-[3′-(2 ″,2″- ジメチル-1″,3″- ジオキソラン-4″- メチル)-4 ′,4′ - ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-134) BP-163のシリカゲルクロマトグラフィー精製における不純物としてBP-134を単離した。融点：５０℃（分解）；ＵＶ（MeＯＨ）：λ_max＝２３４nm（ε＝１８７６５）及び２５４nm（ε＝２１４９９）。実施例１２ 4-[3′-(2 ″- プロピニル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ -1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-199) 実施例７に記載したようにして、適するイミン(BP-211，実施例４)からBP-199 を調製した。生成物を無色の結晶としてＣＨ₂Cl₂／ヘキサンから単離した。融点：１２０〜１２１℃（分解）；ＵＶ（MeＯＨ）：λ_max＝２０６nm（ε＝１７３２８）、２３２nm（ε＝１８０６８）及び２５２nm（ε＝２２００３）。実施例１３ 4-[3′-(2 ″-(4 ′″- イミダゾリル)エチル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-213) 実施例７に記載したようにして、適するイミン(BP-210，実施例５)からBP-213 を調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の固体として高純度で単離した（９６％、ＨＰＬＣ）。ＵＶ（MeＯＨ）：λ_max＝２３４nm（ε＝１４１１３）及び２５４nm（ε＝１６０４）。実施例１４ 4-[3′-(2 ″-p- ヒドロキシフェニルエチル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-214) 実施例７に記載したようにして、対応するイミン（BP-212，実施例６）からBP -214を調製した。粗生成物を無色の結晶としてＣＨ₂Cl₂／ヘキサンから結晶化させた。実施例１５ 4-[3′-(2 ″-N- アセチルアミノエチル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2 ′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-139) BP-138の遊離アミン（１００mg、０.２８mmol）を(Ac)₂ Ｏ（５.０ml）に溶解させ、室温で３０分攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、得られたオフホワイトの固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₂Cl₂/ アセトン；９５：５）により精製すると１０２mg（９１.６％）の純粋な化合物が得られた。融点：７７〜７９℃（分解）；ＵＶ（MeＯＨ）：λ_max＝２３４nm（ε＝１８６９４）及び２５４nm（ε＝２１４９９）。実施例１６ 4-[3′-(2 ″- アミノエチル-N-(グリシル-N′″-(2′ ″-(トリフェニルメチルチオアセチル)-グリシン)))-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ -1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-197) ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＤＣ、１.１mg、５.３５×１０^-3mmol）及びBP-138の遊離塩基（１．９mg、５．３５×１０^-3mmol）を、室温においてN- [2-(トリフェニルメチルチオアセチル)]- グリシル- グリシン（２.０mg、４.４６×１０^-3mmol）のＴＨＦ（０.２００ml）攪拌溶液に添加した。反応混合物を３５℃に２時間加熱した後、更に手を加えることなく分取ＨＰＬＣにより精製した。収率＝５０.２％。実施例１７ 4-[3′-(4 ″- オキシブチル-O- グリシル-N′″-(2-(トリフェニルメチルチオアセチル)-グリシン))-4′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-198) N-[2- トリフェニルメチルチオアセチル)]- グリシル- グリシン（２.０mg、４.４６×１０^-3mmol）のＴＨＦ(２.００ml)攪拌溶液に、ＤＤＣ（１.１mg、５. ３５×１０^-3mmol）、4-[3′-(4 ″- ヒドロキシブチル)-4 ′,4′- ジメチル-5 ′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル（RU 59063，２.１mg、５.３５×１０^-3mmol）〔前述のTeutsch らにより記載されたようにして合成した〕及びＤＭＡＰの結晶を添加した。室温において４５分間攪拌した後、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。収率＝５６ .８％。実施例１８ 4-[3′-(2 ″- アミノエチル-N-(グリシル-N′″-(2-チオアセチル)-グリシン )-4′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2- トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-207) Bu₃Si ＨをBP-197の１０％ＴＦＡ／ＣＨ₂Cl₂攪拌溶液に添加し、更に手を加えることなく分取ＨＰＬＣにより精製した。この生成物は、標準的な方法で⁹⁹Tcを複合させるための基質として使用しうる。実施例１９ 4-[3′-(4 ″- オキシブチル-O- グリシル-N′″-(2-(チオアセチル)-グリシン))-4′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]- 2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-209) Bu₃Si ＨをBP-198の１０％ＴＦＡ／ＣＨ₂Cl₂攪拌溶液に添加し、更に手を加えることなく分取ＨＰＬＣにより精製した。この生成物は、標準的な方法で⁹⁹Tcを複合させるための基質として使用しうる。実施例２０ 4-[3′-trans-(2 ″- プロペニル-3″- トリブチルスタンニル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-237) BP-199（１.０５ｇ）をＮ₂雰囲気下で乾燥トルエン（１００ml）に溶解させた。Bu₃Sn Ｈ（１.１２ml）及びＡＩＢＮ（６８.５mg）を添加し、反応混合物を還流温度に加熱した。２４時間攪拌した後、Bu₃Sn Ｈ（０.４０ml）及びＡＩＢＮ（１０mg）を追加して添加した。更に還流温度で３時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で揮発性物質を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色に近いオイルとして単離した（１.６７ｇ）。ＨＰＬＣ分析によれば２種類の異性体の存在が示された。実施例２１ 4-[3′-trans-(2 ″- プロペニル-3″- ^*ヨード)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-305) BP-237を少量のメタノールに溶解させた。公知の方法（Hunter & Greenwood,N ature,1962;194:495-496 を参照されたい）により、Na[¹²⁵Ｉ〕Ｉ又はNa[¹³¹Ｉ〕Ｉ又はNa[¹²³Ｉ〕を用いて放射性ヨウ素化した。オートラジオグラフィーを具備するＴＬＣにより放射化学収率は５０乃至７５％であることが示された。実施例２２ 4-[3′-(4 ″- メタンスルホニロキシブチル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-232) RU 59063（前述及び実施例１７のTeutsch らにより記載された）をメチレンクロライドに溶解させ、ピリジンを添加して溶液を０℃に冷却した。Ｎ₂雰囲気下でメタンスルホン酸無水物をゆっくり添加し、反応混合物を室温に暖めた。溶液を冷却し、塩化水素化ピリジニウムを濾過した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリガゲル、ＣＨCl₃/アセトン、勾配１００％（８５：１５）により精製し、無色の固体として単離した。融点１１４〜１１５℃ 実施例２３ 4-[3′-(4 ″- フルオロブチル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-21 8) ａ）¹⁹Ｆ BP-218 RU 59063(２.２ｇ)を攪拌棒とともに１００mlのSchlenk フラスコに入れ、Ｎ₂ 雰囲気下に置いた。乾燥メチレンクロライド（１５ml）を添加し、溶液をＮ₂雰囲気下で１０分間攪拌した。ピリジン（１.６６ml）を添加し、溶液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。ジメチルアミノ硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ、０.９０５ml）を滴下し、反応混合物を−７８℃において４時間攪拌した。次いで溶液を室温に暖め、乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより無色のオイルとして単離した（２６０mg）。ｂ）¹³Ｆ BP-218 全て銀のサイクロトロンターゲット（ターゲット体積３３０μl）中に保持された濃縮された酸素-18 （９６％同位体濃縮）のプロトン照射により[¹⁸Ｆ]フッ化物イオンを生成した。水性[¹⁸Ｆ]フッ化物をキャリヤー無添加Kryptofix2.2.2 /Ｋ₂ ＣＯ₃/¹⁸Ｆに変換した。すなわち、Vacutainer（登録商標）中のアミノポリエーテル4,7,13,16,21,24-ヘキサオクサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン（Kryptofix 2.2.2、２６.０mg、０.０６９mmol）及び炭酸カリウム（２. ３mg、０.０１６６mmol）の混合物に[¹⁸Ｏ]水／[¹⁸Ｆ]溶液を添加することにより調製した。容器を１１０℃の油浴中に置き、０.５乃至０.８mlのＣＨ₃ＣＮを用い、共沸蒸留により温和なＮ₂流下で水を除去した。 Kryptofix/Ｋ₂ ＣＯ₃/¹⁸Ｆの無水アセトニトリル（５００μl）溶液(１乃至５０mCi)を２.０mgの4-[3′-(4 ″- メタンスルホニロキシブチル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル(BP-232)に添加した。反応混合物を１１０℃に１時間加熱し、次いで分取ＨＰＬＣに注入する前に冷却した。ＨＰＬＣ精製はＣ-18 逆相分取カラムで実施し、６５：３５ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ溶媒混合物（２ml／分）で溶離した。カラム流出液は２５４nmにおける流動粒子検出器により追跡した。所望のＦ-18 化合物は１９分で溶離した。溶媒を減圧下で蒸発させ、¹⁸Ｆ BP-218 を生理食塩水に再び配合した。放射化学純度を決定するために、放射性ＨＰＬＣ及び放射性ＴＬＣの両方を用いた。ＨＰＬＣによる純度は、ＯＤＳ逆相カラムを用い、アセトニトリル／水（８０／２０）で溶離し、２５４nmにおけるＵＶ検出及び流動粒子検出器により決定した。Ｆ-18 BP-218の保持時間は６.２分であった。放射性ＴＬＣは以下のように実施した。シリカゲルプレート、ＣＨCl₃/アセトン（９５：５）、Ｆ-18 BP-218（Ｒｆ＝０.５）。実施例２４ 7-[5″,5″- ジメチル-4″- オキソ-3″-(4 ″′- シアノ-3′″- トリフルオロメチルフェニル-1′- イミダゾリジニル)-2 ″- チオキソ-1″- エチルカルバモキシ]-パクリタクセル。(BP-196) パクリタクセル（６０mg、０.０７mmol）、イミダゾール（９０mg、１.３２mm ol）及び電磁攪拌棒を装填した丸底フラスコをＮ₂雰囲気下に置いた。ＣＨ₂Cl₂( １５ml)を添加し、溶液を室温で攪拌した。溶液に、１.０ＭのClSiEt₃のＴＨＦ溶液を少しずつ添加した（５×１００μl、０.５mmol）。反応の進行をＨＰＬＣにより追跡した。完了時に、2 ′-(トリエチルシロキシ)パクリタクセルを分取ＨＰＬＣにより精製すると、５１.３mg（７５％）得られた。ＨＰＬＣによる純度９７％。生成物のプロトンＮＭＲは文献値と一致した〔Chandhary et al.,J.O rg.Chem.1993;58(15):3798-3799〕。 2 ′-(トリエチルシロキシ)パクリタクセル（３０mg、０.０３mmol）及びp-ニトロフェニルクロロホルメート（３１０mg、１.５０mmol）及び電磁攪拌棒を装填した丸底フラスコをＮ₂雰囲気下に置いた。ピリジン（２００μl、０.２４７mmo l）のＣＨ₃ＣＮ（1.0ml）溶液を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。生成物、2 ′-(トリエチルシロキシ),7-(p- ニトロフェニルカルボノキシ)パクリタクセルを分取ＨＰＬＣにより精製すると、２４.２mg（６９％）得られた。ＨＰＬＣによる純度は９６％であった。 2 ′-(トリエチルシロキシ),7-(p- ニトロフェニルカルボノキシ)パクリタクセル（２８.０mg、０.０１４mmol）、4-[3′-(2″- アミノエチル)-4′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル（２×８.０mg、０.４４mmol）及び電磁攪拌棒を装填した丸底フラスコにＣＨ₂Cl₂（３００μl）を添加した。溶液を室温で４時間攪拌し、生成物、2 ′-(トリエチルシロキシ),7-[5″,5″- ジメチル-4″- オキソ-3″ -(4 ″′- シアノ-3′″-トリフルオロメチルフェニル-1′- イミダゾリジニル) -2 ″- チオキソ-1″- エチルカルバモキシ]-パクリタクセルを分取ＨＰＬＣにより精製すると、８．２mg（８５％）得られた。ＨＰＬＣによる純度９７％。 2 ′-(トリエチルシロキシ),7-[5″,5″- ジメチル-4″- オキソ-3″-(4 ″′ - シアノ-3′″- トリフルオロメチルフェニル-1′- イミダゾリジニル)-2 ″- チオキソ-1″- エチルカルバモキシ]-パクリタクセル（５.０mg、０.００４mmol ）及び電磁攪拌棒を装填した丸底フラスコに蟻酸(２５０μl)を添加した。溶液を室温で１５分間攪拌し、減圧下で揮発性物質を除去した。BP-196を分取ＨＰＬＣにより精製すると、４.６mg（＞９９％）得られた。ＨＰＬＣによる純度は９９％であった。実施例２５ 4-[3′-(2 ″-(4 ″′(2″′- ^*ヨード)イミダゾイル)エチル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-216) BP-213をメタノールに溶解させた。標準的な方法[Hunter & Greenwood,Nature ,1962;194:495-496]により、クロロアミン- Ｔ及びNa[¹²⁵Ｉ〕Ｉ又はNa[¹³¹Ｉ〕Ｉ又はNa[¹²³Ｉ〕を用いて放射性ヨウ素化した。生成物をＨＰＬＣにより精製した。実施例２６ 4-[3′-gem-(2 ″- プロペニル-2″- トリブチルスタンニル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-300) BP-199（２.３０ｇ）を、２種類のゴム隔壁(septa)、Ｎ₂アダプター及び攪拌棒を具備する５００mlの三口丸底フラスコに入れた。乾燥トルエン（３０ml）を添加し、次いでＨSnBu₃（２.４８ｇ）を添加した。Pd(ＰPh₃)₄（１５１mg）をトルエン（３０ml）に溶解させ、先に調製した溶液に迅速に添加した。室温において２４時間攪拌した後、追加のPd(ＰPh₃)₄（５０mg）を添加し、反応混合物を６５℃に３時間加熱した後、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を乾燥させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＨＰＬＣ分析（Ｃ-18 逆相、７５：２５ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ）によれば、対応するヨウ素化合物のＮＭＲ比較に基づいて、大部分の生成物がBP-300で、少量の生成物がBP-237（７９：２１）であることが示唆された。（実施例２９）実施例２７ 4-[3′-trans-(2 ″- プロペニル-3″- ヨード)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-305) 及び 4-[3′-cis-(2 ″- プロペニル-3″- ヨード)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-307) BP-237（純度８２％、残りは対応するcis 異性体BP-354、３７０mg)をＣＨCl₃ （５ml）に溶解させ、０℃に冷却した。別のフラスコでＩ₂（１４６mg）をＣＨC l₃（１５ml）に溶解させ、BP-237の溶液に添加した。室温に２時間置いた後、揮発性物質を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して精製した。実施例２８ 4-[3′-(6 ″- メタンスルホニロキシヘキシル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-328) BP-327（１０.４ｇ）をメチレンクロライド（１３０ml）に溶解させ、ピリジン（２.５ml）を添加して溶液をＮ₂雰囲気下で０℃に冷却した。メタンスルホン酸無水物（５.５ｇ）をメチレンクロライド（１００ml）に溶解させ、得られた透明の溶液を前者の溶液にゆっくり添加した。０℃に３０分間置いた後、溶液を室温に暖め、その間に揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物を最少限のクロロホルムに溶解させ、濾過し、シリガゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適するフラクションを一緒にして揮発性物質を除去すると、淡褐色のオイルとして生成物が得られた（８.８ｇ、ＨＰＬＣによる純度９８％）。実施例２９ 4-[3′-(6 ″- チオヘキシル)ヘキシル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2 ′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-332) BP-328（１.１０ｇ）をメチレンクロライド（３５ml）に溶解させた。別のフラスコに、ヘキサンチオール（３１５μl）及びトルエン（１０ml）を入れた。ナトリウムメトキシド（４０３μl、５.５Ｍ）を添加し、溶液を１０分間攪拌した。得られた懸濁液を、迅速に攪拌しながらBP-328の溶液に滴下した。１２時間攪拌した後、溶液をストリッピングして、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２５％の回収率で透明なオイル（１６０mg）として単離した。更に、未反応BP-328も回収した（５０％）。実施例３０ 4-[3′-(2 ″-N-(p-ヒドロキシフェネチル)アミドエチル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル - ベンゾニトリル。(BP-231) １００mlのSchlenk フラスコに、BP-138（４３０mg、１.２０mmol）、Bolton- Hunter 試薬（３１８mg、１.２０mmol）及び攪拌棒を入れた。無水ＴＨＦ(５ml) をガス気密シリンジにより添加し、反応混合物をＮ₂雰囲気下室温において攪拌した。１時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を、勾配溶離液（１００％ＣＨCl₃、８０：２０ＣＨCl₃/アセトン）を用い、カラムクロマトグラフィー(２３０〜４００メッシュSiＯ₂、２０ｇ、ＣＨCl₃を充填)で精製した。適するフラクション（ＴＬＣにより決定）を一緒にして揮発性物質を除去すると、６４％の収率で、白色固体（３８５ｇ）として生成物が得られた。ＨＰＬＣによる純度は９９.０％であった。ＵＶ(MeＯＨ)：λ_max＝２０６nm(ε＝９５５３) 、２２８nm（ε＝９８７２）及び２５４nm（ε＝８３３９）。実施例３１ 4-[3′-(2 ″-(N-3 ″、5 ″- ジヨード-4″′- ヒドロキシフェネチル)アミドエチル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(BP-248) BP-231（５４.２mg、０.１０７mmol）及びクロロアミン- Ｔ（６０mg）を丸底フラスコに入れ、ＣＨCl₃（６ml）を添加した。ヨウ素（６.０５mg）を添加した。メタノール（３ml）を室温で攪拌しながら滴下した。溶液は橙色になった。１時間後、反応を停止し(５mlのＨ₂Ｏに５０mgのNa₂Ｓ₂Ｏ₅)、生成物をＣＨCl₃（２×１０ml）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥させ、揮発性物質を除去した。粗生成物を、勾配溶離液（１００ＣＨCl₃、９５：５ＣＨCl₃/アセトン）を用い、カラムクロマトグラフィー（SiＯ₂、５ｇ、ＣＨCl₃を充填）で精製した。純度はＨＰＬＣに基づいて９７％であった。質量スペクトル：ＭＨ＋(７５７)。実施例３２ 4-[3′-(6 ″- ヒドロキシヘキシル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル。(B P-327) 6-ヒドロキシヘキシルアミン及びアセトンシアノヒドリン（１３.９ｇ、７５. ７mmol）から誘導されたアミノシアノプロパンをＴＨＦ（１００ml）に溶解させた。別のフラスコに置換アリールイソチオシアネート（１７.２ｇ、７５.７mmol ）を入れ、それにＴＨＦ（５０ml）及びＮEt₃（２.０ml）を添加した。後者の橙色の溶液を攪拌しながら前者の溶液に添加した。１２時間後、揮発性物質を減圧下で除去すると、粘性の橙色のオイルとして粗イミン環化生成物が得られた。この生成物をメタノール（３５０ml）に溶解させ、ＨCl（２Ｎ、９４ml、０.１８７mmol）に暴露した。熱を発生した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（２５０ｇ、SiＯ₂、、ＣＨCl₃）及び勾配溶離液（１００ＣＨCl₃、８０：２０ＣＨCl₃/アセトン）を使用して精製した。２６.０ｇの生成物が得られた（淡褐色のオイル）。ＨＰＬＣによる純度：９８.８％。試験全ての化合物をヒトの血漿中３８℃において３時間インキュベーションすることにより安定性を調べ、その後高圧液体クロマトグラフィーにより分析した。試験した全ての化合物はこれらの条件下で安定であることが見出された。全ての化合物を、通常のヒトの細胞株及び、ヒトの前立腺癌細胞株である、PC -3、DU-145、及びLnCAP を含む癌のヒトの細胞株のパネル上で選別した。この実験の目的は、細胞障害及び細胞増殖抑制効果を測定することにより細胞成長の阻害を評価することである。細胞（１０⁴/ウェル）を以下の対照とともに９６ウェルのプレート上に置いた。無細胞及び毒性対照（１×１０^-3Ｍドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））。薬剤はエタノール中で希釈し、ウェルに直接添加した。プレートを加湿インキュベータ中で、無菌空気中に５％の二酸化炭素が存在する雰囲気下３７℃で７２時間インキュベートした。５０μl の2,3-ビス-(メトキシ-4- ニトロ-5- スルホフェニル)-5-[(フェニルアミノ)カルボニル]-2H- テトラゾリウムヒドロキシド（ＸＴＴ）の食塩加リン酸緩衝液（ＰＢＳ、１００mM）溶液（１mg/ml）を各ウェルに添加した。生存可能な細胞の存在下では、この無色の透明な溶液は酵素的に変換されて、４５０nmにおいてマイクロプレートリーダー(Molecular Devices The rmomax)を用いて読めるピンク色になった。細胞成長の阻害は、細胞の生存度を数える血球計数器により測定した。（表Ｉ）。これまで研究されてきた化合物の結果は表Ｉ及び表ＩＩに示されている。BP-8 2 の細胞増殖抑制効果はPC-3ヒト細胞株において示されるが（表ＩＩ）、化合物 BP-196及びBP-199については成長の阻害（主として細胞障害を反映するが、細胞増殖抑制性は不明瞭である）が示される。 BP-196の細胞障害がタキソール部分に帰するか否かは明白ではない。通常の細胞に対するこの化合物の毒性もまた非常に高い。他方、少なくともある種のアンドロゲン受容体を含むヒトの前立腺癌株におい細胞障害性であるが、種々のその他のヒトの形質転換及び通常の細胞においては細胞障害性が低いBP-199については、そのような標的がおこると思われる。現在及び新規化合物のアンドロゲン及び抗アンドロゲン活性は、Fuhrman らにより記載されている特定アッセイで試験した。〔J.Steroid Biochem.Molec.Biol .1992;42:787-793〕。このアッセイは、ヒトのアンドロゲン受容体に移植されたサルから誘導されたCV-1細胞を使用する。前記の結果から、本発明の化合物が種々の薬剤を細胞のアンドロゲン受容体に導くのに種々の利点を提供することは明らかである。実質的な治療指数は腫瘍細胞及び通常の細胞間に利用できる。化合物は安定であり、種々の方法で容易に配合しうる。更に、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体、細胞障害剤、対照剤、放射性原子等を有する腫瘍細胞に運ぶためのビヒクルとして使用しうる。このようにして、アンドロゲン受容体を有する腫瘍は視覚化され、治療的に処理しうる。本明細書に記載されている全ての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物及び特許出願が特別に個々に参考として導入されているのと同程度に参考として導入されている。本発明を十分に記載したが、請求の範囲の精神又は範囲を逸脱することなく多くの変化及び修正をなしうることは当業者には明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 405/06 ２３３Ｃ０７Ｆ 7/22 ＳＣ０７Ｆ 7/22 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ダグラスジェームズゴードンザサードアメリカ合衆国カリフォルニア州 92130 サンディエゴモラターラテラス 4066 (72)発明者キャンピオンブライアンアメリカ合衆国カリフォルニア州 92075 ソラナビーチサウスリオスアベニュー 122−＃５ (72)発明者ラシードロウォルフガングアメリカ合衆国カリフォルニア州 92037 ラジョラプロスペクトストリート 307

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式を有する化合物。（式中、Ｘは、Ｒがアミノ、オキシ又はヨード置換アリールである場合には、Ｘは硫黄、酸素又は窒素であるという条件で、酸素又は窒素であり、Ｙは、Ｒが前記アリールある場合には、Ｙは硫黄、酸素又は窒素であるという条件で、硫黄であり、Ｒは、０乃至２個のオキシ基、０乃至１個のアミノ基、０乃至１個のハロ基、又は０乃至１個のイミダゾリル基の脂肪族結合基を含む有機基であって、前記オキシ基、前記アミノ基及び前記イミダゾリル基は０乃至１個の置換基を有する。）２．前記Ｒが、ヨード化のための環状のアミノ又はオキシ置換アラルキル基又はポリヨードアラルキル基を含み、前記アリール部分が炭素−炭素結合により又はヘテロ原子により前記アルキル部分に結合している請求の範囲第１項記載の化合物。３．前記Ｒが、以下の化学式を有する請求の範囲第１項記載の化合物。（式中、Ｚはヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、ハロ又は4-ジアゾリルであり、Ｚ¹は水素、ヒドロキシルであるか、又はＺと一緒になってオレフィン又はアセチレン不飽和、又は2,2-ジメチルジオキソランを提供する。）４．前記Ｚ及びＺ¹が一緒になって１つの基を形成する請求の範囲第３項記載の化合物。５．前記Ｚがヒドロキシルである請求の範囲第３項記載の化合物。６．前記Ｚがアミノである請求の範囲第３項記載の化合物。７．前記Ｚがモノ置換アミノであり、前記置換アミノ基の置換基が１乃至１０個の炭素原子のアシル又はアルキルである請求の範囲第３項記載の化合物。８．前記Ｚがモノ置換アミノであり、前記置換アミノ基の置換基がキレート基である請求の範囲第３項記載の化合物。９．前記Ｚがモノ置換アミノであり、前記置換アミノ基の置換基が抗生物質である請求の範囲第３項記載の化合物。 10．前記抗生物質がパクリタクセルである請求の範囲第９項記載の化合物。 11．前記Ｚがモノ置換アミノであり、前記置換アミノ基の置換基がポリヨードアリール基である請求の範囲第３項記載の化合物。 12．薬剤をアンドロゲン受容体を含む細胞を含む哺乳動物のホストに添加することにより前記薬剤を前記細胞に特異的に誘導する方法において、前記薬剤が請求の範囲第１項記載の化合物である方法。 13．前記置換基が抗生物質である請求の範囲第１２項記載の方法。 14．前記置換基が放射性原子又は重質原子を含む請求の範囲第１２項記載の方法。 15．前記Ｒが、以下の化学式を有する請求の範囲第１２項記載の方法。（式中、Ｚはヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、ハロ又は4-ジアゾリルであり、Ｚ¹は水素、ヒドロキシルであるか、又はＺと一緒になってオレフィン又はアセチレン不飽和、又は2,2-ジメチルジオキソランを提供する。） 16．4-[3′-(2 ″- プロペニル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル、4-[3′-( 2 ″-(N-t-ブトキシカルボニル)-アミノエチル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- イミノ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル、4-[3′-(2 ″-N- アセチルアミノエチル)-4 ′,4′- ジメチル-5′ - オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル、4-[3′-(2 ″- プロピニル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′ - チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル、 4-[3′-trans-(2 ″- プロペニル-3″- ^*ヨード)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル、4-[3′-cis-(2 ″- プロペニル-3″- ヨード)-4 ′,4′- ジメチル-5′ - オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル、4-[3′-(6 ″- チオヘキシル）ヘキシル)-4 ′, 4′- ジメチル-5 ′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル、4-[3′-(2 ″-(4 ″′-(2 ″′-^*ヨード)イミダゾリル)エチル)- 4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル、4-[3′-(4 ″- フルオロブチル)-4 ′,4′ - ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル、4-[3′-trans-(2″- プロペニル-3″- トリブチルスタンニル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル、4-[3′-gem-(2 ″- プロペニル-2″- トリブチルスタンニル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリル、4-[3′-( 2 ″-N-(p-ヒドロキシフェネチル)アミドエチル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル、4-[3′-(2 ″-(N-3″′,5 ′″- ジヨード-4′″- ヒドロキシフェネチル)アミドエチル)-4 ′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル及び4-[3′-(6 ″-メタンスルホニロキシヘキシル)-4′,4′- ジメチル-5′- オキソ-2′- チオキソ-1′- イミダゾリジニル]-2-トリフルオロメチル- ベンゾニトリルからなる群から選択される化合物。