JP3190615B2 - 放射性医薬品の製造方法及びキット - Google Patents
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Description
炭素を有するジアミンジオキシム(またはビスアミノオ
キシム)の中性テクネチウム錯体を開示する。安定な比
較的親油性のテクネチウム錯体を形成するPnAOが強
調される。PnAOアナログ及び誘導体が、(PnAO
−脂肪酸複合体(複合体)を使用した)脳のイメージン
グ及び心筋の代謝の研究を含む種々の放射性医薬用途の
ために開示される。製造された、ブチレンでブリッジさ
れたリガンド錯体のみが、中性で安定でありそしてTc
−PnAOよりも親油性の少ないことを示した、ペアレ
ントTc−BnAOであった。
nAO、PnAO及びBnAOの99 mTc錯体の放射性
標識及びラットの生体分布(biodistribution)を研究
した。99mTc−BnAOはわずかな脳取込みを示すこ
とが 見出された(30秒piでの0.12%注入用
量)が、Tc−EnAO及びTc−PnAOでは数値は
それぞれ0.74%及び1.3%であった。結果とし
て、続く放射性医薬の開発はPnAOリガンドに焦点を
合わせ、そしてデスメチル化(desmethylated)PnA
Oアナログがテク ネチウム脳イージング剤として特許
された(US 4789736及びUS 481881
3)。
れたBnAOアナログ(n=4)の合成を概説する。従
って、Tc−BnAOが最初に1984年に開示された
にも関わらず、このリガンド系についての放射性医薬用
途が記述されたことがない。
一連のジアミンジオキシムのテクネチウム錯体の特徴を
述べた。99Tc錯体のX線結晶構造は、EnAO及びP
nAO(4)の両方がTc(V)モノクソ核をもつテクネ
チ ウム錯体を与えるが、PentAOはTc(V)ジ
オクソ核を有することを確認した。
れていないが、赤外データはジオクソ核を示唆する。
nAOアナログと膨張キレート環(H2 dddo)との
テクネチウム錯体を開示する。この錯体はTc−PnA
Oよりも親油性が低いことが見出された。
薬は、それらによって、梗塞の危険にある、潜在的に救
助可能な組織の診断ができるので望ましい。イメージン
グに重要な臓器は心臓及び脳を含む。ある種の腫瘍も酸
素欠乏性であることが既知であり、ヒポキシア−特異な
放射性医薬が腫瘍の診断及び放射線治療にも使用でき
る。ヒポキシア−選択性の放射性医薬が抹消血管の病気
にも有用である得ることもまた考えられる。
む種々のニトロ−ヘテロ芳香族化合物が酸素欠乏性細胞
中に捕らえられることが知られている。好ましい例は2
−ニトロイミダゾールである。18F−放射性標識及び放
射性ヨウ素化されたミソニダゾールアナログ類がヒポキ
シアイメージング剤として記述され、そしてそれは12 3
I−ヨードアゾミシン アラビノ サイド(IAZA)
(6.7) 及び18F−ミソニダゾール(8) を含む。
同位体は、その入手可能性とイメージング特性によって
99mTcである。放射性金属(例えば99mTc、186Re
または188Re)ヒポキシア剤をデザインする従来の技
術は、放射性金属リガンドとニトロイミダゾールのよう
なヒポキシア−局在部分との複合体に基づく。
フェノールとPnAOリガンドとのニトロイミダゾール
複合体を請求する。インビトロの細胞モデル内で2:8
の酸素欠乏性/オキシック(oxic)比を有するジア
ミンジフェノール−ニトロイミダゾール複合体と99mT
c錯体との錯体が 開示される。EP441491 A
1は、ホウ素酸(boronic acid)部分がニトロヘテロ芳香
族ヒポキシア−局在部分で官能化(functionalize) され
ている、ホウ素封止トリス(ジオキシム)”BATO”
テクネチウム錯体を開示する。
1つのヒポキシア−局在化部分で官能化された、一連の
ジアミンジオキシム(n=2〜5)及びN2S2ジアミン
ジチオールリガンドを請求する。このようなヒポキシア
局在基はこの出願の7〜10頁及び請求項18〜22に
詳細に記述されている。記述されている局在基は広い範
囲のニトロヘテロ環を含む。これを支持する実施例は2
つの特別なリガンド系−PnAO及びBATに限定され
るが、これらのリガンドのいくつかの2−及び4−ニト
ロイミダゾール複合体が製造される。PnAO以外のジ
アミンジオキシムの実施例は開示されていない。
は、このようなリガンドのテクネチウム錯体がモノクソ
核(Tc=0)を有するだけであろう予測し、そのとき
はTc−PentAO(n=5)がジオクソ核(3) を有
することがこの分野では周知であり、そしてTc−Bn
AOは同様であると考えられる(3) 。記載されたPnA
O−ニトロイミダゾールのテクネチウム錯体は、種々の
インビトロの選別(screen)において、中程度のヒポキシ
ア選択性を示す。
て少なくとも1つのニトロヘテロ環式リガンド(例えば
ニトロイミダゾール)を含む正方形平面プラチナ錯体を
請求する。酸素欠乏性腫瘍をイメージングするための99
Tc(sic)、131Iまたは111Inとの錯体のような
放射性標識のアイデアが開示される。しかし、テクネチ
ウムまたはインジウムについて、このことは二核錯体を
必要とし、従って他のキレート−放射線増感剤複合体に
対して概念において違わない。
放射線増感剤及び放射線保護医薬として既知であり、そ
してどちらのモードの活動が優勢であるかを予測するこ
とが不可能であることを示す。US5100885は、
放射性増感剤として二酸またはジフェノールのような二
座酸素リガンドとジピリジルまたはフェナントロリンと
の混合リガンドCu(II)錯体を開示する。イメージ
ングのための放射性金属の使用は開示される、そして記
載された錯体は本出願で請求されるものと完全に異な
る。
性金属錯体を形成する、一定範囲のリガンドを開示す
る。放射性金属(例えば99mT c)ヒポキシア−ターゲ
ティング剤を設計するためのアプローチは単に、ニトロ
ヘテロ環、特にニトロイミダゾールのような既知のヒポ
キシア−局在またはターゲティング部分のキレート複合
体を製造することである。ある種のリガンド系が酸素欠
乏性細胞、すなわち複合されたターゲティング分子(例
えばニトロイミダゾール)中に局在する固有特性をもつ
放射性金属錯体を形成することが、本発明の驚くべき発
見である。さらに、これらの放射性金属錯体(特に99m
Tcの錯体)は、従来の技術の錯体 よりもかなり高い
酸素欠乏性細胞に対する選択性を示すことが明らかにさ
れた。
イメージング及び放射線治療のための放射性金属錯体を
提供する。放射性金属錯体は置換または非置換のもの
で、これによってこのような錯体は腫瘍または酸素欠乏
組織中に局在する固有特性を有し、そしてここでリガン
ドはヒポキシア−局在部分によって置換されていない。
このリガンドは好ましくは次の構造式を有するジアミン
ジオキシムである:
またはR、R及びR’は独立して:H、アルキルまたは
1種以上のアルケニルであることができるC1-10線状ま
たは分岐炭化水素;アルコキシ;アルコキシアルキル;
第1、第2または第3アミド;第1、第2または第3ア
ミン;カルボン酸;ヒドロキシアルキル;アリール;ヘ
テロ環式;ヘテロアリールであるか、または2つのR基
が、それらが結合している原子と一緒になって炭素環
式、ヘテロ環式、飽和若しくは不飽和のスピロ若しくは
縮合環を形成するか;またはNR基に隣接するCR2 若
しくはCRR’基の2つのR基が結合して1つ以上の−
CONR−アミド基を形成でき、A及びBは独立して選
択され、そして:A及びBは各々−CR2−であるが、
ただし連続する2つのAであるAA及び/若しくは連続
する2つのBであるBBは−CR=CR−、−N=N
−、−NR−NR−若しくは−N=CR−であってもよ
く、または連続する3つのAであるAAAは−CR2−
O−CR2−、−CR2−S−CR2−若しくは−CR2−
NR−CR2−であってもよい)。
属は好ましくはテクネチウム、レニウム、ロジウムまた
はコバルトである。イメージングの目的のために、放射
性金属は好ましくはテクネチウム−99mであり、そし
て錯体は好ましくは式[TcOL](Lはリガンド)を
有する。
欠乏性組織内に局在する固有特性を有する、次の構造を
有する錯体を提供する:
であり、R2はヒポキシア局在化部分である)、Yは独
立してHまたはR、そして他のR及びR’は独立して:
H、アルキルまたは1種以上のアルケニルであることが
できるC1-10線状または分岐炭化水素;アルコキシ;ア
ルコキシアルキル;第1、第2または第3アミド;第
1、第2または第3アミン;カルボン酸;ヒドロキシア
ルキル;アリール;ヘテロ環式;ヘテリアリールである
か、または2つのR基が、それらが結合している原子と
一緒になって炭素環式、ヘテロ環式、飽和若しくは不飽
和のスピロ若しくは縮合環を形成するか;またはNR基
に隣接するCR2 若しくはCRR’基の2つのR基が結
合して1つ以上の−CONR−アミド基を形成し得
る]。
組織内に局在する固有特性を有するが、それにもかかわ
らずリガンドをヒポキシア局在部分へ結合することが可
能である。本発明の他の面において、記述したある種の
リガンド(これは所望によってヒポキシア局在部分へ結
合し得る)自体が新規化合物として、それらの放射性金
属錯体とともに請求される。ヒポキシア−局在部分、及
びそれらを金属−キレート化部分へ結合するための技術
は、参照によって本明細書中に組み込まれるWO 94
/08949に記述されている。
乾燥状態にある第1スズ還元剤と共に、記述したリガン
ドを含む放射性イメージングキットであって、99mTc
パーテクネテートの添加の際に放射性イメージングのた
め の錯体を形成するのに適合したものを提供する。
た錯体の有効量を患者に投与することを含む、患者の酸
素欠乏性組織のイメージングまたは放射線治療のための
方法を提供する。
る酸素欠乏性細胞取込み試験は、化合物5の従来技術の
99mTc錯体のヒポキシア選択性の多くは、 事実Tc−
PnAOそれ自身によることを示す。この影響は化合物
I (BnAO)の99mTc錯体についてさらに顕著に
認められ、これは相 当するニトロイミダゾール複合
体、すなわち99mTc−化合物IIより も有意に大きな
酸素欠乏性細胞選択性を示す。第2のニトロイミダゾー
ル(化合物XI)の導入はヒポキシア選択性をさらに減
じただけである。
比較は、エチル基とニトロ イミダゾール環との交換は
酸素欠乏性/オキシック比及び標準化された酸素欠乏性
保持に対してほとんどまたは全く影響を有しないことを
示す。
してヒポキシア選択性の原因であるので、ニトロイミダ
ゾール「ヒポキシア−局在部分」は放射性金属錯体のタ
ーゲティングに最小の効果を有する。ニトロイミダゾー
ル複合体で観察された相違はおそらく錯体の親油性/親
水性バランスの単純な変化に大きく起因し得る。
のバイオ還元特性を有することを示す。すなわちそれら
は哺乳類の体のヒポキシア領域内で、次に補足される
(未知の)種へ還元されて、ヒポキシア選択性の放射性
医薬を与える。ある種のテクネチウムジアミンジオキシ
ム錯体の還元可能性の他の指標は、還元できる部分につ
いての非特異化学スポット試験−亜鉛/アンモニア試験
の使用である。実施例19aは、このような条件下で、
検討したテクネチウム錯体の多くが、それらがニトロイ
ミダゾールを含むか含まないかに関わらず、新しい種へ
と還元を受けることを示す(HPLCにより証明され
た)。PentAOリガンド及びゆえにTc(V)ジオ
クソ核を有する99mTc−化合物IVはZn/NH3に対
して不活性のようであり、そしてまたIPH選別におい
て非常に小さいヒポキシア選択性を示すことに注意する
ことは重要である。99mTc−化合 物のラジカル的に異
なった挙動は、文献の結論(3)に反して、Tc−B nA
Oがジオクソ核を有さず、そしてこれは錯体のバイオ還
元特性にきわめて重大なことであることを示す。
は、99Tc−PnAO(化合物X)がレダクターゼ酵素
キサンチンオキシダーゼ(XOD)によって還元されな
いことを報告している。しかしこの発明は、PnAOを
含む多くの99mTc−リガンド錯体がキサンチンオキシ
ダーゼによって還元 されることを示す(実施例19b
を参照)。99Tc錯体に対して99mT c−PnAOにつ
いて観察された異なる挙動は、おそらく分析に使用した
放射性金属の濃度による。
実施例1〜17に従って合成されることができる。
ンタノン オキシムの合成がここに記述される。3−
(4−アミノブチル)アミノ−3−メチル−2−ブタノ
ン オキシム、3−(5−アミノペンチル)アミノ−3
−メチル−2−ブタノン オキシム及び2−(4−アミ
ノブチル)アミノ−2−メチル−1−プロパナル オキ
シムが類似の方法を使用して製造された。H2dddO
がSchlemperら(10)の方法に よって製造され
た。
2−メチル−3−ペンタノン オキシムの合成 1,4−ジアミノブタン(0.26g;2.9ミリモ
ル)及びトリメチルアミン(0.33g;3.2ミリモ
ル)のアセトニトリル(5mL)中の撹拌された溶液
に、2−クロロ−2−メチル−3−ニトロソペンタン
(0.485g;3.24ミルモル)のアセトニトリル
(5mL)中の溶液を加えた。約10分撹拌した後、生
成物が沈殿し始めた。反応混合物を一晩撹拌し、そして
生成物をろ別して真空下で乾燥して白色粉末(0.5
g;86%)を得た。
3−メチル−2−ブタノン オキシム 分析: 融点:62〜64℃
ノ−3−メチル−2−ブタノン オキシム 分析: 融点:174〜176℃
2−メチル−1−プロパナル オキシム 分析: 融点:136〜137℃
ンタンの合成 乾燥塩化水素ガスを、−20℃に冷却した2−メチル−
2−ペンテン(20g、237ミリモル)と亜硝酸イソ
−アミル(55.67g、475ミリモル)との混合物
内に通した。反応混合物を0℃で一晩撹拌し、そして沈
殿した物質を次にろ別しそして冷(−20℃)エタノー
ル(3×5mL)で洗った。生成物を空気流の中で乾燥
し、そしてさらに精製することなく使用した(13g、
36%)。
ノ)−3−メチルブチル]−2−ニトロイミダゾールの
合成 2−ニトロイミダゾール(2g、17.7ミリモル)を
水酸化ナトリウム(0.76g、19ミリモル)の水
(20mL)中の溶液に加えた。溶液を室温で約1時間
撹拌し、減圧下で水を除去し、そして残留物を真空下に
少なくとも約3時間乾燥した。
トリウム塩に、アセトニトリル(50mL)、15−ク
ラウン−5−エーテル(3.5mL、14.3ミリモ
ル)及び4−ブロモ−2−メチル−ブテン(2mL、1
7.4ミリモル)を加えた。混合物を室温で約16時間
撹拌し、そして次に溶媒を除去して粗半固体を得、これ
をシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。中間生成物、1−(3−メチル−2−ブテニル)−
2−ニトロイミダゾール(80%収率)を、石油エーテ
ル(40〜60)/酢酸エチル(比がそれぞれ4:1)
の混合物を使用して溶離した。
g、5.5ミリモル)を亜硝酸イソ−アミル(1.0m
L、7.4ミルモル)中に室温で溶解し、そして次に氷
浴(外側温度−8℃)中で冷却した。濃塩酸(0.9m
L、36%HCl)を撹拌しながら滴加した。−20℃
で一晩貯蔵する前に、反応物を約15分撹拌した。
を−20℃に約30〜35分維持した。メタノール(1
0mL、冷)を加え、そして反応混合物を−15℃で約
3時間貯蔵した。これから白色沈殿が形成された。生成
物を非常に迅速にろ過し、氷冷メタノール(5mL)で
洗浄し、そして次に真空下に乾燥して白色粉末の化合物
を得た。
デカン−2,11−ジオン ジオキシム(化合物I、B
nAO)の合成 アルゴン入口、還流冷却器、オーバーヘッド撹拌機及び
均圧滴加ロートを備えた3リットル3つ首フラスコ内に
アセトニトリル(1000mL)、1,4−ジアミノブ
タン(19.5g、0.23モル)及び重炭酸ナトリウ
ム(37.2g、0.46モル)を加えた。この混合物
をアルゴン雰囲気下に周囲温度で激しく撹拌し、不溶性
の重炭酸塩のサスペンジョンを維持した。2−クロロ−
2−メチル−3−ニトロソブタン (60g、0.46
モル)をアセトニトリル(600mL)中に溶解し、そ
して撹拌しながら反応容器へ約15〜20分間にわたり
滴加した。添加につづいて、反応混合物をさらに1時間
撹拌し、そして次に約60℃へ30分間加熱した。反応
混合物を室温まで放冷し、そして生じた白色固体(Na
HCO3/NaCl及び生成物)をろ別した。望まれる
生成 物が熱メタノール内に抽出され、熱ろ過され、溶
液が約50%体積に濃縮され、冷却され、そして再ろ過
された。固体物質を最小限の体積の塩酸(0.1M)中
に溶解し、そして、水酸化ナトリウム(0.1M)を使
用して溶液のpHをpH=11に調節することによって
沈殿として純粋な生成物を単離した。
から再結晶して4,9−ジアザ−3,3,10,10−
テトラメチルドデカン−2,11−ジオンジオキシムを
白色針(20g、30.4%)として得た。
ロ−1H−イミダゾ−1−イル−4,9−ジアザドデカ
ン−2,11−ジオン ジオキシム(化合物II)の合
成 1−(2−ニトロ−1−イミダゾラ)−3−クロロ−3
−メチルブタン−2−オン−2−モノオキシム(656
mg、2.66ミリモル)の無水エタノール(70m
L)中の溶液を、3−(4−アミノブチル)−アミノ−
3−メチル−2−ブタノン オキシム(500mg、
2.66ミリモル)と重炭酸ナトリウム(1g、11.
97ミリモル)との、乾燥アセトニトリル(35mL)
と無水エタノール(35mL)との混合物中のスラリー
へ、約10’の間にわたり加えた。反応混合物を約72
時間撹拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。
リーをHCl(2M)を使用してpH=4に酸性化し、
透明な溶液を得た。水層へのNaOH(2M)の滴加の
前に、全ての有機不純物をジエチルエーテル(3×50
mL)中に抽出した。pH=10〜11で、生成物を溶
液から沈殿させ、そして空気中でろ過によって単離し、
水で洗浄し、そして真空下に乾燥してクリーム色の粉末
として化合物IIを得た。
トリデカン−2,12−ジオン ジオキシム(化合物I
II、PentAO)の合成 この化合物は文献の方法
(3)に従って製造した。
−1H−イミダゾ−1−イル)−4,10−ジアザトリ
デカン−2,12−ジオン ジオキシム(化合物IV)
の合成 この化合物は、3−(4−アミノブチル)アミノ−3−
メチル−2−ブタノンオキシムを3−(5−アミノペン
チル)アミノ−3−メチル−2−ブタノンオキシムに代
えて、化合物IIのために使用した方法によって製造し
た。
H−イミダゾ−1−イル)−4,8−ジアザウンデカ−
2,10−ジオン ジオキシム(化合物V、従来技術)
の合成 この化合物をSqibbの特許:EP544412A2
(20〜21頁の実施例1を参照)に記述される方法に
よって製造した。
−1,10−ジアル ジオキシム(化合物VI)の合成 この化合物を2−クロロ−2−メチル−1−ニトロソプ
ロパンを使用して公開されたPnAOの合成9に類似し
た方法で製造した。
2,9,9−テトラメチルドデカナル オキシム(化合
物VII)の合成 2−(4−アミノブチル)アミノ−2−メチルプロパナ
ル オキシム(0.5g、2.9ミリモル)のメタノー
ル(5mL)中の撹拌された溶液に、2−クロロ−2−
メチル−3−ニトロソペンタン(0.44g、2.9ミ
リモル)のアセトニトリル(5mL)中の溶液を加え
た。反応混合物を一晩撹拌し、そして固体をろ別し、そ
してメタノールから再結晶した。真空中で乾燥した後、
生成物は無色の針を与えた(0.46g、58%)。
テトラデカン−3,12−ジオン ジオキシム(化合物
VIII)の合成 2−(4−アミノブチル)アミノ−2−メチル−3−ペ
ンタノン オキシム(0.2g、1ミリモル)とトリエ
チルアミン(0.11g、1ミリモル)とのメタノール
(5mL)中の撹拌した溶液に、2−クロロ−2−メチ
ル−3−ニトロソペンタン(0.116g、1.08ミ
リモル)のアセトニトリル(5mL)中の溶液に加え
た。反応混合物を一晩撹拌し、そして真空中で溶媒を除
去して粗生成物を得た。この物質をメタノールに溶解
し、そしてジエチルエーテルの添加によって生成物を沈
殿させた。ろ過後、生成物を真空中で乾燥し、白色粉末
を得た(0.18g、58%)。
リデカン−2,11−ジオン ジオキシム(化合物I
X)の合成 3−(4−アミノブチル)アミノ−3−メチル−2−ブ
タノン オキシム(0.5g、2.67ミリモル)とト
リエチルアミン(0.3g、2.9ミリモル)とのメタ
ノール(5mL)中の撹拌した溶液に、2−クロロ−2
−メチル−3−ニトロソペンタン(0.43g、2.9
ミリモル)のアセトニトリル(5mL)中の溶液に加え
た。反応混合物を一晩撹拌し、そして真空中で溶媒を除
去して粗生成物を得た。この物質をメタノールに溶解
し、そしてジエチルエーテルの添加によって生成物を沈
殿させた。ろ過後、生成物を真空中で乾燥し、白色粉末
を得た(0.46g、57%)。
4,9−ジアザ−3,3,10,10−テトラメチルド
デカン−2,11−ジオン ジオキシム(化合物XI)
の合成 1,4−ジアミノブタン(90mg、1ミリモル)とト
リエチルアミン(200mg、2ミリモル)とのメタノ
ール(10cm3)中の溶液に、1−(3−クロロ −3
−メチル−2−ニトロソ)ブチル−2−ニトロイミダゾ
ール(500mg、2ミリモル)のアセトニトリル(1
0cm3)中の溶液を滴加した。反応混合物を4 8時間
撹拌し、その後反応混合物をろ過した。
1−イミダゾリル)−4,9−ジアザ−3,3,10,
10−テトラメチルドデカン−2,11−ジオン ジオ
キシム (165mg、35%)であることが分かっ
た。
−ニトロ−1−イミダゾリル)−2,2,9,9−テト
ラメチルウンデカナル オキシム(化合物XII)の合
成 2−(4−アミノブチル)アミノ−2−メチルプロパナ
ル オキシム(191mg、1.1ミリモル)とトリエ
チルアミン(121mg、1.21ミリモル)のメタノ
ール(10cm3)中の撹拌溶液に、1−(3−クロロ
−3−メチル−2−ニ トロソ)ブチル−2−ニトロイ
ミダゾール(300mg、1.21ミリモル)のアセト
ニトリル(10cm3)中の溶液を加えた。反応混合物
を一晩撹拌し、そして 次に揮発成分を真空中で除去し
て黄色の半固体の物質を残した。この生成物を次に水
(10cm3)中に取り、そして不溶性の物質をろ過し
て除いた。ろ液を、50: 50メタノール/水での逆
相HPLC溶離を使用して精製し、化合物XIIを黄色
の粘稠な油(40mg、10%)として得た。
1−ジオン ジオキシム(化合物XIII)の合成 A 4,9−ジアザ−3,9−ジエン−3,10−ジメ
チルドデカン−2,11−ジオン ジオキシム ブタン−2,3−ジオン モノオキシム(10.11
g、0.1モル)をベンゼン(125cm3)中に溶解
し、還流下に加熱した。
5ミリモル)のベンゼン(100cm3)中の溶液を5
時間にわたって滴加し、加熱を一晩続けた。冷却すると
クリーム色の固体が沈殿し、真空ろ過で単離し、そし
てそれ以上の精製なしに使用した(10.8g、94
%)。
カン−2,11−ジオン ジオキシム ナトリウム ボ
ロハイドライド(borohydride) (0.3g、7.85m
mモル)を、撹拌された、上で製造したジイミン(2
g、7.85ミリモル)の無水エタノール(20c
m3)中の前以て冷却された(氷塩)溶液に30分間に
わたって滴加し た。反応混合物をさらに2時間撹拌
し、次に水(10cm3)を加え、そして水層 のpHを
希HClの添加によって中性にした。溶媒を真空中で除
去して白色粉末を得た。
ール(50:50)を使用した逆相HPLCを使用して
精製し、無色の固体を得た。
4−イル)−1,4−ジアミノブタン ジオキシム(化
合物XIV)の合成 4−クロロ−4−(1−ニトロソエチル)テトラヒドロ
ピラン(500mg、2.91ミリモル)のアセトニト
リル(15cm3)中の溶液に、1,4−ジアミノブ タ
ン(120mg、1.36ミリモル)とトリエチルアミ
ン(300mg、2.98ミリモル)との撹拌溶液に加
えた。添加すると、白色固体が反応混合物から沈澱し
た。反応をさらに15分間撹拌したままにし、その後固
体物質を真空下にろ別した。メタノールから再結晶して
白色粉末として生成物(150mg、30%)を得た。
1,12−ジメトキシ−3,10−ジメチルドデカン−
2,11−ジオン ジオキシム(化合物XV)の合成 2−クロロ−2−メトキシメチル−4−メトキシ−3−
ニトロソブタン(0.19g、1.2ミリモル)のアセ
トニトリル(2.5mL)中の溶液を、1,4−ジアミ
ノブタン(44mg、0.6ミリモル)と重炭酸ナトリ
ウム(0.25g)とのアセトニトリル(2.5mL)
中の撹拌サスペンジョンに加えた。添加に続いて、反応
混合物を還流下に約5時間加熱し、そして室温でさらに
約72時間撹拌した。
L)を残油に加え、スラリーをHCl(2M)を使用し
てpH=4に酸性化して澄明な溶液を得た。NaOH
(2M)の水層への滴加の前に有機不純物をジエチルエ
ーテル内に抽出した。pH=10〜11において、生成
物をジクロロメタン(3×50mL)中へ抽出した。ジ
クロロメタン画分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、そして乾燥状態にして無色の半固体を得
た。
クロマトグラフィーによって精製した。
B 検出器:U.V、波長210nmに設定 保持時間:13.5分
デカン−2,11−ジオン ジオキシム−8−カルボン
酸メチルエステル(化合物XVI) 窒素雰囲気下に撹拌した、ナトリウムエトキシド(乾燥
エタノール20mL中にNa294mg)の新たに調製
した溶液に、L−オルニチン.HCl(1g、6ミリモ
ル)を加えた。反応混合物を約1時間室温で撹拌し、次
に溶媒を真空中で除去した。この反応から生じた遊離塩
基をただちに乾燥アセトニトリル(10mL)と乾燥エ
タノール(15mL)との混合物に再溶解して、撹拌し
た。2−クロロ−2−メチル−3−ニトロソブタン
(1.58g、12ミリモル)と重炭酸ナトリウム
(4.5Meq)とのアセトニトリル中のスラリーを、
遊離塩基L−オルニチン溶液に10分間にわたって滴加
し、そして反応混合物を室温で約18時間撹拌した。
L)を残留物に加えた。生じたスラリーをHCl(2
M)を使用してpH=4に酸性化して、澄明な溶液を得
た。有機不純物をジエチルエーテル中(3×50mL)
に抽出した。水相をpH=11に調節し、次に乾燥状態
にした。残留物を乾燥メタノール(20mL)に再溶解
し、そして4滴のH2SO4(濃)を加えた。溶液を還流
下に約4時間加熱し、室温でさらに18時間撹拌を続け
た。
残留物を得、これを逆相HPLC(下を参照)によって
精製して4,9−ジアザ−3,3,10,10−テトラ
メチルドデカン−2,11−ジオン ジオキシム−8−
カルボン酸メチルエステル(150mg)の澄明の油を
得た。
リデカン−2,12−ジオン ジオキシム(化合物XV
II)の合成 A 5,9−ジアザ−4,4,10,10−テトラメチ
ルトリデカン−2,12−ジオン ジ(O−ベンジルオ
キシム).2HCl 4−メチルペント−3−エン−2−オン(2g、20.
4ミルモル)を撹拌しながら1.3−ジアミノプロパン
(0.74g、10ミリモル)に加えた。反応の進行を
13C NMRによってモニターし、そして20分後、反
応を停止すべきと判断した。メタノール(10mL)及
びO−ベンジルヒドロキシアミン塩化水素塩(3.25
g、20.4ミリモル)を、反応混合物に加えた。反応
を約1時間撹拌し、その後溶媒を真空中で除去して黄色
の粘稠な物質を得た。水(20mL)を加え、生成物を
ジクロロメタン中に抽出した。ジクロロメタンを真空中
で除去してハネカム状の固体として粗生成物を得た。水
/メタノール(95:5%)からの再結晶によって無色
のプレートとして生成物を得た(3.2g、65%)。
−テトラメチルトリデカン−2,12−ジオン ジオキ
シム 上で調製したO−ベンジル保護物質(200mg)のメ
タノール(15mL)とギ酸(5mL)中の撹拌溶液
に、乾燥窒素雰囲気下に炭素上の10%パラジウム触媒
(20mg)を加えた。この混合物を大気圧で反応が完
了するまで水素化した (約1時間)。反応混合物をガ
ラスフリット(多孔度4)及びセライトを通してろ過
し、そして次に溶媒及び他の揮発性成分を真空中で除去
し、ガラス状半固体として生成物を本質的に定量的な収
率で得た。完全に純粋な生成物であることを確認するた
めに、この物質の少量を水に溶かし、そして炭酸水素ナ
トリウムで処理した後に溶離剤として水/メタノール
(50:50%)を使用した逆相HPLCを行った。生
成物は粘稠な液体として単離された。
テトラデカン−2,13−ジオン ジオキシム(化合物
XVIII)の合成 A 5,10−ジアザ−4,4,11,11−テトラメ
チルテトラデカン−2,13−ジオン ジ(O−ベンジ
ルオキシム).2HCl この物質は、メタノール(25mL)中の4−メチルペ
ント−3−エン−2−オン(2g、20ミリモル)、
1,4−ジアミノブタン(0.9g、10ミリモル)及
びO−ベンジルヒドロキシルアミン塩化水素塩(3.1
8g、20ミリモル)から、化合物XVIIについて前
に記載したように製造した。O−ベンジルヒドロキシル
アミン塩化水素塩の添加の後、反応を一晩撹拌した。メ
タノールを真空中で除去して黄色の粘稠な油を得た。水
(20mL)及びジクロロメタン(20mL)を残留物
に加え、混合物を激しく振盪した。静止させると、生成
物が液体の界面から無色の針として結晶した(2.6
g、47%)。
1−テトラメチルテトラデカン−2,13−ジオン ジ
オキシム メタノール(15mL)とギ酸(5mL)中の上で調製
したO−ベンジル保護物質(200mg)の撹拌した溶
液に、乾燥窒素雰囲気下に炭素上の10%パラジウム触
媒(20mg)を加えた。この混合物を大気圧で反応が
完了するまで水素化した(約1時間)。反応混合物をガ
ラスフリット(多孔度4)及びセライトを通してろ過
し、そして次に溶媒及び他の揮発性成分を真空中で除去
し、無色の半固体として生成物を本質的に定量的な収率
で得た。
XII〜XVで得られたリガンドの99mTc錯体を製造
するために使用した。
(0.1mL)及び蒸留水(0.9mL)の混合物に密
封バイアル中で溶解させた。リガンド溶液のpHを0.
1MのNaOHを使用してpH=8に調節し、そして
0.25GBqの99mTcO4 -(1mLジェ ネレーター
溶出液)、酒石酸第1スズ(0.1mg/mL水溶液の
0.3mL)及び0.9%NaCl水溶液(3mL)を
加えた。室温で約30’放置した後、99m Tc錯体のR
CPをTLC及びHPLCで分析した。
o、XVII及びXVIIIの99mTc錯体の製造 リガンド(0.25mg)を0.1MのHCl(0.1
mL)と蒸留水(0.9mL)との混合物に密封バイア
ル内で溶解した。リガンド溶液のpHを0.1MのNa
OHを使用してpH=8に調節し、そして0.25GB
qの99mTcO4 -(1 mLジェネレーター溶出液)、酒
石酸第1スズ(0.1mg/mL水溶液の0.3mL)
及び0.9%NaCl水溶液(3mL)を加えた。室温
で約30’静置した後、99mTc錯体のRCPをTLC
及びHPLCで分析した。
ール(50マイクロリットル)中に溶解し、そして0.
25GBqの99mTcO4 -(1mLジェネレーター 溶出
液)、酒石酸第1スズ(0.1mg/mL水溶液の0.
1mL)及び0.9%NaCl水溶液(4mL)を混合
物に加えた。室温で約30’放置した後、>95%の
99mTc錯体が形成されたと、TLC及びHPLC(tR
=9.3’)によって判断された。
1ペーパー 還元加水分解Tc=Rf 0.0 0.9%NaCl水溶液で溶離されたITLC SG 溶離のパーテクネート=Rf 1.0 %99mTc錯体=100−遊離パーテクネテート−還元
加水分解Tc HPLC:Hamilton PRP-1カラム、2mL/分で溶離 グラデュエント系 100%pH=5.6 50mM 酢酸ナトリウム〜1
00%テトラヒドロフラン(17分間にわたり)
イアルに蓋をし、オーバーシールしそして窒素ガスでパ
ージした。窒素パージした(2mg/mL)塩化アンモ
ニウム溶液(1mL)を亜鉛粉末を含むバイアルへ加え
た。
元性混合物に加え、振盪し、そして1 5分間静止させ
た。次に混合物を0.22μmのアクロディスク(Acro
disc)フィルター通してN2を充したバイアル内にろ過
した。ろ液を次にHPLCで分析した。
HPLC挙動の変化によって示された。実際、このこと
は通常、HPLCにおいてオリジナルの99mTc−錯体
のHPLC ピークの損失及び他の新しいピーク(単数
または複数)の出現を含む。9 9mTc− 錯体のHPLC
分布における無変化は陰性の結果であると認められた。
験結果を与える:化合物I、II、及 びIV−X。
験結果を与える:化合物III、及び PentAO。
チンオキシダーゼ(XOD)及びヒポキサンチン。
6バイアル内に量った。バイアルの蓋を締め、オーバー
シールし、そして窒素ガスでパージした。窒素でパージ
したリン酸塩緩衝食塩水(1mL)をキサンチンオキシ
ダーゼを含むバイアルに加えた。
アル内に量った。バイアルの蓋を締め、オーバーシール
し、そして窒素ガスでパージした。ヒポキサンチンにP
BS中のキサンチンオキシダーゼ(1mL)を加えた。
の99mTc−錯体調製物を還元混合物 に加え、振盪し、
そしてアリコートを20分間隔で取った。
って分析した。
試験結果を与えた:化合物I、II、 IV、V及び
X。
定量的な生体内分布を検討した。
剤を静脈注射した。注射後の2、60及び240分にお
いて3匹のラットを犠牲にした(麻酔の後放血)。排出
物及び臓器及び組織中の、注入用量の百分率を解剖及び
自動ガンマカウンター内の放射活性についての分析によ
って決定した。表5及び6は百分率注入用量として示さ
れる数字で検討された錯体についてのデータを示す。
れた(Langendorff)ラットの心臓をオキシックガス
(95%O2、5%CO2)または酸素欠乏性ガス(95
%N2 、5%CO2)で処理された変性クレブズ−ヘン
セレイト緩衝液と共に一定の フローで灌流した。両方
の試験のために、試験剤(99mTc錯体または123I−I
AZA)の混合物、3H−ミソニダゾール及び14C−D
PTAの混合物を、20分の 間灌流液にゆっくりと注
入した。15分の冷緩衝液ウオッシュアウト期間を続け
た。心臓内のy活性を、心臓の上に位置するコリメート
されたNaIプローブ検出器を使用してモニターした。
及び、標準の技術を使用した次の適切なプロセッシン
グ、β−カウントによって分析した。
Iを使用した3H−ミソニダゾール活性(標準化された
保持)に対するものと共に、それぞれの核種並びに酸素
欠乏性及びオキシックの心臓(酸素欠乏性:オキシック
比)における活性についてそれぞれの化合物について評
価されたデータについて計算された。
の99mTc−錯体につい ての典型的なプローブ出力デー
タ図を添付する。
のメチレンジホスホン酸、0.02mgの塩化第1スズ
・2水和物、2.8mgの炭酸水素ナトリウム及び4.
9mgの塩化ナトリウムの凍結乾燥混合物を含む、フォ
ームレートされた凍結乾燥キットを製造した。この組成
物のキットを、無菌生理食塩液(0.9%w/v)中の
99mTc −パーテクネテートジェネレーターの溶出液で
再構成させたとき、室温での15分の反応時間の後で化
合物Iの99mTc−錯体が≧98%の放射化学的純度で
形成された。
おいて、化合物I及びIIの99mTc−錯体のH/O比
は他の99mTc試験剤及び123I−IAZAについてみと
められるものよりも有意に大きい。さらに、両方の化合
物についての標準化酸素欠乏性保持は中間の値であり、
99mTc−PnAOについてのものよりも大きく、 そし
てモデル中の3Hミソニダゾール自身よりも少なくとも
2倍大きく、そして123I−IAZA(ヒポキシアをイ
メージングするものとして既知の放射性ヨウ素化合物)
と少なくとも等しい。
プローブ出力データ図。
プローブ出力データ図。
なプローブ出力データ図。
なプローブ出力データ図。
プローブ出力データ図。
プローブ出力データ図。
Claims (7)
- 【請求項1】 酸素欠乏性組織のイメージングまたは放
射線治療のための放射性医薬の製造方法であって、放射
性金属を置換または非置換のジアミンジオキシムと反応
させて該ジアミンジオキシムの放射性錯体を形成するこ
とを含み、ここでジアミンジオキシムがニトロヘテロ環
によって置換されておらず、そして該ジアミンジオキシ
ムが次のものである、前記の方法: 【化1】 (式中、 n=4、 m=0、1、2、 Yは独立してHまたはR、 R及びR’は独立して:H、アルキルまたは1種以上の
アルケニルであることができるC1-10線状または分岐炭
化水素;アルコキシ;アルコキシアルキル;ヒドロキシ
アルキル;アリールであるか、または2つのR基が、そ
れらが結合している原子と一緒になって炭素環式、飽和
若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を形成するか;
またはNR基に隣接するCR2 若しくはCRR’基の2
つのR基が結合して1つ以上の−CONR−アミド基を
形成でき、 A及びBは独立して選択され、そして: A及びBは各々−CR2−であるが、ただし連続する2
つのAであるAA及び/若しくは連続する2つのBであ
るBBが−CR=CR−、−N=N−、−NR−NR−
若しくは−N=CR−であることができ、そして連続す
る3つのAであるAAAが−CR2−O−CR2−、−C
R2−S−CR2−若しくは−CR2−NR−CR2−であ
ることができる)。 - 【請求項2】ジアミンジオキシムが 【化2】 (式中、Y、R及びR’はHまたはC1-3アルキルであ
る)であり、そして放射性金属が99mTcである.請求
項1に記載の方法。 - 【請求項3】ジアミンジオキシムが 【化3】 であり、そして放射性金属が99mTcである.請求項1
に記載の方法。 - 【請求項4】 リガンド 【化4】 (式中、Y、R及びR’は水素、またはC1〜C3アルキ
ルである)及び第1錫還元剤を凍結乾燥状態で含む放射
性イメージングキットであって、99mTcパーテクネテ
ートの添加によって放射性イメージングのための錯体を
形成する、前記のキット。 - 【請求項5】リガンドが 【化5】 である、請求項4に記載の放射性イメージングキット。
- 【請求項6】さらにメチレンジホスホン酸が存在する、
請求項4に記載の放射性イメージングキット。 - 【請求項7】該リガンド、メチレンジホスホン酸、塩化
第1錫、炭酸水素ナトリウム及び塩化ナトリウムの凍結
乾燥混合物を含む、請求項5に記載の放射性イメージン
グキット。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016199994A (ja) * | 2015-04-09 | 2016-12-01 | 有限会社成島畳店 | 畳用芯材及び畳 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0116815D0 (en) * | 2001-07-10 | 2001-08-29 | Nycomed Amersham Plc | Improved chelator conjugates |
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US6997804B2 (en) * | 2001-07-16 | 2006-02-14 | King Show Games Llc | System and method for providing repeated elimination bonus in gaming activities |
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Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RO82684A2 (ro) * | 1981-06-12 | 1983-10-15 | Institutul De Fizica Si Inginerie Nucleara,Ro | Procedeu de vizualizare prin scintigrafiere a tumorilor solide |
US4615876A (en) * | 1983-04-25 | 1986-10-07 | Curators Of The University Of Missouri | Macrocyclic complexes of technetium-99m for use as diagnostic radionuclides |
EP0171984A3 (en) * | 1984-08-03 | 1987-10-14 | Johnson Matthey Public Limited Company | Combination modality cancer therapy |
GB8426845D0 (en) * | 1984-10-24 | 1984-11-28 | Amersham Int Plc | Complexes of technetium-99m |
EP0194843B1 (en) * | 1985-03-11 | 1993-01-13 | AMERSHAM INTERNATIONAL plc | Complexes of technetium-99m with propylene amine oximes |
US4895960A (en) * | 1989-01-23 | 1990-01-23 | University Of Cincinnati | Cyclo substituted propyleneamine oxime and its use as a brain imaging agent |
US5457183A (en) * | 1989-03-06 | 1995-10-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydroxylated texaphyrins |
CA1339130C (en) * | 1989-08-18 | 1997-07-29 | Leonard Irving Wiebe | Markers of tissue hypoxia |
US5589576A (en) * | 1989-08-29 | 1996-12-31 | Amersham International Plc | Cores for technetium radiopharmaceuticals |
DE3930674A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chelatbildner zur komplexierung von tc- und re-isotopen, verfahren zu ihrer herstellung und darstellung von konjugaten daraus sowie deren verwendung in diagnostik und therapie |
US5116598A (en) * | 1990-10-29 | 1992-05-26 | Mallinckrodt Medical, Inc. | N4 technetium-99 m complexes for use as radiopharmaceuticals |
GB9113487D0 (en) * | 1991-06-21 | 1991-08-07 | Amersham Int Plc | Agents for hypoxic cells |
IL103353A (en) * | 1991-10-29 | 1999-01-26 | Bracco Int Bv | His metal bracelet ligand is a diagnostic product and processes for its preparation |
-
1994
- 1994-08-03 HU HU9600228A patent/HUT73672A/hu unknown
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