JP3083157B2 - 酸素欠乏性組織に局在する放射性金属錯体 - Google Patents
酸素欠乏性組織に局在する放射性金属錯体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 Ａ 従来技術の検討 １ リガンド系 US 4615876はブリッジング基中に２〜４個の炭素を
有するジアミンジオキシム（またはビスアミノオキシ
ム）の中性テクネチウム錯体を開示する。安定な比較的
親油性のテクネチウム錯体を形成するPnAOが強調され
る。PnAOアナログ及び誘導体が、（PnAO−脂肪酸複合体
（複合体）を使用した）脳のイメージング及び心筋の代
謝の研究を含む種々の放射性医薬用途のために開示され
る。製造された、ブチレンでブリッジされたリガンド錯
体のみが、中性で安定でありそしてTc−PnAOよりも親油
性の少ないことを示した、ペアレントTc−BnAOであっ
た。
有するジアミンジオキシム（またはビスアミノオキシ
ム）の中性テクネチウム錯体を開示する。安定な比較的
親油性のテクネチウム錯体を形成するPnAOが強調され
る。PnAOアナログ及び誘導体が、（PnAO−脂肪酸複合体
（複合体）を使用した）脳のイメージング及び心筋の代
謝の研究を含む種々の放射性医薬用途のために開示され
る。製造された、ブチレンでブリッジされたリガンド錯
体のみが、中性で安定でありそしてTc−PnAOよりも親油
性の少ないことを示した、ペアレントTc−BnAOであっ
た。
Volkertら(1)（1984）は、EnAO、PnAO及びBnAOの99mT
c錯体の放射性標識及びラットの生体分布（biodistribu
tion）を研究した。99mTc−BnAOはわずかな脳取込みを
示すことが見出された（30秒piでの0.12％注入用量）
が、Tc−EnAO及びTc−PnAOでは数値はそれぞれ0.74％及
び1.3％であった。結果として、続く放射性医薬の開発
はPnAOリガンドに焦点を合わせ、そしてデスメチル化
（desmethylated）PnAOアナログがテクネチウム脳イメ
ージング剤として特許された（US 4789736及びUS 481
8813）。
c錯体の放射性標識及びラットの生体分布（biodistribu
tion）を研究した。99mTc−BnAOはわずかな脳取込みを
示すことが見出された（30秒piでの0.12％注入用量）
が、Tc−EnAO及びTc−PnAOでは数値はそれぞれ0.74％及
び1.3％であった。結果として、続く放射性医薬の開発
はPnAOリガンドに焦点を合わせ、そしてデスメチル化
（desmethylated）PnAOアナログがテクネチウム脳イメ
ージング剤として特許された（US 4789736及びUS 481
8813）。
Budskyら(2)（1990）は、示されたBnAOアナログ（ｎ
＝４）の合成を概説する。従って、Tc−BnAOが最初に19
84年に開示されたにも関わらず、このリガンド系につい
ての放射性医薬用途が記述されたことがない。
＝４）の合成を概説する。従って、Tc−BnAOが最初に19
84年に開示されたにも関わらず、このリガンド系につい
ての放射性医薬用途が記述されたことがない。
Jurissonら(3)は、ｎ＝２〜５の一連のジアミンジオ
キシムのテクネチウム錯体の特徴を述べた。99Tc錯体の
Ｘ線結晶構造は、EnAO及びPnAO(4)の両方がTc（Ｖ）モ
ノクソ核をもつテクネチウム錯体を与えるが、PentAOは
Tc（Ｖ）ジオクソ核を有することを確認した。
キシムのテクネチウム錯体の特徴を述べた。99Tc錯体の
Ｘ線結晶構造は、EnAO及びPnAO(4)の両方がTc（Ｖ）モ
ノクソ核をもつテクネチウム錯体を与えるが、PentAOは
Tc（Ｖ）ジオクソ核を有することを確認した。
99Tc−BnAOは結晶図的に特徴づけられていないが、赤
外データはジオクソ核を示唆する。
外データはジオクソ核を示唆する。
Troutnerら(5)（1986）はEnAOアナログと膨張キレー
ト環（H2 dddo）とのテクネチウム錯体を開示する。こ
の錯体はTc−PnAOよりも親油性が低いことが見出され
た。
ト環（H2 dddo）とのテクネチウム錯体を開示する。こ
の錯体はTc−PnAOよりも親油性が低いことが見出され
た。
２ ヒポキシアのイメージング 酸素欠乏性（hypoxic）細胞に選択的に集中する放射
性医薬は、それらによって、梗塞の危険にある、潜在的
に救助可能な組織の診断ができるので望ましい。イメー
ジングに重要な臓器は心臓及び脳を含む。ある種の腫瘍
も酸素欠乏性であることが既知であり、ヒポキシア−特
異な放射性医薬が腫瘍の診断及び放射線治療にも使用で
きる。ヒポキシア−選択性の放射性医薬が抹消血管の病
気にも有用である得ることもまた考えられる。
性医薬は、それらによって、梗塞の危険にある、潜在的
に救助可能な組織の診断ができるので望ましい。イメー
ジングに重要な臓器は心臓及び脳を含む。ある種の腫瘍
も酸素欠乏性であることが既知であり、ヒポキシア−特
異な放射性医薬が腫瘍の診断及び放射線治療にも使用で
きる。ヒポキシア−選択性の放射性医薬が抹消血管の病
気にも有用である得ることもまた考えられる。
ミソニダゾールのような放射線増感剤を含む種々のニ
トロ−ヘテロ芳香族化合物が酸素欠乏性細胞中に捕らえ
られることが知られている。好ましい例は２−ニトロイ
ミダゾールである。18F−放射性標識及び放射性ヨウ素
化されたミソニダゾールアナログ類がヒポキシアイメー
ジング剤として記述され、そしてそれは123I−ヨードア
ゾミシン アラビノサイド（IAZA）（6.7）及び18F−ミ
ソニダゾール(8)を含む。
トロ−ヘテロ芳香族化合物が酸素欠乏性細胞中に捕らえ
られることが知られている。好ましい例は２−ニトロイ
ミダゾールである。18F−放射性標識及び放射性ヨウ素
化されたミソニダゾールアナログ類がヒポキシアイメー
ジング剤として記述され、そしてそれは123I−ヨードア
ゾミシン アラビノサイド（IAZA）（6.7）及び18F−ミ
ソニダゾール(8)を含む。
放射性医薬用イメージングとして好ましい同位体は、
その入手可能性とイメージング特性によって99mTcであ
る。放射性金属（例えば99mTc、186Reまたは188Re）ヒ
ポキシア剤をデザインする従来の技術は、放射性金属リ
ガンドとニトロイミダゾールのようなヒポキシア−局在
部分との複合体に基づく。
その入手可能性とイメージング特性によって99mTcであ
る。放射性金属（例えば99mTc、186Reまたは188Re）ヒ
ポキシア剤をデザインする従来の技術は、放射性金属リ
ガンドとニトロイミダゾールのようなヒポキシア−局在
部分との複合体に基づく。
従って、EP 417870はジアミンジフェノールとPnAOリ
ガンドとのニトロイミダゾール複合体を請求する。イン
ビトロの細胞モデル内で2:8の酸素欠乏性／オキシック
（oxic）比を有するジアミンジフェノール−ニトロイミ
ダゾール複合体と99mTc錯体との錯体が開示される。EP4
41491 A1は、ホウ素酸（boronic acid）部分がニトロ
ヘテロ芳香族ヒポキシア−局在部分で官能化（function
alize）されている、ホウ素封止トリス（ジオキシム）
“BATO"テクネチウム錯体を開示する。
ガンドとのニトロイミダゾール複合体を請求する。イン
ビトロの細胞モデル内で2:8の酸素欠乏性／オキシック
（oxic）比を有するジアミンジフェノール−ニトロイミ
ダゾール複合体と99mTc錯体との錯体が開示される。EP4
41491 A1は、ホウ素酸（boronic acid）部分がニトロ
ヘテロ芳香族ヒポキシア−局在部分で官能化（function
alize）されている、ホウ素封止トリス（ジオキシム）
“BATO"テクネチウム錯体を開示する。
EP 544412 A2は、少なくとも１つのヒポキシア−局
在化部分で官能化された、一連のジアミンジオキシム
（ｎ＝２〜５）及びN2S2ジアミンジチオールリガンドを
請求する。このようなヒポキシア局在基はこの出願の７
〜10頁及び請求項18〜22に詳細に記述されている。記述
されている局在基は広い範囲のニトロヘテロ環を含む。
これを支持する実施例は２つの特別なリガンド系−PnAO
及びBATに限定されるが、これらのリガンドのいくつか
の２−及び４−ニトロイミダゾール複合体が製造され
る。PnAO以外のジアミンジオキシムの実施例は開示され
ていない。
在化部分で官能化された、一連のジアミンジオキシム
（ｎ＝２〜５）及びN2S2ジアミンジチオールリガンドを
請求する。このようなヒポキシア局在基はこの出願の７
〜10頁及び請求項18〜22に詳細に記述されている。記述
されている局在基は広い範囲のニトロヘテロ環を含む。
これを支持する実施例は２つの特別なリガンド系−PnAO
及びBATに限定されるが、これらのリガンドのいくつか
の２−及び４−ニトロイミダゾール複合体が製造され
る。PnAO以外のジアミンジオキシムの実施例は開示され
ていない。
実際、EP 544412の第６〜７頁は、このようなリガン
ドのテクネチウム錯体がモノクソ核（Tc＝０）を有する
だけであろう予測し、そのときはTc−PentAO（ｎ＝５）
がジオクソ核(3)を有することがこの分野では周知であ
り、そしてTc−BnAOは同様であると考えられる(3)。記
載されたPnAO−ニトロイミダゾールのテクネチウム錯体
は、種々のインビトロの選別（screen）において、中程
度のヒポキシア選択性を示す。
ドのテクネチウム錯体がモノクソ核（Tc＝０）を有する
だけであろう予測し、そのときはTc−PentAO（ｎ＝５）
がジオクソ核(3)を有することがこの分野では周知であ
り、そしてTc−BnAOは同様であると考えられる(3)。記
載されたPnAO−ニトロイミダゾールのテクネチウム錯体
は、種々のインビトロの選別（screen）において、中程
度のヒポキシア選択性を示す。
US 5026694は放射線増感剤として少なくとも１つの
ニトロヘテロ環式リガンド（例えばニトロイミダゾー
ル）を含む正方形平面プラチナ錯体を請求する。酸素欠
乏性腫瘍をイメージングするための99Tc（sic）、131I
または111Inとの錯体のような放射性標識のアイデアが
開示される。しかし、テクネチウムまたはインジウムに
ついて、このことは二核錯体を必要とし、従って他のキ
レート−放射線増感剤複合体に対して概念において違わ
ない。
ニトロヘテロ環式リガンド（例えばニトロイミダゾー
ル）を含む正方形平面プラチナ錯体を請求する。酸素欠
乏性腫瘍をイメージングするための99Tc（sic）、131I
または111Inとの錯体のような放射性標識のアイデアが
開示される。しかし、テクネチウムまたはインジウムに
ついて、このことは二核錯体を必要とし、従って他のキ
レート−放射線増感剤複合体に対して概念において違わ
ない。
US5100885は、銅（II）錯体が放射線増感剤及び放射
線保護医薬として既知であり、そしてどちらのモードの
活動が優勢であるかを予測することが不可能であること
を示す。US5100885は、放射性増感剤として二酸または
ジフェノールのような二座酸素リガンドとジピリジルま
たはフェナントロリンとの混合リガンドCu（II）錯体を
開示する。イメージングのための放射性金属の使用は開
示される、そして記載された錯体は本出願で請求される
ものと完全に異なる。
線保護医薬として既知であり、そしてどちらのモードの
活動が優勢であるかを予測することが不可能であること
を示す。US5100885は、放射性増感剤として二酸または
ジフェノールのような二座酸素リガンドとジピリジルま
たはフェナントロリンとの混合リガンドCu（II）錯体を
開示する。イメージングのための放射性金属の使用は開
示される、そして記載された錯体は本出願で請求される
ものと完全に異なる。
Ｂ 本発明 本発明は、酸素欠乏性細胞中に選択的に局在できる放
射性金属錯体を形成する、一定範囲のリガンドを開示す
る。放射性金属（例えば99mTc）ヒポキシア−ターゲテ
ィング剤を設計するためのアプローチは単に、ニトロヘ
テロ環、特にニトロイミダゾールのような既知のヒポキ
シア−局在またはターゲティング部分のキレート複合体
を製造することである。ある種のリガンド系が酸素欠乏
性細胞、すなわち複合されたターゲティング分子（例え
ばニトロイミダゾール）中に局在する固有特性をもつ放
射性金属錯体を形成することが、本発明の驚くべき発見
である。さらに、これらの放射性金属錯体（特に99mTc
の錯体）は、従来の技術の錯体よりもかなり高い酸素欠
乏性細胞に対する選択性を示すことが明らかにされた。
射性金属錯体を形成する、一定範囲のリガンドを開示す
る。放射性金属（例えば99mTc）ヒポキシア−ターゲテ
ィング剤を設計するためのアプローチは単に、ニトロヘ
テロ環、特にニトロイミダゾールのような既知のヒポキ
シア−局在またはターゲティング部分のキレート複合体
を製造することである。ある種のリガンド系が酸素欠乏
性細胞、すなわち複合されたターゲティング分子（例え
ばニトロイミダゾール）中に局在する固有特性をもつ放
射性金属錯体を形成することが、本発明の驚くべき発見
である。さらに、これらの放射性金属錯体（特に99mTc
の錯体）は、従来の技術の錯体よりもかなり高い酸素欠
乏性細胞に対する選択性を示すことが明らかにされた。
一面において、本発明は酸素欠乏性組織のイメージン
グ及び放射線治療のための放射性金属錯体を提供する。
放射性金属錯体は置換または非置換のもので、これによ
ってこのような錯体は腫瘍または酸素欠乏組織中に局在
する固有特性を有し、そしてここでリガンドはヒポキシ
ア−局在部分によって置換されていない。このリガンド
は好ましくは次の構造式を有するジアミンジオキシムで
ある： （式中、 ｎ＝２〜５、 ｍ＝０、１、２、 Ｙは独立してＨまたはＲ、 Ｒ及びＲ′は独立して:H、アルキルまたは１種以上の
アルケニルであることができるC1-10線状または分岐炭
化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル；ヒドロキシ
アルキル；アリールであるか、または２つのＲ基が、そ
れらが結合している原子と一緒になって炭素環式、飽和
若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を形成するか；
またはNR基に隣接するCR2若しくはCRR′基の２つのＲ基
が結合して１つ以上の−CONR−アミド基を形成でき、 Ａ及びＢは独立して選択され、そして： Ａ及びＢの各々は−CR2−であるが、ただし、連続す
る２つのＡであるAA及び／若しくは連続する２つのＢで
あるBBが−CR＝CR−、−Ｎ＝Ｎ−、−NR−NR−若しくは
−Ｎ＝CR−であることができ、そして連続する３つのＡ
であるAAAが−CR2−Ｏ−CR2−、−CR2−Ｓ−CR2−若し
くは−CR2−NR−CR2−であることができる）。
グ及び放射線治療のための放射性金属錯体を提供する。
放射性金属錯体は置換または非置換のもので、これによ
ってこのような錯体は腫瘍または酸素欠乏組織中に局在
する固有特性を有し、そしてここでリガンドはヒポキシ
ア−局在部分によって置換されていない。このリガンド
は好ましくは次の構造式を有するジアミンジオキシムで
ある： （式中、 ｎ＝２〜５、 ｍ＝０、１、２、 Ｙは独立してＨまたはＲ、 Ｒ及びＲ′は独立して:H、アルキルまたは１種以上の
アルケニルであることができるC1-10線状または分岐炭
化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル；ヒドロキシ
アルキル；アリールであるか、または２つのＲ基が、そ
れらが結合している原子と一緒になって炭素環式、飽和
若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を形成するか；
またはNR基に隣接するCR2若しくはCRR′基の２つのＲ基
が結合して１つ以上の−CONR−アミド基を形成でき、 Ａ及びＢは独立して選択され、そして： Ａ及びＢの各々は−CR2−であるが、ただし、連続す
る２つのＡであるAA及び／若しくは連続する２つのＢで
あるBBが−CR＝CR−、−Ｎ＝Ｎ−、−NR−NR−若しくは
−Ｎ＝CR−であることができ、そして連続する３つのＡ
であるAAAが−CR2−Ｏ−CR2−、−CR2−Ｓ−CR2−若し
くは−CR2−NR−CR2−であることができる）。
これらの錯体は通常中性である。放射性金属は好まし
くはテクネチウム、レニウム、ロジウムまたはコバルト
である。イメージングの目的のために、放射性金属は好
ましくはテクネチウム−99mであり、そして錯体は好ま
しくは式［TcOL］（Ｌはリガンド）を有する。
くはテクネチウム、レニウム、ロジウムまたはコバルト
である。イメージングの目的のために、放射性金属は好
ましくはテクネチウム−99mであり、そして錯体は好ま
しくは式［TcOL］（Ｌはリガンド）を有する。
他の面において、本発明の腫瘍または酸素欠乏性組織
内に局在する固有特性を有する、次の構造を有する錯体
を提供する： ［式中、少なくとも１つのＲは−Ａ−R2（Ａは結合基で
あり、R2はヒポキシア局在化部分である）、 Ｙは独立してＨまたはＲ、そして 他のＲ及びＲ′は独立して:H、アルキルまたは１種以
上のアルケニルであることができるC1-10線状または分
岐炭化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル；第１、
第２または第３アミド；第１、第２または第３アミン；
カルボン酸；ヒドロキシアルキル；アリール；ヘテロ環
式；ヘテリアリールであるか、または２つのＲ基が、そ
れらが結合している原子と一緒になって炭素環式、ヘテ
ロ環式、飽和若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を
形成するか；またはNR基に隣接するCR2若しくはCRR′基
の２つのＲ基が結合して１つ以上の−CONR−アミド基を
形成し得る］。
内に局在する固有特性を有する、次の構造を有する錯体
を提供する： ［式中、少なくとも１つのＲは−Ａ−R2（Ａは結合基で
あり、R2はヒポキシア局在化部分である）、 Ｙは独立してＨまたはＲ、そして 他のＲ及びＲ′は独立して:H、アルキルまたは１種以
上のアルケニルであることができるC1-10線状または分
岐炭化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル；第１、
第２または第３アミド；第１、第２または第３アミン；
カルボン酸；ヒドロキシアルキル；アリール；ヘテロ環
式；ヘテリアリールであるか、または２つのＲ基が、そ
れらが結合している原子と一緒になって炭素環式、ヘテ
ロ環式、飽和若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を
形成するか；またはNR基に隣接するCR2若しくはCRR′基
の２つのＲ基が結合して１つ以上の−CONR−アミド基を
形成し得る］。
前記したリガンドは腫瘍または酸素欠乏性組織内に局
在する固有特性を有するが、それにもかかわらずリガン
ドをヒポキシア局在部分へ結合することが可能である。
本発明の他の面において、記述したある種のリガンド
（これは所望によってヒポキシア局在部分へ結合し得
る）自体が新規化合物として、それらの放射性金属錯体
とともに請求される。ヒポキシア−局在部分、及びそれ
らを金属−キレート化部分へ結合するための技術は、参
照によって本明細書中に組み込まれるWO 94/08949に記
述されている。
在する固有特性を有するが、それにもかかわらずリガン
ドをヒポキシア局在部分へ結合することが可能である。
本発明の他の面において、記述したある種のリガンド
（これは所望によってヒポキシア局在部分へ結合し得
る）自体が新規化合物として、それらの放射性金属錯体
とともに請求される。ヒポキシア−局在部分、及びそれ
らを金属−キレート化部分へ結合するための技術は、参
照によって本明細書中に組み込まれるWO 94/08949に記
述されている。
他の面において、本発明は好ましくは凍結乾燥状態に
ある第１スズ還元剤と共に、記述したリガンドを含む放
射性イメージングキットであって、99mTcパーテクネテ
ートの添加の際に放射性イメージングのための錯体を形
成するのに適合したものを提供する。
ある第１スズ還元剤と共に、記述したリガンドを含む放
射性イメージングキットであって、99mTcパーテクネテ
ートの添加の際に放射性イメージングのための錯体を形
成するのに適合したものを提供する。
さない他の面において、本発明は定義された錯体の有
効量を患者に投与することを含む、患者の酸素欠乏性組
織のイメージングまたは放射線治療のための方法を提供
する。
効量を患者に投与することを含む、患者の酸素欠乏性組
織のイメージングまたは放射線治療のための方法を提供
する。
単離灌流心臓モデル（実施例21）における酸素欠乏性
細胞取込み試験は、化合物５の従来技術の99mTc錯体の
ヒポキシア選択性の多くは、事実Tc−PnAOそれ自身によ
ることを示す。この撮影は化合物Ｉ（BnAO）の99mTc錯
体についてさらに顕著に認められ、これは相当するニト
ロイミダゾール複合体、すなわち99mTc−化合物IIより
も有意に大きな酸素欠乏性細胞選択性を示す。第２のニ
トロイミダゾール（化合物XI）の導入はヒポキシア選択
性をさらに減じただけである。
細胞取込み試験は、化合物５の従来技術の99mTc錯体の
ヒポキシア選択性の多くは、事実Tc−PnAOそれ自身によ
ることを示す。この撮影は化合物Ｉ（BnAO）の99mTc錯
体についてさらに顕著に認められ、これは相当するニト
ロイミダゾール複合体、すなわち99mTc−化合物IIより
も有意に大きな酸素欠乏性細胞選択性を示す。第２のニ
トロイミダゾール（化合物XI）の導入はヒポキシア選択
性をさらに減じただけである。
99mTc化合物VIIと化合物XIIの比較は、エチル基とニ
トロイミダゾール環との交換は酸素欠乏性／オキシック
比及び標準化された酸素欠乏性保持に対してほとんどま
たは全く影響を有しないことを示す。
トロイミダゾール環との交換は酸素欠乏性／オキシック
比及び標準化された酸素欠乏性保持に対してほとんどま
たは全く影響を有しないことを示す。
従って、放射性金属錯体の固有特性が主としてヒポキ
シア選択性の原因であるので、ニトロイミダゾール「ヒ
ポキシア−局在部分」は放射性金属錯体のターゲティン
グに最小の効果を有する。ニトロイミダゾール複合体で
観察された相違はおそらく錯体の親油性／親水性バラン
スの単純な変化に大きく起因し得る。
シア選択性の原因であるので、ニトロイミダゾール「ヒ
ポキシア−局在部分」は放射性金属錯体のターゲティン
グに最小の効果を有する。ニトロイミダゾール複合体で
観察された相違はおそらく錯体の親油性／親水性バラン
スの単純な変化に大きく起因し得る。
本発明は、ある種の放射性金属錯体が固有のバイオ還
元特性を有することを示す。すなわちそれらは哺乳類の
体のヒポキシア領域内で、次に補足される（未知の）種
へ還元されて、ヒポキシア選択性の放射性医薬を与え
る。ある種のテクネチウムジアミンジオキシム錯体の還
元可能性の他の指標は、還元できる部分についての非特
異化学スポット試験−亜鉛／アンモニア試験の使用であ
る。実施例19aは、このような条件下で、検討したテク
ネチウム錯体の多くが、それらがニトロイミダゾールを
含むか含まないかに関わらず、新しい種へと還元を受け
ることを示す（HPLCにより証明された）。PentAOリガン
ド及びゆえにTc（Ｖ）ジオクソ核を有する99mTc−化合
物IVはZn/NH3に対して不活性のようであり、そしてまた
IPH選別において非常に小さいヒポキシア選択性を示す
ことに注意することは重要である。99mTc−化合物のラ
ジカル的に異なった挙動は、文献の結論(3)に反して、T
c−BnAOがジオクソ核を有さず、そしてこれは錯体のバ
イオ還元特性にきわめて重大なことであることを示す。
元特性を有することを示す。すなわちそれらは哺乳類の
体のヒポキシア領域内で、次に補足される（未知の）種
へ還元されて、ヒポキシア選択性の放射性医薬を与え
る。ある種のテクネチウムジアミンジオキシム錯体の還
元可能性の他の指標は、還元できる部分についての非特
異化学スポット試験−亜鉛／アンモニア試験の使用であ
る。実施例19aは、このような条件下で、検討したテク
ネチウム錯体の多くが、それらがニトロイミダゾールを
含むか含まないかに関わらず、新しい種へと還元を受け
ることを示す（HPLCにより証明された）。PentAOリガン
ド及びゆえにTc（Ｖ）ジオクソ核を有する99mTc−化合
物IVはZn/NH3に対して不活性のようであり、そしてまた
IPH選別において非常に小さいヒポキシア選択性を示す
ことに注意することは重要である。99mTc−化合物のラ
ジカル的に異なった挙動は、文献の結論(3)に反して、T
c−BnAOがジオクソ核を有さず、そしてこれは錯体のバ
イオ還元特性にきわめて重大なことであることを示す。
EP544412 A2（実施例8a）は、99Tc−PnAO（化合物
Ｘ）がレダクターゼ酵素キサンチンオキシダーゼ（XO
D）によって還元されないことを報告している。しかし
この発明は、PnAOを含む多くの99Tc−リガンド錯体がキ
サンチンオキシダーゼによって還元されることを示す
（実施例19bを参照）。99mTc錯体に対して99mTc−PnAO
について観察された異なる挙動は、おそらく分析に使用
した放射性金属の濃度による。
Ｘ）がレダクターゼ酵素キサンチンオキシダーゼ（XO
D）によって還元されないことを報告している。しかし
この発明は、PnAOを含む多くの99Tc−リガンド錯体がキ
サンチンオキシダーゼによって還元されることを示す
（実施例19bを参照）。99mTc錯体に対して99mTc−PnAO
について観察された異なる挙動は、おそらく分析に使用
した放射性金属の濃度による。
本発明のリガンドは図１〜５及び実施例１〜17に従っ
て合成されることができる。
て合成されることができる。
Ｄ 試験 ２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチル−３−
ペンタノン オキシムの合成がここに記述される。３−
（４−アミノブチル）アミノ−３−メチル−２−ブタノ
ン オキシム、３−（５−アミノペンチル）アミノ−３
−メチル−２−ブタノン オキシム及び２−（４−アミ
ノブチル）アミノ−２−メチル−１−プロパナル オキ
シムが類似の方法を使用して製造された。H2dddOがSchl
emperら(10)の方法によって製造された。
ペンタノン オキシムの合成がここに記述される。３−
（４−アミノブチル）アミノ−３−メチル−２−ブタノ
ン オキシム、３−（５−アミノペンチル）アミノ−３
−メチル−２−ブタノン オキシム及び２−（４−アミ
ノブチル）アミノ−２−メチル−１−プロパナル オキ
シムが類似の方法を使用して製造された。H2dddOがSchl
emperら(10)の方法によって製造された。
ｉ） −（４−アミノブチル）アミノ−２−メチル−３
−ペンタノン オキシムの合成 1,4−ジアミノブタン（0.26g;2.9ミリモル）及びトリ
メチルアミン（0.33g;3.2ミリモル）のアセトニトリル
（5mL）中の撹拌された溶液に、２−クロロ−２−メチ
ル−３−ニトロソペンタン（0.485g;3.24ミルモル）の
アセトニトリル（5mL）中の溶液を加えた。約10分撹拌
した後、生成物が沈殿し始めた。反応混合物を一晩撹拌
し、そして生成物をろ別して真空下で乾燥して白色粉末
（0.5g;86％）を得た． 分析： 融点:125〜128℃ 13C NMR:（CDCl3） δ（ppm）:11.2（ｓ）,19.3（ｓ）,24.2（ｓ）,26.4
（ｓ）,26.8（ｓ）,40.4（ｓ）,43.7（ｓ）,61.5
（ｓ）,161.6（ｓ）． ii） ３−（４−アミノブチル）アミノ−３−メチル−
２−ブタノン オキシム 分析： 融点:62〜64℃ 1H NMR:（D2O） δ（ppm）:1.20（s;6H;−CH3）,1.4−1.6（m;4H,−CH
2）,1.80（s;3H;−CH3−Ｃ＝Ｎ−Ｏ）,2.40（t;2H;CH2
−CH2−Ｎ）,2.75（t;2H;CH2−CH2−Ｎ）． iii） ３−（５−アミノペンチル）アミノ−３−メチ
ル−２−ブタノン オキシム 分析： 融点:174〜176℃ 1H NMR:（D2O） δ（ppm）:1.20（s;6H;−CH3）,1.3−1.6（m;6H,−CH
2）,1.75（s;3H;−CH3−Ｃ＝Ｎ−Ｏ）,2.35（t;4H;CH2
−CH2−Ｎ）． iv） ２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチル−
１−プロパナル オキシム 分析： 融点:136〜137℃ 1H NMR:（D2O） δ（ppm）:1.05（s;6H;−CH3）,1.15（m;2H;−CH2）,
1.25（m;2H;−CH2−）,2.20（t;2H;CH2−CH2−Ｎ）,2.4
5（t;2H;CH2−CH2−Ｎ）,7.15（s;H−Ｃ＝Ｎ）． ２−クロロ−２−メチル−３−ニトロソペンタンの合成 乾燥塩化水素ガスを、−20℃に冷却した２−メチル−
２−ペンテン（20g、237ミリモル）と亜硝酸イソ−アミ
ル（55.67g、475ミリモル）との混合物内に通した。反
応混合物を０℃で一晩撹拌し、そして沈殿した物質を次
にろ別しそして冷（−20℃）エタノール（３×5mL）で
洗った。生成物を空気流の中で乾燥し、そしてさらに精
製することなく使用した（13g、36％）。
−ペンタノン オキシムの合成 1,4−ジアミノブタン（0.26g;2.9ミリモル）及びトリ
メチルアミン（0.33g;3.2ミリモル）のアセトニトリル
（5mL）中の撹拌された溶液に、２−クロロ−２−メチ
ル−３−ニトロソペンタン（0.485g;3.24ミルモル）の
アセトニトリル（5mL）中の溶液を加えた。約10分撹拌
した後、生成物が沈殿し始めた。反応混合物を一晩撹拌
し、そして生成物をろ別して真空下で乾燥して白色粉末
（0.5g;86％）を得た． 分析： 融点:125〜128℃ 13C NMR:（CDCl3） δ（ppm）:11.2（ｓ）,19.3（ｓ）,24.2（ｓ）,26.4
（ｓ）,26.8（ｓ）,40.4（ｓ）,43.7（ｓ）,61.5
（ｓ）,161.6（ｓ）． ii） ３−（４−アミノブチル）アミノ−３−メチル−
２−ブタノン オキシム 分析： 融点:62〜64℃ 1H NMR:（D2O） δ（ppm）:1.20（s;6H;−CH3）,1.4−1.6（m;4H,−CH
2）,1.80（s;3H;−CH3−Ｃ＝Ｎ−Ｏ）,2.40（t;2H;CH2
−CH2−Ｎ）,2.75（t;2H;CH2−CH2−Ｎ）． iii） ３−（５−アミノペンチル）アミノ−３−メチ
ル−２−ブタノン オキシム 分析： 融点:174〜176℃ 1H NMR:（D2O） δ（ppm）:1.20（s;6H;−CH3）,1.3−1.6（m;6H,−CH
2）,1.75（s;3H;−CH3−Ｃ＝Ｎ−Ｏ）,2.35（t;4H;CH2
−CH2−Ｎ）． iv） ２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチル−
１−プロパナル オキシム 分析： 融点:136〜137℃ 1H NMR:（D2O） δ（ppm）:1.05（s;6H;−CH3）,1.15（m;2H;−CH2）,
1.25（m;2H;−CH2−）,2.20（t;2H;CH2−CH2−Ｎ）,2.4
5（t;2H;CH2−CH2−Ｎ）,7.15（s;H−Ｃ＝Ｎ）． ２−クロロ−２−メチル−３−ニトロソペンタンの合成 乾燥塩化水素ガスを、−20℃に冷却した２−メチル−
２−ペンテン（20g、237ミリモル）と亜硝酸イソ−アミ
ル（55.67g、475ミリモル）との混合物内に通した。反
応混合物を０℃で一晩撹拌し、そして沈殿した物質を次
にろ別しそして冷（−20℃）エタノール（３×5mL）で
洗った。生成物を空気流の中で乾燥し、そしてさらに精
製することなく使用した（13g、36％）。
分析 融点:83〜85℃13 C NMR:（CDCl3） δ（ppm）:11.5（ｓ）,22.2（ｓ）,29.5（ｓ）,30.0
（ｓ）,69.3（ｓ）,74.5（ｓ）． Ｎ−［３−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）−３−メ
チルブチル］−２−ニトロイミダゾールの合成 ２−ニトロイミダゾール（2g、17.7ミリモル）を水酸
化ナトリウム（0.76g、19ミリモル）の水（20mL）中の
溶液に加えた。溶液を室温で約１時間撹拌し、減圧下で
水を除去し、そして残留物を真空下に少なくとも約３時
間乾燥した。
（ｓ）,69.3（ｓ）,74.5（ｓ）． Ｎ−［３−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）−３−メ
チルブチル］−２−ニトロイミダゾールの合成 ２−ニトロイミダゾール（2g、17.7ミリモル）を水酸
化ナトリウム（0.76g、19ミリモル）の水（20mL）中の
溶液に加えた。溶液を室温で約１時間撹拌し、減圧下で
水を除去し、そして残留物を真空下に少なくとも約３時
間乾燥した。
上で製造した２−ニトロイミダゾールのナトリウム塩
に、アセトニトリル（50mL）、15−クラウン−５−エー
テル（3.5mL、14.3ミリモル）及び４−ブロモ−２−メ
チル−ブテン（2mL、17.4ミリモル）を加えた。混合物
を室温で約16時間撹拌し、そして次に溶媒を除去して粗
半固体を得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。中間生成物、１−（３−メチル−
２−ブテニル）−２−ニトロイミダゾール（80％収率）
を、石油エーテル（40〜60）／酢酸エチル（比がそれぞ
れ4:1）の混合物を使用して溶離した。
に、アセトニトリル（50mL）、15−クラウン−５−エー
テル（3.5mL、14.3ミリモル）及び４−ブロモ−２−メ
チル−ブテン（2mL、17.4ミリモル）を加えた。混合物
を室温で約16時間撹拌し、そして次に溶媒を除去して粗
半固体を得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。中間生成物、１−（３−メチル−
２−ブテニル）−２−ニトロイミダゾール（80％収率）
を、石油エーテル（40〜60）／酢酸エチル（比がそれぞ
れ4:1）の混合物を使用して溶離した。
第１工程のＮ−アルキル化生成物（1.0g、5.5ミリモ
ル）を亜硝酸イソ−アミル（1.0mL、7.4ミリモル）中に
室温で溶解し、そして次に氷浴（外側温度−８℃）中で
冷却した。濃塩酸（0.9mL、36％HCl）を撹拌しながら滴
加した。−20℃で一晩貯蔵する前に、反応物を約15分撹
拌した。
ル）を亜硝酸イソ−アミル（1.0mL、7.4ミリモル）中に
室温で溶解し、そして次に氷浴（外側温度−８℃）中で
冷却した。濃塩酸（0.9mL、36％HCl）を撹拌しながら滴
加した。−20℃で一晩貯蔵する前に、反応物を約15分撹
拌した。
氷酢酸（10mL）を加え、そして混合物を−20℃に約30
〜35分維持した。メタノール（10mL、冷）を加え、そし
て反応混合物を−15℃で約３時間貯蔵した。これから白
色沈殿が形成された。生成物を非常に迅速にろ過し、氷
冷メタノール（5mL）で洗浄し、そして次に真空下に乾
燥して白色粉末の化合物を得た。
〜35分維持した。メタノール（10mL、冷）を加え、そし
て反応混合物を−15℃で約３時間貯蔵した。これから白
色沈殿が形成された。生成物を非常に迅速にろ過し、氷
冷メタノール（5mL）で洗浄し、そして次に真空下に乾
燥して白色粉末の化合物を得た。
分析： 融点:94〜96℃dec.1 H NMR:（CD3CN） δ（ppm）:1.80（s;6H;−CH3）,5.43（s;2H;N＝Ｃ−CH2
−Ｎ）,7.05（s;1H;4H）,7.20（s;1H;5H）,9.63（s;1H;
N−OH）．13 C NMR:（DMSO−d6） δ（ppm）:30.02（ｓ）,42.38（ｓ）,70.66（ｓ）,126.
41（ｓ）,127.53（ｓ）,153.25（ｓ）． 実施例１ 4,9−ジアザ−3,3,10,10−テトラメチルドデカン−2,11
−ジオン ジオキシム（化合物Ｉ、BnAO）の合成 アルゴン入口、還流冷却器、オーバーヘッド撹拌機及
び均圧滴加ロートを備えた３リットル３つ首フラスコ内
にアセトニトリル（1000mL）、1,4−ジアミノブタン（1
9.5g、0.23モル）及び重炭酸ナトリウム（37.2g、0.46
モル）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下に周囲
温度で激しく撹拌し、不溶性の重炭酸塩のサスペンジョ
ンを維持した。２−クロロ−２−メチル−３−ニトロソ
ブタン（60g、0.46モル）をアセトニトリル（600mL）中
に溶解し、そして撹拌しながら反応容器へ約15〜20分間
にわたり滴加した。添加につづいて、反応混合物をさら
に１時間撹拌し、そして次に約60℃へ30分間加熱した。
反応混合物を室温まで放冷し、そして生じた白色固体
（NaHCO3/NaCl及び生成物）をろ別した。望まれる生成
物が熱メタノール内に抽出され、熱ろ過され、溶液が約
50％体積に濃縮され、冷却され、そして再ろ過された。
固体物質を最小限の体積の塩酸（0.1M）中に溶解し、そ
して、水酸化ナトリウム（0.1M）を使用して溶液のpHを
pH＝11に調節することによって沈殿として純粋な生成物
を単離した。
−Ｎ）,7.05（s;1H;4H）,7.20（s;1H;5H）,9.63（s;1H;
N−OH）．13 C NMR:（DMSO−d6） δ（ppm）:30.02（ｓ）,42.38（ｓ）,70.66（ｓ）,126.
41（ｓ）,127.53（ｓ）,153.25（ｓ）． 実施例１ 4,9−ジアザ−3,3,10,10−テトラメチルドデカン−2,11
−ジオン ジオキシム（化合物Ｉ、BnAO）の合成 アルゴン入口、還流冷却器、オーバーヘッド撹拌機及
び均圧滴加ロートを備えた３リットル３つ首フラスコ内
にアセトニトリル（1000mL）、1,4−ジアミノブタン（1
9.5g、0.23モル）及び重炭酸ナトリウム（37.2g、0.46
モル）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下に周囲
温度で激しく撹拌し、不溶性の重炭酸塩のサスペンジョ
ンを維持した。２−クロロ−２−メチル−３−ニトロソ
ブタン（60g、0.46モル）をアセトニトリル（600mL）中
に溶解し、そして撹拌しながら反応容器へ約15〜20分間
にわたり滴加した。添加につづいて、反応混合物をさら
に１時間撹拌し、そして次に約60℃へ30分間加熱した。
反応混合物を室温まで放冷し、そして生じた白色固体
（NaHCO3/NaCl及び生成物）をろ別した。望まれる生成
物が熱メタノール内に抽出され、熱ろ過され、溶液が約
50％体積に濃縮され、冷却され、そして再ろ過された。
固体物質を最小限の体積の塩酸（0.1M）中に溶解し、そ
して、水酸化ナトリウム（0.1M）を使用して溶液のpHを
pH＝11に調節することによって沈殿として純粋な生成物
を単離した。
生成物のろ過及び乾燥の後、熱メタノールから再結晶
して4,9−ジアザ−3,3,10,10−テトラメチルドデカン−
2,11−ジオンジオキシムを白色針（20g、30.4％）とし
て得た。
して4,9−ジアザ−3,3,10,10−テトラメチルドデカン−
2,11−ジオンジオキシムを白色針（20g、30.4％）とし
て得た。
分析： 融点:183〜186℃1 H NMR:（DMSO−d6） δ（ppm）:1.10（s,12H,−CH3）,1.30（m,4H,−CH2）,
1.70（s,6H,−CH3−Ｃ＝Ｎ−Ｏ）2.10（m,4H;−CH2−
Ｎ）,10.34（s,2H,オキシム）．13 C NMR:（CD3OD） δ（ppm）:10.3（ｓ）,26.4（ｓ）,29.7（ｓ）,45.0
（ｓ）,59.4（ｓ）,162.2（ｓ）． 実施例２（比較例） 3,3,10,10,−テトラメチル−１−（２−ニトロ−1H−イ
ミダゾ−１−イル−4,9−ジアザドデカン−2,11−ジオ
ン ジオキシム（化合物II）の合成 １−（２−ニトロ−１−イミダゾラ）−３−クロロ−
３−メチルブタン−２−オン−２−モノオキシム（656m
g、2.66ミリモル）の無水エタノール（70mL）中の溶液
を、３−（４−アミノブチル）−アミノ−３−メチル−
２−ブタノン オキシム（500mg、2.66ミリモル）と重
炭酸ナトリウム（1g、11.97ミリモル）との、乾燥アセ
トニトリル（35mL）と無水エタノール（35mL）との混合
物中のスラリーへ、約10′の間にわたり加えた。反応混
合物を約72時間撹拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。
1.70（s,6H,−CH3−Ｃ＝Ｎ−Ｏ）2.10（m,4H;−CH2−
Ｎ）,10.34（s,2H,オキシム）．13 C NMR:（CD3OD） δ（ppm）:10.3（ｓ）,26.4（ｓ）,29.7（ｓ）,45.0
（ｓ）,59.4（ｓ）,162.2（ｓ）． 実施例２（比較例） 3,3,10,10,−テトラメチル−１−（２−ニトロ−1H−イ
ミダゾ−１−イル−4,9−ジアザドデカン−2,11−ジオ
ン ジオキシム（化合物II）の合成 １−（２−ニトロ−１−イミダゾラ）−３−クロロ−
３−メチルブタン−２−オン−２−モノオキシム（656m
g、2.66ミリモル）の無水エタノール（70mL）中の溶液
を、３−（４−アミノブチル）−アミノ−３−メチル−
２−ブタノン オキシム（500mg、2.66ミリモル）と重
炭酸ナトリウム（1g、11.97ミリモル）との、乾燥アセ
トニトリル（35mL）と無水エタノール（35mL）との混合
物中のスラリーへ、約10′の間にわたり加えた。反応混
合物を約72時間撹拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。
水（30mL）を残油に加え、そしてスラリーをHCl（2
M）を使用してpH＝４に酸性化し、透明な溶液を得た。
水層へのNaOH（2M）の滴加の前に、全ての有機不純物を
ジエチルエーテル（３×50mL）中に抽出した。pH＝10〜
11で、生成物を溶液から沈殿させ、そして空気中でろ過
によって単離し、水で洗浄し、そして真空下に乾燥して
クリーム色の粉末として化合物IIを得た。
M）を使用してpH＝４に酸性化し、透明な溶液を得た。
水層へのNaOH（2M）の滴加の前に、全ての有機不純物を
ジエチルエーテル（３×50mL）中に抽出した。pH＝10〜
11で、生成物を溶液から沈殿させ、そして空気中でろ過
によって単離し、水で洗浄し、そして真空下に乾燥して
クリーム色の粉末として化合物IIを得た。
分析： 融点:151〜152℃1 H NMR:（CD3OD） δ（ppm）:1.18（s;6H;−CH3）,1.20（s;6H;−CH3）,1.
40（m;4H,−CH2）1.75（s;3H;−CH3−Ｃ＝Ｎ−Ｏ）,2.1
6（t;2H;CH2−CH2−Ｎ）,2.30（t;2H;N−CH2−CH2）,5.
28（s;2H;O−Ｎ＝Ｃ−CH2−Ｎ）,7.05（s;1H;4H）,7.35
（s;1H;5H）． 実施例３ 4,10−ジアザ−3,3,11,11−テトラメチルトリデカン−
2,12−ジオン ジオキシム（化合物III、PentAO）の合
成 この化合物は文献の方法(3)に従って製造した。
40（m;4H,−CH2）1.75（s;3H;−CH3−Ｃ＝Ｎ−Ｏ）,2.1
6（t;2H;CH2−CH2−Ｎ）,2.30（t;2H;N−CH2−CH2）,5.
28（s;2H;O−Ｎ＝Ｃ−CH2−Ｎ）,7.05（s;1H;4H）,7.35
（s;1H;5H）． 実施例３ 4,10−ジアザ−3,3,11,11−テトラメチルトリデカン−
2,12−ジオン ジオキシム（化合物III、PentAO）の合
成 この化合物は文献の方法(3)に従って製造した。
分析： 融点:130〜132℃1 H NMR:（CD3OD） δ（ppm）:1.20（s;12H;−CH3）,1.3−1.5（m;6H;−C
H2）,1.75（s;6H;−CH3−Ｃ＝Ｎ−Ｏ）,2.35（t;4H;CH2
−CH2−Ｎ）． 実施例４（比較例） 3,3,11,11−テトラメチル−１−（２−ニトロ−1H−イ
ミダゾ−１−イル）−4,10−ジアザトリデカン−2,12−
ジオン ジオキシム（化合物IV）の合成 この化合物は、３−（４−アミノブチル）アミノ−３
−メチル−２−ブタノン オキシムを３−（５−アミノ
ペンチル）アミノ−３−メチル−２−ブタノン オキシ
ムに代えて、化合物IIのために使用した方法によって製
造した。
H2）,1.75（s;6H;−CH3−Ｃ＝Ｎ−Ｏ）,2.35（t;4H;CH2
−CH2−Ｎ）． 実施例４（比較例） 3,3,11,11−テトラメチル−１−（２−ニトロ−1H−イ
ミダゾ−１−イル）−4,10−ジアザトリデカン−2,12−
ジオン ジオキシム（化合物IV）の合成 この化合物は、３−（４−アミノブチル）アミノ−３
−メチル−２−ブタノン オキシムを３−（５−アミノ
ペンチル）アミノ−３−メチル−２−ブタノン オキシ
ムに代えて、化合物IIのために使用した方法によって製
造した。
分析： 融点:135〜137℃1 H NMR:（CD3OD） δ（ppm）:1.20（s;6H;−CH3）,1.25（s;6H;−CH3）,1.
3−1.5（m;6H,−CH2）,1.75（s;3H;−CH3−Ｃ＝Ｎ−
Ｏ）,2.2−2.35（m;4H;CH2−CH2−Ｎ）,5.28（s;2H;O−
Ｎ＝Ｃ−CH2−Ｎ）,7.05（s;1H;4H）,7.35（s;1H;
5H）． 実施例５（比較例） 3,3,9,9−テトラメチル−１−（２−ニトロ−1H−イミ
ダゾ−１−イル）−4,8−ジアザウンデカ−2,10−ジオ
ン ジオキシム（化合物Ｖ、従来技術）の合成 この化合物をSqibbの特許:EP544412A2（20〜21頁の実
施例１を参照）に記述される方法によって製造した。
3−1.5（m;6H,−CH2）,1.75（s;3H;−CH3−Ｃ＝Ｎ−
Ｏ）,2.2−2.35（m;4H;CH2−CH2−Ｎ）,5.28（s;2H;O−
Ｎ＝Ｃ−CH2−Ｎ）,7.05（s;1H;4H）,7.35（s;1H;
5H）． 実施例５（比較例） 3,3,9,9−テトラメチル−１−（２−ニトロ−1H−イミ
ダゾ−１−イル）−4,8−ジアザウンデカ−2,10−ジオ
ン ジオキシム（化合物Ｖ、従来技術）の合成 この化合物をSqibbの特許:EP544412A2（20〜21頁の実
施例１を参照）に記述される方法によって製造した。
分析： 融点:146〜148℃1 H NMR:（CDCl3） δ（ppm）:1.25（s;6H;−CH3）,1.30（s;6H;−CH3）,1.
60（s;2H;−CH2）1.80（s;3H;−CH3−Ｃ＝Ｎ−Ｏ）,2.3
5（q;4H;CH2−CH2−Ｎ）,5.28（s;2H;O−Ｎ＝Ｃ−CH2−
Ｎ）,7.05（s;1H;4H）,7.35（s;1H;5H）． 実施例６ 3,8−ジアザ−2,2,9,9−テトラメチルデカン−1,10−ジ
アル ジオキシム（化合物VI）の合成 この化合物を２−クロロ−２−メチル−１−ニトロソ
プロパンを使用して公開されたPnAOの合成９に類似した
方法で製造した。
60（s;2H;−CH2）1.80（s;3H;−CH3−Ｃ＝Ｎ−Ｏ）,2.3
5（q;4H;CH2−CH2−Ｎ）,5.28（s;2H;O−Ｎ＝Ｃ−CH2−
Ｎ）,7.05（s;1H;4H）,7.35（s;1H;5H）． 実施例６ 3,8−ジアザ−2,2,9,9−テトラメチルデカン−1,10−ジ
アル ジオキシム（化合物VI）の合成 この化合物を２−クロロ−２−メチル−１−ニトロソ
プロパンを使用して公開されたPnAOの合成９に類似した
方法で製造した。
分析： 融点:165〜168℃1 H NMR:（CD3OD） δ（ppm）:1.10（s;12;−CH3）,1.25（m;4H,−CH2）,2.
25（t;4H;CH2−CH2−Ｎ）,7.15（s;2H;H−Ｃ＝Ｏ）． 実施例７ 3,8−ジアザ−10−（ヒドロキシイミノ）−2,2,9,9−テ
トラメチルドデカナル オキシム（化合物VII）の合成 ２−（４−アミノブチル）アミノ−２−エチルプロパ
ナル オキシム（0.5g、2.9ミリモル）のメタノール（5
mL）中の撹拌された溶液に、２−クロロ−２−メチル−
３−ニトロソペンタン（0.44g、2.9ミリモル）のアセト
ニトリル（5mL）中の溶液を加えた。反応混合物を一晩
撹拌し、そして固体をろ別し、そしてメタノールから再
結晶した。真空中で乾燥した後、生成物は無色の針を与
えた（0.46g、58％）。
25（t;4H;CH2−CH2−Ｎ）,7.15（s;2H;H−Ｃ＝Ｏ）． 実施例７ 3,8−ジアザ−10−（ヒドロキシイミノ）−2,2,9,9−テ
トラメチルドデカナル オキシム（化合物VII）の合成 ２−（４−アミノブチル）アミノ−２−エチルプロパ
ナル オキシム（0.5g、2.9ミリモル）のメタノール（5
mL）中の撹拌された溶液に、２−クロロ−２−メチル−
３−ニトロソペンタン（0.44g、2.9ミリモル）のアセト
ニトリル（5mL）中の溶液を加えた。反応混合物を一晩
撹拌し、そして固体をろ別し、そしてメタノールから再
結晶した。真空中で乾燥した後、生成物は無色の針を与
えた（0.46g、58％）。
分析： 融点:185〜188℃1 H NMR:（CD3OD） δ（ppm）:1.15（t;3H;−CH2−CH3）,1.31（s;6H;−C
H3）,1.46（s;6H;−CH3）1.67（m;4H;−CH2）,2.36（q;
2H;−CH2−CH3）,2.63（t;2H;CH2−Ｎ）,2.84（t;2H;CH
2−Ｎ）,7.31（s;1H;H−Ｃ＝Ｎ−Ｏ）．13 C NMR:（CD3OD） δ（ppm）:11.1（ｓ）,19.4（ｓ）,23.7（ｓ）,24.9
（ｓ）,26.7（ｓ）,27.8（ｓ）,43.6（ｓ）,43.7
（ｓ）,56.5（ｓ）,62.1（ｓ）154.5,（ｓ）,160.9
（ｓ）． 実施例８ 5,10−ジアザ−4,4,11,11−テトラメチルテトラデカン
−3,12−ジオン ジオキシム（化合物VIII）の合成 ２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチル−３−
ペンタノン オキシム（0.2g、１ミリモル）とトリエチ
ルアミン（0.11g、１ミリモル）とのメタノール（5mL）
中の撹拌した溶液に、２−クロロ−２−メチル−３−ニ
トロソペンタン（0.116g、1.08ミリモル）のアセトニト
リル（5mL）中の溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌
し、そして真空中で溶媒を除去して粗生成物を得た。こ
の物質をメタノールに溶解し、そしてジエチルエーテル
の添加によって生成物を沈殿させた。ろ過後、生成物を
真空中で乾燥し、白色粉末を得た（0.18g、58％）。
H3）,1.46（s;6H;−CH3）1.67（m;4H;−CH2）,2.36（q;
2H;−CH2−CH3）,2.63（t;2H;CH2−Ｎ）,2.84（t;2H;CH
2−Ｎ）,7.31（s;1H;H−Ｃ＝Ｎ−Ｏ）．13 C NMR:（CD3OD） δ（ppm）:11.1（ｓ）,19.4（ｓ）,23.7（ｓ）,24.9
（ｓ）,26.7（ｓ）,27.8（ｓ）,43.6（ｓ）,43.7
（ｓ）,56.5（ｓ）,62.1（ｓ）154.5,（ｓ）,160.9
（ｓ）． 実施例８ 5,10−ジアザ−4,4,11,11−テトラメチルテトラデカン
−3,12−ジオン ジオキシム（化合物VIII）の合成 ２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチル−３−
ペンタノン オキシム（0.2g、１ミリモル）とトリエチ
ルアミン（0.11g、１ミリモル）とのメタノール（5mL）
中の撹拌した溶液に、２−クロロ−２−メチル−３−ニ
トロソペンタン（0.116g、1.08ミリモル）のアセトニト
リル（5mL）中の溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌
し、そして真空中で溶媒を除去して粗生成物を得た。こ
の物質をメタノールに溶解し、そしてジエチルエーテル
の添加によって生成物を沈殿させた。ろ過後、生成物を
真空中で乾燥し、白色粉末を得た（0.18g、58％）。
分析： 融点:194〜197℃1 H NMR:（CD3OD） δ（ppm）:1.14（t;6H;CH2−CH3）,1.39（s;12H;−C
H3）,1.65（m;4;−CH2）2.34（q;4H;−CH2−CH3）,2.71
（m;4H;−CH2−Ｎ）． −20−13 C NMR:（CD3OD） δ（ppm）:11.12（ｓ）,19.2（ｓ）,24.3（ｓ）,27.1
（ｓ）,43.7（ｓ）,61.1（ｓ）,162.1（ｓ）． 実施例９ 4,9−ジアザ−3,3,10,10−テトラメチルトリデカン−2,
11−ジオン ジオキシム（化合物IX）の合成 ３−（４−アミノブチル）アミノ−３−メチル−２−
ブタノン オキシム（0.5g、2.67ミリモル）とトリエチ
ルアミン（0.3g、2.9ミリモル）とのメタノール（5mL）
中の撹拌した溶液に、２−クロロ−２−メチル−３−ニ
トロソペンタン（0.43g、2.9ミリモル）のアセトニトリ
ル（5mL）中の溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌
し、そして真空中で溶媒を除去して粗生成物を得た。こ
の物質をメタノールに溶解し、そしてジエチルエーテル
の添加によって生成物を沈殿させた。ろ過後、生成物を
真空中で乾燥し、白色粉末を得た（0.46g、57％）。
H3）,1.65（m;4;−CH2）2.34（q;4H;−CH2−CH3）,2.71
（m;4H;−CH2−Ｎ）． −20−13 C NMR:（CD3OD） δ（ppm）:11.12（ｓ）,19.2（ｓ）,24.3（ｓ）,27.1
（ｓ）,43.7（ｓ）,61.1（ｓ）,162.1（ｓ）． 実施例９ 4,9−ジアザ−3,3,10,10−テトラメチルトリデカン−2,
11−ジオン ジオキシム（化合物IX）の合成 ３−（４−アミノブチル）アミノ−３−メチル−２−
ブタノン オキシム（0.5g、2.67ミリモル）とトリエチ
ルアミン（0.3g、2.9ミリモル）とのメタノール（5mL）
中の撹拌した溶液に、２−クロロ−２−メチル−３−ニ
トロソペンタン（0.43g、2.9ミリモル）のアセトニトリ
ル（5mL）中の溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌
し、そして真空中で溶媒を除去して粗生成物を得た。こ
の物質をメタノールに溶解し、そしてジエチルエーテル
の添加によって生成物を沈殿させた。ろ過後、生成物を
真空中で乾燥し、白色粉末を得た（0.46g、57％）。
分析： 融点:190〜193℃1 H NMR:（CD3OD） δ（ppm）:1.15（t;3H;CH2−CH3）,1.37（s;6H;−C
H3）,1.42（s;6H;−CH3）1.67（m;4H;−CH2）,1.86（s;
3H,−CH3）,2.35（q;2H;−CH2−CH3）,2.68（t;2H;−CH
2−Ｎ）,2.77（t;2H;CH2−Ｎ）．13 C NMR:（CD3OD） δ（ppm）:9.7（ｓ）,11.2（ｓ）,19.3（ｓ）,24.4
（ｄ）,26.9（ｄ）,43.7（ｄ）,60.8（ｓ）,61.6
（ｓ）,158.5（ｓ）,161.6（ｓ）． 実施例10（比較例） 1,12−ビス（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−4,9−
ジアザ−3,3,10,10−テトラメチルドデカン−2,11−ジ
オン ジオキシム（化合物XI）の合成 1,4−ジアミノブタン（90mg、１ミリモル）とトリエ
チルアミン（200mg、２ミリモル）とのメタノール（10c
m3）中の溶液に、１−（３−クロロ−３−メチル−２−
ニトロソ）ブチル−２−ニトロイミダゾール（500mg、
２ミリモル）のアセトニトリル（10cm3）中の溶液を滴
加した。反応混合物を48時間撹拌し、その後反応混合物
をろ過した。
H3）,1.42（s;6H;−CH3）1.67（m;4H;−CH2）,1.86（s;
3H,−CH3）,2.35（q;2H;−CH2−CH3）,2.68（t;2H;−CH
2−Ｎ）,2.77（t;2H;CH2−Ｎ）．13 C NMR:（CD3OD） δ（ppm）:9.7（ｓ）,11.2（ｓ）,19.3（ｓ）,24.4
（ｄ）,26.9（ｄ）,43.7（ｄ）,60.8（ｓ）,61.6
（ｓ）,158.5（ｓ）,161.6（ｓ）． 実施例10（比較例） 1,12−ビス（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−4,9−
ジアザ−3,3,10,10−テトラメチルドデカン−2,11−ジ
オン ジオキシム（化合物XI）の合成 1,4−ジアミノブタン（90mg、１ミリモル）とトリエ
チルアミン（200mg、２ミリモル）とのメタノール（10c
m3）中の溶液に、１−（３−クロロ−３−メチル−２−
ニトロソ）ブチル−２−ニトロイミダゾール（500mg、
２ミリモル）のアセトニトリル（10cm3）中の溶液を滴
加した。反応混合物を48時間撹拌し、その後反応混合物
をろ過した。
固体物質は1,12−ビス（２−ニトロ−１−イミダゾリ
ル）−4,9−ジアザ−3,3,10,10−テトラメチルドデカン
−2,11−ジオン ジオキシム（165mg、35％）であるこ
とが分かった。
ル）−4,9−ジアザ−3,3,10,10−テトラメチルドデカン
−2,11−ジオン ジオキシム（165mg、35％）であるこ
とが分かった。
分析： 融点:168〜170℃1 H NMR:（d6−DMSO） δ（ppm）:1.18（14H,s,重複共鳴）,2.08（4H,s）,2.50
（2H,t,JHH7.2Hz）,5.23（4H,s）,7.11（1H,d,JHH1.2H
z）， 7.29H,d,JHH1.2Hz）．13 C NMR:（CD3OD） δ（ppm）:25.48（x4）（CH3）,27.96（CH2）,42.39（x
2）（CH2）,56.86（x2）（ｑ）,126.48（x2）（CH）,12
7.35（x2）（CH）,145.35（x2）（ｑ）,156.53（x2）
（ｑ）． 実施例11（比較例） 3,8−ジアザ−10−ヒドロキシイミノ−11−（２−ニト
ロ−１−イミダゾリル）−2,2,9,9−テトラメチルウン
デカナル オキシム（化合物XII）の合成 ２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチルプロパ
ナル オキシム（191mg、1.1ミリモル）とトリエチルア
ミン（121mg、1.21ミリモル）のメタノール（10cm3）中
の撹拌溶液に、１−（３−クロロ−３−メチル−２−ニ
トロソ）ブチル−２−ニトロイミダゾール（300mg、1.2
1ミリモル）のアセトニトリル（10cm3）中の溶液を加え
た。反応混合物を一晩撹拌し、そして次に揮発成分を真
空中で除去して黄色の半固体の物質を残した。この生成
物を次に水（10cm3）中に取り、そして不溶性の物質を
ろ過して除いた。ろ液を、50:50メタノール／水での逆
相HPLC溶離を使用して精製し、化合物XIIを黄色の粘稠
な油（40mg、10％）として得た。
（2H,t,JHH7.2Hz）,5.23（4H,s）,7.11（1H,d,JHH1.2H
z）， 7.29H,d,JHH1.2Hz）．13 C NMR:（CD3OD） δ（ppm）:25.48（x4）（CH3）,27.96（CH2）,42.39（x
2）（CH2）,56.86（x2）（ｑ）,126.48（x2）（CH）,12
7.35（x2）（CH）,145.35（x2）（ｑ）,156.53（x2）
（ｑ）． 実施例11（比較例） 3,8−ジアザ−10−ヒドロキシイミノ−11−（２−ニト
ロ−１−イミダゾリル）−2,2,9,9−テトラメチルウン
デカナル オキシム（化合物XII）の合成 ２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチルプロパ
ナル オキシム（191mg、1.1ミリモル）とトリエチルア
ミン（121mg、1.21ミリモル）のメタノール（10cm3）中
の撹拌溶液に、１−（３−クロロ−３−メチル−２−ニ
トロソ）ブチル−２−ニトロイミダゾール（300mg、1.2
1ミリモル）のアセトニトリル（10cm3）中の溶液を加え
た。反応混合物を一晩撹拌し、そして次に揮発成分を真
空中で除去して黄色の半固体の物質を残した。この生成
物を次に水（10cm3）中に取り、そして不溶性の物質を
ろ過して除いた。ろ液を、50:50メタノール／水での逆
相HPLC溶離を使用して精製し、化合物XIIを黄色の粘稠
な油（40mg、10％）として得た。
分析：1 H NMR:（CD3OD） δ（ppm）:1.17−2.4（4H,m,重複共鳴）、 1.26（6H,s）,1.27（6H,s）2.26（2H,t,JHH7.2Hz）,2.5
0（2H,t,JHH7.2Hz）,5.35（2H,s,）,7.09（1H,d,JHH1.2
Hz）,7.27（1H,s）,7.34（1H,d,JHH,1.2Hz）．13 C NMR:（CD3OD） δ（ppm）:25.14（x2）（CH3）,25.8（x2）（CH3）,28.
45（CH2）,28.98（CH2）,41.99（CH2）,43.87（CH2）,4
3.91（CH2）,55.82（ｑ）,58.52（ｑ）127.58（CH）,12
8.17（CH）,155.15（ｑ）． 実施例12 4,9−ジアザ−3,10−ジメチルドデカン−2,11−ジオン
ジオキシム（化合物XIII）の合成 Ａ 4,9−ジアザ−3,9−ジエン−3,10−ジメチルドデカ
ン−2,11−ジオン ジオキシム ブタン−2,3−ジオン モノオキシム（10.11g、0.1モ
ル）をベンゼン（125cm3）中に溶解し、還流下に加熱し
た。
0（2H,t,JHH7.2Hz）,5.35（2H,s,）,7.09（1H,d,JHH1.2
Hz）,7.27（1H,s）,7.34（1H,d,JHH,1.2Hz）．13 C NMR:（CD3OD） δ（ppm）:25.14（x2）（CH3）,25.8（x2）（CH3）,28.
45（CH2）,28.98（CH2）,41.99（CH2）,43.87（CH2）,4
3.91（CH2）,55.82（ｑ）,58.52（ｑ）127.58（CH）,12
8.17（CH）,155.15（ｑ）． 実施例12 4,9−ジアザ−3,10−ジメチルドデカン−2,11−ジオン
ジオキシム（化合物XIII）の合成 Ａ 4,9−ジアザ−3,9−ジエン−3,10−ジメチルドデカ
ン−2,11−ジオン ジオキシム ブタン−2,3−ジオン モノオキシム（10.11g、0.1モ
ル）をベンゼン（125cm3）中に溶解し、還流下に加熱し
た。
1,4−ジアミノブタン（3.97g、45ミリモル）のベンゼ
ン（100cm3）中の溶液を５時間にわたって滴加し、加熱
を一晩続けた。冷却するとクリーム色の固体が沈殿し、
真空ろ過で単離し、そしてそれ以上の精製なしに使用し
た（10.8g、94％）。
ン（100cm3）中の溶液を５時間にわたって滴加し、加熱
を一晩続けた。冷却するとクリーム色の固体が沈殿し、
真空ろ過で単離し、そしてそれ以上の精製なしに使用し
た（10.8g、94％）。
分析：1 H NMR:DMSO δ（ppm）:1.5（4H,brs,CH2）,1.72（6H,s,CH3）,1.80
（6H,s,CH3）,3.20（4H,brs,NCH2）．13 C NMR:DMSO δ（ppm）:9.12（x2）,CH3,13.1（x2）CH3,28.7（x2）C
H2,51.2（x2）（NCH2）,156.7（x2）q,163.6（x2）q. 4,9−ジアザ−3,10−ジメチルドデカン−2,11−ジオン
ジオキシム ナトリウム ボロハイドライド（borohydride）（0.3
g、7.85mmモル）を、撹拌された、上で製造したジイミ
ン（2g、7.85ミリモル）の無水メタノール（20cm3）中
の前以て冷却された（氷塩）溶液に30分間にわたって滴
加した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、次に水（10
cm3）を加え、そして水層のpHを希HClの添加によって中
性にした。溶媒を真空中で除去して白色粉末を得た。
（6H,s,CH3）,3.20（4H,brs,NCH2）．13 C NMR:DMSO δ（ppm）:9.12（x2）,CH3,13.1（x2）CH3,28.7（x2）C
H2,51.2（x2）（NCH2）,156.7（x2）q,163.6（x2）q. 4,9−ジアザ−3,10−ジメチルドデカン−2,11−ジオン
ジオキシム ナトリウム ボロハイドライド（borohydride）（0.3
g、7.85mmモル）を、撹拌された、上で製造したジイミ
ン（2g、7.85ミリモル）の無水メタノール（20cm3）中
の前以て冷却された（氷塩）溶液に30分間にわたって滴
加した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、次に水（10
cm3）を加え、そして水層のpHを希HClの添加によって中
性にした。溶媒を真空中で除去して白色粉末を得た。
この物質の試料を溶離剤として水／エタノール（50:5
0）を使用した逆相HPLCを使用して精製し、無色の固体
を得た。
0）を使用した逆相HPLCを使用して精製し、無色の固体
を得た。
分析： 融点:210℃（分解） 元素分析:C12H26N4O2 予測:C 55.79、Ｈ 10.14、Ｎ 21.69 実測:C 55.72、Ｈ 10.44、Ｎ 21.181 H NMR:D2O δ（ppm）:1.49（6H,d,6.8Hz,CH3）,1.76−1.85（4H,m,
CH2）,1.91（6H,s,CH3）,3.0−3.06（4H,m,NCH2）,3.92
（2H,q,6.8Hz,NCH）13 C NMR:CD3OD δ（ppm）:11.6（x2）（CH3）,16.4（x2）（CH3）,24.5
（x2）（CH2）,58.4（x2）（CH）,153.2（x2）（ｑ）． 実施例13 N,N′−ビス（４−アセチル−テトラヒドロピラン−４
−イル）−1,4−ジアミノブタン ジオキシム（化合物X
IV）の合成 ４−クロロ−４−（１−ニトロソエチル）テトラヒド
ロピラン（500mg、2.91ミリモル）のアセトニトリル（1
5cm3）中の溶液に、1,4−ジアミノブタン（120mg、1.36
ミリモル）とトリエチルアミン（300mg、2.98ミリモ
ル）との撹拌溶液に加えた。添加すると、白色固体が反
応混合物から沈澱した。反応をさらに15分間撹拌したま
まにし、その後固体物質を真空下にろ別した。メタノー
ルから再結晶して白色粉末として生成物（150mg、30
％）を得た。
CH2）,1.91（6H,s,CH3）,3.0−3.06（4H,m,NCH2）,3.92
（2H,q,6.8Hz,NCH）13 C NMR:CD3OD δ（ppm）:11.6（x2）（CH3）,16.4（x2）（CH3）,24.5
（x2）（CH2）,58.4（x2）（CH）,153.2（x2）（ｑ）． 実施例13 N,N′−ビス（４−アセチル−テトラヒドロピラン−４
−イル）−1,4−ジアミノブタン ジオキシム（化合物X
IV）の合成 ４−クロロ−４−（１−ニトロソエチル）テトラヒド
ロピラン（500mg、2.91ミリモル）のアセトニトリル（1
5cm3）中の溶液に、1,4−ジアミノブタン（120mg、1.36
ミリモル）とトリエチルアミン（300mg、2.98ミリモ
ル）との撹拌溶液に加えた。添加すると、白色固体が反
応混合物から沈澱した。反応をさらに15分間撹拌したま
まにし、その後固体物質を真空下にろ別した。メタノー
ルから再結晶して白色粉末として生成物（150mg、30
％）を得た。
分析： 融点:183℃1 H NMR:CDCl3/CD3OD） δ（ppm）:1.45（4H,m,CH2）,1.65（4H,3重キャラクタ
ーの２重でのm,CH）,1.79（3H,s,CH3）,1.80（3H,s,C
H3）,2.03（4H,2重キャラクターでのm,CH）,2.33（4H,
m,CH2）,3.60（4H,3重キャラクターの２重でのm,CH）,
3.20（4H,m,CH）．13 C NMR:CDCl3/CD3OD） δ（ppm）:9.17（x2）（CH3）,28.69（x2）（CH2）,34.
42（x2）（CH2）,42.18（x2）（CH2）,57.86（x2）
（ｑ）,64.79（x2）（CH2）,158.65（x2）（ｑ） 実施例14 3,10−ビス（メトキシメチル）−4,9−ジアザ−1,12−
ジメトキシ−3,10−ジメチルドデカン−2,11−ジオン
ジオキシム（化合物XV）の合成 ２−クロロ−２−メトキシメチル−４−メトキシ−３
−ニトロソブタン（0.19g、1.2ミリモル）のアセトニト
リル（2.5mL）中の溶液を、1,4−ジアミノブタン（44m
g、0.6ミリモル）と重炭酸ナトリウム（0.25g）とのア
セトニトリル（2.5mL）中の撹拌サスペンジョンに加え
た。添加に続いて、反応混合物を還流下に約５時間加熱
し、そして室温でさらに約72時間撹拌した。
ーの２重でのm,CH）,1.79（3H,s,CH3）,1.80（3H,s,C
H3）,2.03（4H,2重キャラクターでのm,CH）,2.33（4H,
m,CH2）,3.60（4H,3重キャラクターの２重でのm,CH）,
3.20（4H,m,CH）．13 C NMR:CDCl3/CD3OD） δ（ppm）:9.17（x2）（CH3）,28.69（x2）（CH2）,34.
42（x2）（CH2）,42.18（x2）（CH2）,57.86（x2）
（ｑ）,64.79（x2）（CH2）,158.65（x2）（ｑ） 実施例14 3,10−ビス（メトキシメチル）−4,9−ジアザ−1,12−
ジメトキシ−3,10−ジメチルドデカン−2,11−ジオン
ジオキシム（化合物XV）の合成 ２−クロロ−２−メトキシメチル−４−メトキシ−３
−ニトロソブタン（0.19g、1.2ミリモル）のアセトニト
リル（2.5mL）中の溶液を、1,4−ジアミノブタン（44m
g、0.6ミリモル）と重炭酸ナトリウム（0.25g）とのア
セトニトリル（2.5mL）中の撹拌サスペンジョンに加え
た。添加に続いて、反応混合物を還流下に約５時間加熱
し、そして室温でさらに約72時間撹拌した。
真空中で溶媒を除去した後、水（30mL）を残油に加
え、スラリーをHCl（2M）を使用してpH＝４に酸性化し
て澄明な溶液を得た。NaOH（2M）の水層への滴加の前に
有機不純物をジエチルエーテル内に抽出した。pH＝10〜
11において、生成物をジクロロメタン（３×50mL）中へ
抽出した。ジクロロメタン画分を合わせ、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状態にして無色の
半固体を得た。
え、スラリーをHCl（2M）を使用してpH＝４に酸性化し
て澄明な溶液を得た。NaOH（2M）の水層への滴加の前に
有機不純物をジエチルエーテル内に抽出した。pH＝10〜
11において、生成物をジクロロメタン（３×50mL）中へ
抽出した。ジクロロメタン画分を合わせ、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状態にして無色の
半固体を得た。
この物質の試料を次の条件を使用して逆相クロマトグ
ラフィーによって精製した。
ラフィーによって精製した。
カラム:PRP １ 溶媒A:H2O 溶媒B:MeCN フロー:2.5mL/分 グラディエント:15分間にわたり、０〜100％溶媒Ｂ 検出器:U.V、波長210nmに設定 保持時間:13.5分 分析1 H NMR:CDCl3（異性体が存在） δ（ppm）:1.25（6H,s,CH3）,1.50（4H,br,CH2）,2.40
（4H,br,CH2−Ｎ）,3.30（12,m,重複Ｏ−CH3共鳴）,3.4
5（4H,m（マスクされている），−CH2−OMe）,4.3（4H,
m,N＝Ｃ−CH2−OMe）． 実施例15 4,9−ジアザ−3,3,10,10−テトラメチルドデカン−2,11
−ジオン ジオキシム−８−カルボン酸メチルエステル
（化合物XVI） 窒素雰囲気下に撹拌した、ナトリウムエトキシド（乾
燥エタノール20mL中にNa294mg）の新たに調製した溶液
に、Ｌ−オルニチン.HCl（1g、６ミリモル）を加えた。
反応混合物を約１時間室温で撹拌し、次に溶媒を真空中
で除去した。この反応から生じた遊離塩基をただちに乾
燥アセトニトリル（10mL）と乾燥エタノール（15mL）と
の混合物に再溶解して、撹拌した。２−クロロ−２−メ
チル−３−ニトロソブタン（1.58g、12ミリモル）と重
炭酸ナトリウム（4.5Meq）とのアセトニトリル中のスラ
リーを、遊離塩基Ｌ−オルニチン溶液に10分間にわたっ
て滴加し、そして反応混合物を室温で約18時間撹拌し
た。
（4H,br,CH2−Ｎ）,3.30（12,m,重複Ｏ−CH3共鳴）,3.4
5（4H,m（マスクされている），−CH2−OMe）,4.3（4H,
m,N＝Ｃ−CH2−OMe）． 実施例15 4,9−ジアザ−3,3,10,10−テトラメチルドデカン−2,11
−ジオン ジオキシム−８−カルボン酸メチルエステル
（化合物XVI） 窒素雰囲気下に撹拌した、ナトリウムエトキシド（乾
燥エタノール20mL中にNa294mg）の新たに調製した溶液
に、Ｌ−オルニチン.HCl（1g、６ミリモル）を加えた。
反応混合物を約１時間室温で撹拌し、次に溶媒を真空中
で除去した。この反応から生じた遊離塩基をただちに乾
燥アセトニトリル（10mL）と乾燥エタノール（15mL）と
の混合物に再溶解して、撹拌した。２−クロロ−２−メ
チル−３−ニトロソブタン（1.58g、12ミリモル）と重
炭酸ナトリウム（4.5Meq）とのアセトニトリル中のスラ
リーを、遊離塩基Ｌ−オルニチン溶液に10分間にわたっ
て滴加し、そして反応混合物を室温で約18時間撹拌し
た。
溶媒を真空中で除去した後、水（40mL）を残留物に加
えた。生じたスラリーをHCl（2M）を使用してpH＝４に
酸性化して、澄明な溶液を得た。有機不純物をジエチル
エーテル中（３×50mL）に抽出した。水相をpH＝11に調
節し、次に乾燥状態にした。残留物を乾燥メタノール
（20mL）に再溶解し、そして４滴のH2SO4（濃）を加え
た。溶液を還流下に約４時間加熱し、室温でさらに18時
間撹拌を続けた。
えた。生じたスラリーをHCl（2M）を使用してpH＝４に
酸性化して、澄明な溶液を得た。有機不純物をジエチル
エーテル中（３×50mL）に抽出した。水相をpH＝11に調
節し、次に乾燥状態にした。残留物を乾燥メタノール
（20mL）に再溶解し、そして４滴のH2SO4（濃）を加え
た。溶液を還流下に約４時間加熱し、室温でさらに18時
間撹拌を続けた。
溶媒の真空中での除去によって、ゴム状の残留物を
得、これを逆相HPLC（下を参照）によって精製して4,9
−ジアザ−3,3,10,10−テトラメチルドデカン−2,11−
ジオン ジオキシム−８−カルボン酸メチルエステル
（150mg）の澄明の油を得た。
得、これを逆相HPLC（下を参照）によって精製して4,9
−ジアザ−3,3,10,10−テトラメチルドデカン−2,11−
ジオン ジオキシム−８−カルボン酸メチルエステル
（150mg）の澄明の油を得た。
HPLC系 カラム:PRP １ 溶媒A:H2O 溶媒B:MeCN フロー速度:2.5mL/分 検出器:U.V、波長210nmに設定 グラディエント:20′にわたり、０〜100％溶媒Ｂ 生成物の保持時間:4.5分 分析：1 H NMR:CD3OD δ（ppm）:1.50（s,12H,−CH3）,1.95（m,4H,CH2及びs,
6H,CH3−Ｃ＝Ｎ−Ｏ）3.00（t,2H,−CH2−Ｎ）,3.60
（t,1H,N−CH）,3.70（s,O−CH3）． 実施例16 5,9−ジアザ−4,4,10,10−テトラメチルトリデカン−2,
12−ジオン ジオキシム（化合物XVII）の合成 Ａ 5,9−ジアザ−4,4,10,10−テトラメチルトリデカン
−2,12−ジオン ジ（Ｏ−ベンジルオキシム）.2HCl ４−メチルペント−３−エン−２−オン（2g、20.4ミ
ルモル）を撹拌しながら1.3−ジアミノプロパン（0.74
g、10ミリモル）に加えた。反応の進行を13C NMRによ
ってモニターし、そして20分後、反応を停止すべきと判
断した。メタノール（10mL）及びＯ−ベンジルヒドロキ
シアミン塩化水素塩（3.25g、20.4ミリモル）を、反応
混合物に加えた。反応を約１時間撹拌し、その後溶媒を
真空中で除去して黄色の粘稠な物質を得た。水（20mL）
を加え、生成物をジクロロメタン中に抽出した。ジクロ
ロメタンを真空中で除去してハネカム状の固体として粗
生成物を得た。水／メタノール（95:5％）からの再結晶
によって無色のプレートとして生成物を得た（3.2g、65
％）。
6H,CH3−Ｃ＝Ｎ−Ｏ）3.00（t,2H,−CH2−Ｎ）,3.60
（t,1H,N−CH）,3.70（s,O−CH3）． 実施例16 5,9−ジアザ−4,4,10,10−テトラメチルトリデカン−2,
12−ジオン ジオキシム（化合物XVII）の合成 Ａ 5,9−ジアザ−4,4,10,10−テトラメチルトリデカン
−2,12−ジオン ジ（Ｏ−ベンジルオキシム）.2HCl ４−メチルペント−３−エン−２−オン（2g、20.4ミ
ルモル）を撹拌しながら1.3−ジアミノプロパン（0.74
g、10ミリモル）に加えた。反応の進行を13C NMRによ
ってモニターし、そして20分後、反応を停止すべきと判
断した。メタノール（10mL）及びＯ−ベンジルヒドロキ
シアミン塩化水素塩（3.25g、20.4ミリモル）を、反応
混合物に加えた。反応を約１時間撹拌し、その後溶媒を
真空中で除去して黄色の粘稠な物質を得た。水（20mL）
を加え、生成物をジクロロメタン中に抽出した。ジクロ
ロメタンを真空中で除去してハネカム状の固体として粗
生成物を得た。水／メタノール（95:5％）からの再結晶
によって無色のプレートとして生成物を得た（3.2g、65
％）。
分析 融点:163〜165℃ 元素分析 C29H44N4O2.2HCl.2H2O 予測:C 59.07、Ｈ 8.55 Ｎ 9.50 実測:C 59.36、Ｈ 8.55、Ｎ 9.98％1 H NMR:CDCl3/TMS δ（ppm）:1.38（12H,s,CH3）,1.94（6H,s,CH3）,2.15
（2H,m,CH2）,2.57（4H,s,CH2）,2.91（4H,m,NCH2）,5.
08（4H,s,OCH2）,7.31（10H brs）．13 C NMR:CD3OD δ（ppm）:17.32（x2）（CH3）,24.23（x4）（CH3）,2
5.02（CH2）,39.76（x2）（CH2）,42.84（x2）（CH2）,
60.48（x2）（ｑ）,76.64（x2）（CH2）,128.93（x2）
（CH）,128.93（x2）（CH）,128.98（x4）（CH）,129.5
1（x4）（CH）,139.17（x2）（ｑ）156.72（x2）
（ｑ）． Ｂ 5.9−ジアザ−4,4,10,10−テトラメチルトリデカン
−2,12−ジオン ジオキシム 上で調製したＯ−ベンジル保護物質（200mg）のメタ
ノール（15mL）とギ酸（5mL）中の撹拌溶液に、乾燥窒
素雰囲気下に炭素上の10％パラジウム触媒（20mg）を加
えた。この混合物を大気圧で反応が完了するまで水素化
した（約１時間）。反応混合物をガラスフリット（多孔
度４）及びセライトを通してろ過し、そして次に溶媒及
び他の揮発性成分を真空中で除去し、ガラス状半固体と
して生成物を本質的に定量的な収率で得た。完全に純粋
な生成物であることを確認するために、この物質の少量
を水に溶かし、そして炭酸水素ナトリウムで処理した後
に溶離剤として水／メタノール（50:50％）を使用した
逆相HPLCを行った。生成物は粘稠な液体として単離され
た。
（2H,m,CH2）,2.57（4H,s,CH2）,2.91（4H,m,NCH2）,5.
08（4H,s,OCH2）,7.31（10H brs）．13 C NMR:CD3OD δ（ppm）:17.32（x2）（CH3）,24.23（x4）（CH3）,2
5.02（CH2）,39.76（x2）（CH2）,42.84（x2）（CH2）,
60.48（x2）（ｑ）,76.64（x2）（CH2）,128.93（x2）
（CH）,128.93（x2）（CH）,128.98（x4）（CH）,129.5
1（x4）（CH）,139.17（x2）（ｑ）156.72（x2）
（ｑ）． Ｂ 5.9−ジアザ−4,4,10,10−テトラメチルトリデカン
−2,12−ジオン ジオキシム 上で調製したＯ−ベンジル保護物質（200mg）のメタ
ノール（15mL）とギ酸（5mL）中の撹拌溶液に、乾燥窒
素雰囲気下に炭素上の10％パラジウム触媒（20mg）を加
えた。この混合物を大気圧で反応が完了するまで水素化
した（約１時間）。反応混合物をガラスフリット（多孔
度４）及びセライトを通してろ過し、そして次に溶媒及
び他の揮発性成分を真空中で除去し、ガラス状半固体と
して生成物を本質的に定量的な収率で得た。完全に純粋
な生成物であることを確認するために、この物質の少量
を水に溶かし、そして炭酸水素ナトリウムで処理した後
に溶離剤として水／メタノール（50:50％）を使用した
逆相HPLCを行った。生成物は粘稠な液体として単離され
た。
分析1 H NMR:D2O/DSS δ（ppm）:1.42（12H,s,CH3）,1.94（6H,s,CH3）,2.12
（2H,m,CH2）,2.67（4H,s,CH2）,3.14（4H,m,NCH2）．13 C NMR:CD3OD δ（ppm）:16.16（x2）（CH3）,24.71（x4）（CH3）,2
4.94（CH2）,39.67（x2）（CH2）,42.31（x2）（CH2）,
59.96（x2）（ｑ）,155.75（x2）（ｑ）． 実施例17 5,10−ジアザ−4,4,11,11−テトラメチルテトラデカン
−2,13−ジオン ジオキシム（化合物XVIII）の合成 Ａ 5,10−ジアザ−4,4,11,11−テトラメチルテトラデ
カン−2,13−ジオン ジ（Ｏ−ベンジルオキシム）.2HC
l この物質は、メタノール（25mL）中の４−メチルペン
ト−３−エン−２−オン（2g、20ミリモル）、1,4−ジ
アミノブタン（0.9g、10ミリモル）及びＯ−ベンジルヒ
ドロキシルアミン塩化水素塩（3.18g、20ミリモル）か
ら、化合物XVIIについて前に記載したように製造した。
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩化水素塩の添加の
後、反応を一晩撹拌した。メタノールを真空中で除去し
て黄色の粘稠な油を得た。水（20mL）及びジクロロメタ
ン（20mL）を残留物に加え、混合物を激しく振盪した。
静止させると、生成物が液体の界面から無色の針として
結晶した（2.6g、47％）。
（2H,m,CH2）,2.67（4H,s,CH2）,3.14（4H,m,NCH2）．13 C NMR:CD3OD δ（ppm）:16.16（x2）（CH3）,24.71（x4）（CH3）,2
4.94（CH2）,39.67（x2）（CH2）,42.31（x2）（CH2）,
59.96（x2）（ｑ）,155.75（x2）（ｑ）． 実施例17 5,10−ジアザ−4,4,11,11−テトラメチルテトラデカン
−2,13−ジオン ジオキシム（化合物XVIII）の合成 Ａ 5,10−ジアザ−4,4,11,11−テトラメチルテトラデ
カン−2,13−ジオン ジ（Ｏ−ベンジルオキシム）.2HC
l この物質は、メタノール（25mL）中の４−メチルペン
ト−３−エン−２−オン（2g、20ミリモル）、1,4−ジ
アミノブタン（0.9g、10ミリモル）及びＯ−ベンジルヒ
ドロキシルアミン塩化水素塩（3.18g、20ミリモル）か
ら、化合物XVIIについて前に記載したように製造した。
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩化水素塩の添加の
後、反応を一晩撹拌した。メタノールを真空中で除去し
て黄色の粘稠な油を得た。水（20mL）及びジクロロメタ
ン（20mL）を残留物に加え、混合物を激しく振盪した。
静止させると、生成物が液体の界面から無色の針として
結晶した（2.6g、47％）。
分析 融点:157〜160℃ 元素分析,C30H46N4O2.2HCl.2H2O 予測:C 59.69,H 8.68,N 9.28. 実測:C 59.66,H 9.09,N 9.58％1 H NMR:CDCl3/TMS δ（ppm）:1.43（12H,s,CH3）,1.84（4H,CH2）,1.94（6
H,s,CH3）,2.67（4H,s,CH2）,2.89（4H,m,NCH2）,5.08
（4H,s,OCH2）,7.32（10H m）．13 C NMR:CDCl3/TMS δ（ppm）:17.22（x2）（CH3）,23.56（x4）（CH3）,2
3.82（x2）（CH2）,40.54（x2）（CH2）,42.96（x2）
（CH2）,59.90（x2）（ｑ）,75.79（x2）（CH2）,127.9
0（x5）（CH）,128.56（x4）（CH）,138.12（x2）
（ｑ）,154.48（x2）（ｑ）． Ｂ 5,10−ジアザ−4,4,11,11−テトラメチルテトラデ
カン−2,13−ジオン ジオキシム メタノール（15mL）とギ酸（5mL）中の上で調製した
Ｏ−ベンジル保護物質（200mg）の撹拌した溶液に、乾
燥窒素雰囲気下に炭素上の10％パラジウム触媒（20mg）
を加えた。この混合物を大気圧で反応が完了するまで水
素化した（約１時間）。反応混合物をガラスフリット
（多孔度４）及びセライトを通してろ過し、そして次に
溶媒及び他の揮発性成分を真空中で除去し、無色の半固
体として生成物を本質的に定量的な収率で得た。
H,s,CH3）,2.67（4H,s,CH2）,2.89（4H,m,NCH2）,5.08
（4H,s,OCH2）,7.32（10H m）．13 C NMR:CDCl3/TMS δ（ppm）:17.22（x2）（CH3）,23.56（x4）（CH3）,2
3.82（x2）（CH2）,40.54（x2）（CH2）,42.96（x2）
（CH2）,59.90（x2）（ｑ）,75.79（x2）（CH2）,127.9
0（x5）（CH）,128.56（x4）（CH）,138.12（x2）
（ｑ）,154.48（x2）（ｑ）． Ｂ 5,10−ジアザ−4,4,11,11−テトラメチルテトラデ
カン−2,13−ジオン ジオキシム メタノール（15mL）とギ酸（5mL）中の上で調製した
Ｏ−ベンジル保護物質（200mg）の撹拌した溶液に、乾
燥窒素雰囲気下に炭素上の10％パラジウム触媒（20mg）
を加えた。この混合物を大気圧で反応が完了するまで水
素化した（約１時間）。反応混合物をガラスフリット
（多孔度４）及びセライトを通してろ過し、そして次に
溶媒及び他の揮発性成分を真空中で除去し、無色の半固
体として生成物を本質的に定量的な収率で得た。
分析1 H NMR:D2O/DSS δ（ppm）:1.41（12H,s,CH3）,1.76（4H,br,CH2）,1.93
（6H,s,CH3）,2.67（4H,s,CH2）,3.07（4H,m,NCH2）．13 C NMR:D2O/DSS δ（ppm）:18.20（x2）（CH3）,25.96（x2）（CH2）,2
6.04（x4）（CH3）,43.02（x2）（CH2）,43.85（x2）
（CH2）,61.36（x2）（ｑ）,159.54（x2）（ｑ）． 実施例1899m Tc錯体の製造 次の一般的な方法を実施例Ｉ、II、VI〜IX、及びXII
〜XVで得られたリガンドの99mTc錯体を製造するために
使用した。
（6H,s,CH3）,2.67（4H,s,CH2）,3.07（4H,m,NCH2）．13 C NMR:D2O/DSS δ（ppm）:18.20（x2）（CH3）,25.96（x2）（CH2）,2
6.04（x4）（CH3）,43.02（x2）（CH2）,43.85（x2）
（CH2）,61.36（x2）（ｑ）,159.54（x2）（ｑ）． 実施例1899m Tc錯体の製造 次の一般的な方法を実施例Ｉ、II、VI〜IX、及びXII
〜XVで得られたリガンドの99mTc錯体を製造するために
使用した。
リガンド（1mg）を0.1M HCl（0.1mL）及び蒸留水
（0.9mL）の混合物に密封バイアル中で溶解させた。リ
ガンド溶液のpHを0.1MのNaOHを使用してpH＝８に調節
し、そして0.25GBqの99mTcO4 -（1mLジェネレーター溶出
液）、酒石酸第１スズ（0.1mg/mL水溶液の0.3mL）及び
0.9％NaCl水溶液（3mL）を加えた。室温で約30′放置し
た後、99mTc錯体のRCPをTLC及びHPLCで分析した。テクネチウム錯体 99mTc錯体（％） HPLC（tR分）
化合物Ｉ ＞95 4.0 化合物II ＞95 4.9 化合物VI ＞95 3.8 化合物VII ＞95 3.8 化合物VIII ＞95 4.8 化合物IX ＞95 3.9 化合物XII ＞95 4.4 化合物XIII ＞95 4.7 化合物XIV 73 6.8 化合物XV ＞95 3.4/3.7★ 化合物XVI ＞95 3.6 ★＝HPLCによって観察された２種の99mTc−標識異性体 化合物III、IV、XI、H2dddo、XVII及びXVIIIの99mTc錯
体の製造 リガンド（0.25mg）を0.1MのHCl（0.1mL）と蒸留水
（0.9mL）との混合物に密封バイアル内で溶解した。リ
ガンド溶液のpHを0.1MのNaOHを使用してpH＝８に調節
し、そして0.25GBqの99mTcO4 -（1mLジェネレーター溶出
液）、酒石酸第１スズ（0.1mg/mL水溶液の0.3mL）及び
0.9％NaCl水溶液（3mL）を加えた。室温で約30′静置し
た後、99mTc錯体のRCPをTLC及びHPLCで分析した。テクネチウム錯体 99mTc錯体（％） HPLC（tR分）
化合物III ＞90 4.0 化合物IV ＞90 5.3 H2dddo ＞95 3.8 化合物XI ＞95 6.4 化合物XVII ＞95 4.1 化合物XVIII 62 3.4 化合物Ｖの99mTc錯体の製造 密封したバイアル中でリガンド（0.2mg）をメタノー
ル（50マイクロリットル）中に溶解し、そして0.25GBq
の99mTcO4 -（1mLジェネレーター溶出液）、酒石酸第１
スズ（0.1mg/mL水溶液の0.1mL）及び0.9％NaCl水溶液
（4mL）を混合物に加えた。室温で約30′放置した後、
＞95％の99mTc錯体が形成されたと、TLC及びHPLC（tR＝
9.3′）によって判断された。
（0.9mL）の混合物に密封バイアル中で溶解させた。リ
ガンド溶液のpHを0.1MのNaOHを使用してpH＝８に調節
し、そして0.25GBqの99mTcO4 -（1mLジェネレーター溶出
液）、酒石酸第１スズ（0.1mg/mL水溶液の0.3mL）及び
0.9％NaCl水溶液（3mL）を加えた。室温で約30′放置し
た後、99mTc錯体のRCPをTLC及びHPLCで分析した。テクネチウム錯体 99mTc錯体（％） HPLC（tR分）
化合物Ｉ ＞95 4.0 化合物II ＞95 4.9 化合物VI ＞95 3.8 化合物VII ＞95 3.8 化合物VIII ＞95 4.8 化合物IX ＞95 3.9 化合物XII ＞95 4.4 化合物XIII ＞95 4.7 化合物XIV 73 6.8 化合物XV ＞95 3.4/3.7★ 化合物XVI ＞95 3.6 ★＝HPLCによって観察された２種の99mTc−標識異性体 化合物III、IV、XI、H2dddo、XVII及びXVIIIの99mTc錯
体の製造 リガンド（0.25mg）を0.1MのHCl（0.1mL）と蒸留水
（0.9mL）との混合物に密封バイアル内で溶解した。リ
ガンド溶液のpHを0.1MのNaOHを使用してpH＝８に調節
し、そして0.25GBqの99mTcO4 -（1mLジェネレーター溶出
液）、酒石酸第１スズ（0.1mg/mL水溶液の0.3mL）及び
0.9％NaCl水溶液（3mL）を加えた。室温で約30′静置し
た後、99mTc錯体のRCPをTLC及びHPLCで分析した。テクネチウム錯体 99mTc錯体（％） HPLC（tR分）
化合物III ＞90 4.0 化合物IV ＞90 5.3 H2dddo ＞95 3.8 化合物XI ＞95 6.4 化合物XVII ＞95 4.1 化合物XVIII 62 3.4 化合物Ｖの99mTc錯体の製造 密封したバイアル中でリガンド（0.2mg）をメタノー
ル（50マイクロリットル）中に溶解し、そして0.25GBq
の99mTcO4 -（1mLジェネレーター溶出液）、酒石酸第１
スズ（0.1mg/mL水溶液の0.1mL）及び0.9％NaCl水溶液
（4mL）を混合物に加えた。室温で約30′放置した後、
＞95％の99mTc錯体が形成されたと、TLC及びHPLC（tR＝
9.3′）によって判断された。
分析方法： 薄層クロマトグラフィー： 50％アセトニトリル水溶液で溶離されたWhatman No.1
ペーパー 還元加水分解Tc＝Rf0.0 0.9％NaCl水溶液で溶離されたITLC SG 溶離のパーテクネート＝Rf1.0 ％99mTc錯体＝100−遊離パーテクネテート−還元加
水分解Tc HPLC: Hamilton PRP−１カラム、2mL/分で溶離 グラデュエント系 100％pH＝5.6 50mM 酢酸ナトリウム〜100％テトラ
ヒドロフラン（17分間にわたり） 実施例19 ａ） 塩化アンモニウム溶液中の亜鉛還元の試験 亜鉛粉末（20mg）をガラスバイアル中に量った。バイ
アルに蓋をし、オーバーシールしそして窒素ガスでパー
ジした。窒素パージした（2mg/mL）塩化アンモニウム溶
液（1mL）を亜鉛粉末を含むバイアルへ加えた。
ペーパー 還元加水分解Tc＝Rf0.0 0.9％NaCl水溶液で溶離されたITLC SG 溶離のパーテクネート＝Rf1.0 ％99mTc錯体＝100−遊離パーテクネテート−還元加
水分解Tc HPLC: Hamilton PRP−１カラム、2mL/分で溶離 グラデュエント系 100％pH＝5.6 50mM 酢酸ナトリウム〜100％テトラ
ヒドロフラン（17分間にわたり） 実施例19 ａ） 塩化アンモニウム溶液中の亜鉛還元の試験 亜鉛粉末（20mg）をガラスバイアル中に量った。バイ
アルに蓋をし、オーバーシールしそして窒素ガスでパー
ジした。窒素パージした（2mg/mL）塩化アンモニウム溶
液（1mL）を亜鉛粉末を含むバイアルへ加えた。
次に、1mLの99mTc−錯体調製物を還元性混合物に加
え、振盪し、そして15分間静止させた。次に混合物を0.
22μｍのアクロディスク（Acrodisc）フィルター通して
N2を充したバイアル内にろ過した。ろ液を次にHPLCで分
析した。
え、振盪し、そして15分間静止させた。次に混合物を0.
22μｍのアクロディスク（Acrodisc）フィルター通して
N2を充したバイアル内にろ過した。ろ液を次にHPLCで分
析した。
この方法を使用して、陽性の結果が錯体のHPLC挙動の
変化によって示された。実際、このことは通常、HPLCに
おいてオリジナルの99mTc−錯体のHPLCのピークの損失
及び他の新しいピーク（単数または複数）の出現を含
む。99mTc−錯体のHPLC分布における無変化は陰性の結
果であると認められた。
変化によって示された。実際、このことは通常、HPLCに
おいてオリジナルの99mTc−錯体のHPLCのピークの損失
及び他の新しいピーク（単数または複数）の出現を含
む。99mTc−錯体のHPLC分布における無変化は陰性の結
果であると認められた。
次のリガンドの99mTc−錯体は陽性の試験結果を与え
る：化合物Ｉ、II、及びIV−Ｘ。
る：化合物Ｉ、II、及びIV−Ｘ。
次のリガンドの99mTc−錯体は陰性の試験結果を与え
る：化合物III、及びPentAO。
る：化合物III、及びPentAO。
リン酸塩緩衝食塩液（PBS）中のキサンチンオキシダー
ゼ（XOD）及びヒポキサンチン キサンチンオキシダーゼ（16mg）をP6バイアル内に量
った。バイアルの蓋を締め、オーバーシールし、そして
窒素ガスでパージした。窒素でパージしたリン酸塩緩衝
食塩水（1mL）をキサンチンオキシダーゼを含むバイア
ルに加えた。
ゼ（XOD）及びヒポキサンチン キサンチンオキシダーゼ（16mg）をP6バイアル内に量
った。バイアルの蓋を締め、オーバーシールし、そして
窒素ガスでパージした。窒素でパージしたリン酸塩緩衝
食塩水（1mL）をキサンチンオキシダーゼを含むバイア
ルに加えた。
ヒポキサンチン（4.1mg）をP6バイアル内に量った。
バイアルの蓋を締め、オーバーシールし、そして窒素ガ
スでパージした。ヒポキサンチンにPBS中のキサンチン
オキシダーゼ（1mL）を加えた。
バイアルの蓋を締め、オーバーシールし、そして窒素ガ
スでパージした。ヒポキサンチンにPBS中のキサンチン
オキシダーゼ（1mL）を加えた。
次に、1mLのリガンド溶液または1mLの99mTc−錯体調
製物を還元混合物に加え、振盪し、そしてアリコートを
20分間隔で取った。
製物を還元混合物に加え、振盪し、そしてアリコートを
20分間隔で取った。
これらを実施例11a（上記）中に与えられたHPLCによ
って分析した。
って分析した。
次のリガンドの99mTc−錯体はプラスの試験結果を与
えた：化合物Ｉ、II、IV、Ｖ及びＸ。
えた：化合物Ｉ、II、IV、Ｖ及びＸ。
実施例20 ラット内の生体内分布−方法 注射後２分、１時間、及び４時間における雄ラット内
の定量的な生体内分布を検討した。
の定量的な生体内分布を検討した。
光感覚喪失下のラットに0.1mLの試験剤を静脈注射し
た。注射後の２、60及び240分において３匹のラットを
犠牲にした（麻酔の後放血）。排出物及び臓器及び組織
中の、注入用量の百分率を解剖及び自動ガンマカウンタ
ー内の放射活性についての分析によって決定した。表２
は百分率注入用量として示される数字で検討された錯体
についてのデータを示す。
た。注射後の２、60及び240分において３匹のラットを
犠牲にした（麻酔の後放血）。排出物及び臓器及び組織
中の、注入用量の百分率を解剖及び自動ガンマカウンタ
ー内の放射活性についての分析によって決定した。表２
は百分率注入用量として示される数字で検討された錯体
についてのデータを示す。
実施例21 単離され灌流された心臓 試験モデルにおいて、初期均衡化期間に続いて、単離
された（Langendorff）ラットの心臓をオキシックガス
（95％O2、５％CO2）または酸素欠乏性ガス（95％N2、
５％CO2）で処理された変性クレブズ−ヘンセレイト緩
衝液と共に一定のフローで灌流した。両方の試験のため
に、試験剤（99mTc錯体または123I−IAZA）の混合物、3
H−ミソニダゾール及び14C−DPTAの混合物を、20分の間
灌流液にゆっくりと注入した。15分の冷緩衝液ウオッシ
ュアウト期間を続けた。心臓内のｙ活性を、心臓の上に
位置するコリメートされたNaIプローブ検出器を使用し
てモニターした。
された（Langendorff）ラットの心臓をオキシックガス
（95％O2、５％CO2）または酸素欠乏性ガス（95％N2、
５％CO2）で処理された変性クレブズ−ヘンセレイト緩
衝液と共に一定のフローで灌流した。両方の試験のため
に、試験剤（99mTc錯体または123I−IAZA）の混合物、3
H−ミソニダゾール及び14C−DPTAの混合物を、20分の間
灌流液にゆっくりと注入した。15分の冷緩衝液ウオッシ
ュアウト期間を続けた。心臓内のｙ活性を、心臓の上に
位置するコリメートされたNaIプローブ検出器を使用し
てモニターした。
活性灌流液及び心臓の試料を、ｙカウント及び、標準
の技術を使用した次の適切なプロセッシング、β−カウ
ントによって分析した。
の技術を使用した次の適切なプロセッシング、β−カウ
ントによって分析した。
灌流液の活性に対する心臓内の活性は、式Ｉを使用し
た3H−ミソニダゾール活性（標準化された保持）に対す
るものと共に、それぞれの核種並びに酸素欠乏性及びオ
キシックの心臓（酸素欠乏性：オキシック比）における
活性についてそれぞれの化合物について評価されたデー
タについて計算された。
た3H−ミソニダゾール活性（標準化された保持）に対す
るものと共に、それぞれの核種並びに酸素欠乏性及びオ
キシックの心臓（酸素欠乏性：オキシック比）における
活性についてそれぞれの化合物について評価されたデー
タについて計算された。
結果 表１に結果を示す。化合物Ｉ、化合物IV及びPnAOの
99mTc−錯体についての典型的なプローブ出力データ図
を添付する。
99mTc−錯体についての典型的なプローブ出力データ図
を添付する。
実施例22 0.20mgの化合物Ｉ、0.04mgのメチレンジホスホン酸、
0.02mgの塩化第１スズ・２水和物、2.8mgの炭酸水素ナ
トリウム及び4.9mgの塩化ナトリウムの凍結乾燥混合物
を含む、フォームレートされた凍結乾燥キットを製造し
た。この組成物のキットを、無菌生理食塩液（0.9％w/
v）中の99mTc−パーテクネテートジェネレーターの溶出
液で再構成させたとき、室温での15分の反応時間の後で
化合物Ｉの99mTc−錯体が≧98％の放射化学的純度で形
成された。
0.02mgの塩化第１スズ・２水和物、2.8mgの炭酸水素ナ
トリウム及び4.9mgの塩化ナトリウムの凍結乾燥混合物
を含む、フォームレートされた凍結乾燥キットを製造し
た。この組成物のキットを、無菌生理食塩液（0.9％w/
v）中の99mTc−パーテクネテートジェネレーターの溶出
液で再構成させたとき、室温での15分の反応時間の後で
化合物Ｉの99mTc−錯体が≧98％の放射化学的純度で形
成された。
結論 記述した、単離された、緩衝液灌液流ラット心臓モデ
ルにおいて、化合物Ｉ及びIIの99mTc−錯体のH/O比は他
の99mTc試験剤及び123I−IAZAについてみとめられるも
のよりも有意に大きい。さらに、両方の化合物について
の標準化酸素欠乏性保持は中間の値であり、99mTc−PnA
Oについてのものよりも大きく、そしてモデル中の3Hミ
ソニダゾール自身よりも少なくとも２倍大きく、そして
123I−IAZA（ヒポキシアをイメージングするものとして
既知の放射性ヨウ素化合物）と少なくとも等しい。
ルにおいて、化合物Ｉ及びIIの99mTc−錯体のH/O比は他
の99mTc試験剤及び123I−IAZAについてみとめられるも
のよりも有意に大きい。さらに、両方の化合物について
の標準化酸素欠乏性保持は中間の値であり、99mTc−PnA
Oについてのものよりも大きく、そしてモデル中の3Hミ
ソニダゾール自身よりも少なくとも２倍大きく、そして
123I−IAZA（ヒポキシアをイメージングするものとして
既知の放射性ヨウ素化合物）と少なくとも等しい。
文献 １）W A Volkert et al.,Int.J.Nucl.Med.Biol.,11,243
（1984）． ２）F Budsky et al.,Nukleon,（１）,14（1990）.CA11
3 187327d. ３）S Jurisson et al.Inorg.Chem.,26 3576（1987）． ４）D E Troutner et al.,Acta.Cryst.Sect.C.,C40,154
4（1984）． ５）D E Troutner et al.Paper INOR129,ACS192nd Meet
ing,7−12Sept（1986）． ６）D Groshar et al.,J.Nucl.Med.34,885（1993）． ７）R B Moore et al.ibid,34,405（1993）． ８）W J Koh et al.ibid,34Supplement P252（1989）． ９）E G Vassian et al.,Inorg.Chem.,６,2043（196
7）． 10）E O Schlemper et al.J.Coord.Chem.,16,347（198
8）．
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3 187327d. ３）S Jurisson et al.Inorg.Chem.,26 3576（1987）． ４）D E Troutner et al.,Acta.Cryst.Sect.C.,C40,154
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7）． 10）E O Schlemper et al.J.Coord.Chem.,16,347（198
8）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バーク，ジェームズ・フレデリック イギリス国バッキンガムシャー エイチ ピー６・６ビーエイチ，アマーシャム, チェシャム・ボイス，ミルトン・ローン ズ 39 (72)発明者 カニング，ルイス・リューベン イギリス国バッキンガムシャー エイチ ピー５・１キューエイ，チェシャム，イ ンカーマン・テラス 21 (72)発明者 エドワーズ，バーバラ イギリス国バッキンガムシャー エイチ ピー22・４イーエイ，ニアー・アイルス バリー，ハードウィック，ローワー・ロ ード，アナーシャル（番地なし) (72)発明者 キング，アダム・チャールズ イギリス国バッキンガムシャー エイチ ピー20・１ビーエル，アイルスバリー, ノーフォーク・テラス １ (56)参考文献 特開 平５−239046（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−69090（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−502640（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 51/00 C07C 251/38 C07D 233/91 C07F 13/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】ジアミンジオキシムのテクネチウム錯体か
ら成る酸素欠乏性組織のためのイメージング剤であっ
て、該錯体がテクネチウム及び置換若しくは非置換のジ
アミンジオキシムから成り、ここで該ジアミンジオキシ
ムがニトロヘテロ環によって置換されておらず、そし
て、該ジアミンジオキシムが次のものである、前記のイ
メージング剤： （式中、 ｎ＝４、 ｍ＝０、１、２、 Ｙは独立してＨまたはＲ、 Ｒ及びＲ′は独立して:H、アルキルまたは１種以上のア
ルケニルであることができるC1-10線状または分岐炭化
水素；アルコキシ；アルコキシアルキル；ヒドロキシア
ルキル；アリールであるか、または２つのＲ基が、それ
らが結合している原子と一緒になって炭素環式、飽和若
しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を形成するか；ま
たはNR基に隣接するCR2若しくはCRR′基の２つのＲ基が
結合して１つ以上の−CONR−アミド基を形成でき、 Ａ及びＢは独立して選択され、そして： Ａ及びＢの各々は−CR2−であるが、ただし、連続する
２つのＡであるAA及び／若しくは連続する２つのＢであ
るBBが−CR＝CR−、−Ｎ＝Ｎ−、−NR−NR−若しくは−
Ｎ＝CR−であることができ、そして連続する３つのＡで
あるAAAが−CR2−Ｏ−CR2−、−CR2−Ｓ−CR2−若しく
は−CR2−NR−CR2−であることができる）。 - 【請求項２】ジアミンジオキシムが であり、そしてテクネチウムが99mTcである、請求項１
に記載のイメージング剤。 - 【請求項３】ジアミンジオキシムが （式中、Ｙ、Ｒ及びＲ′はＨまたはC1-3アルキルであ
る）であり、そしてテクネチウムが99mTcである．請求
項１に記載のイメージング剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93306220 | 1993-08-04 | ||
| EP93306220.0 | 1993-08-04 | ||
| PCT/GB1994/001705 WO1995004552A2 (en) | 1993-08-04 | 1994-08-03 | Radiometal complexes that localise in hypoxic tissue |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| JPH09501425A JPH09501425A (ja) | 1997-02-10 |
| JP3083157B2 true JP3083157B2 (ja) | 2000-09-04 |
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|---|---|---|---|
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| HU (1) | HUT73672A (ja) |
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| WO (1) | WO1995004552A2 (ja) |
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| GB0116815D0 (en) | 2001-07-10 | 2001-08-29 | Nycomed Amersham Plc | Improved chelator conjugates |
| US6997804B2 (en) * | 2001-07-16 | 2006-02-14 | King Show Games Llc | System and method for providing repeated elimination bonus in gaming activities |
| US20130195756A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-01 | General Electric Company | 99mTc IMAGING AGENTS AND METHODS OF USE |
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-
1994
- 1994-08-03 US US08/591,519 patent/US5997843A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-03 EP EP94922996A patent/EP0712315A1/en not_active Ceased
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