JPH0676364B2 - テクネチウム−９９ｍとプロピレンアミンオキシムとの錯体 - Google Patents

テクネチウム−９９ｍとプロピレンアミンオキシムとの錯体

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JPH0676364B2
JPH0676364B2 JP60238575A JP23857585A JPH0676364B2 JP H0676364 B2 JPH0676364 B2 JP H0676364B2 JP 60238575 A JP60238575 A JP 60238575A JP 23857585 A JP23857585 A JP 23857585A JP H0676364 B2 JPH0676364 B2 JP H0676364B2
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Description

【発明の詳細な説明】 テクネチウム‐99m（Tc-99m）は器官造影および他の形
態の生体内診断のための有望な放射性核種である。Tc-9
9mの錯体は身体のたいていの部分を検査するのに用いら
れてきた。
本発明は診断医薬として有用な、例えばテクネチウム‐
99mの錯体に関するものであり、特に、血液・脳関門を
通過し、診断を可能にする時間脳中で保持されることが
できる錯体に関するものである。
欧州特許明細書123504（1984年10月31日公告）は診断放
射性医薬として有用であるテクネチウム‐99mの親油性
マクロ環状錯体を提供しており、それは、水溶液中でTc
-99mパーテクネテートを還元条件下で、置換また非置換
のアルキレン基中に２個から３個の炭素原子を含むアル
キレンアミンオキサイドと錯化させることによって形成
させることができ、その錯体は正味の電荷がゼロであり
O-H-O環閉鎖結合を含みかつ非経口投与およびシンチレ
ーシヨン走査による造影に対して十分に安定であり、存
在するアルキレン置換基はいずれも放射性核種を身体造
影の応用に適合させるのに有用な種類のものである。
好ましい錯体は式 をもつと信じられ、式中、各々のR1、R4およびR5は水素
あるいはC1からC12のアルキルであり、R2とR3の各々は
水素、ヒドロキシ、C1からC12のアルコキシ、アルキ
ル、アルケニル、アルカリール、アルアルキルあるいは
アリールであつてよいC1からC22の炭化水素、あるい
は、炭素原子が１個から20個の三級アミンであり、ある
いはR2とR3とはそれらが結合している炭素原子と一緒に
なつて、アミン置換されていてよい脂環基を形成する。
本発明は、前述欧州特許明細書の発明の領域の中に入る
がその中において特定的に記載されていない錯体群に関
するものであり、それらの錯体は、特に脳内保持に関し
て興味のある性質を示す。
本発明はテクネチウム‐99mと一般式 をもつプロピレンアミンオキシムとの、診断医薬として
有用である親油性大環状錯体を提供するものであり、式
中、 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の各々は独立
に、水素、C1-C8の直鎖または分枝鎖で飽和または不飽
和のアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシ、
アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキル
カルボニオキシ、一級または二級または三級のアミンま
たはアミド、あるいはニトリルであり； あるいは、R1、R2;R3、R4;R5、R6;R7、R8;R8、R9;の一
つまたは一つより多くは、接合して、縮合型またはスピ
ロ型の炭素環または複素環を形成し； ただし、R1がR9と同じでありかつR2がR7と同じであると
きにR8が水素でない。
これらの錯体は現在では一般式 をもつものと信じられている。
これらの錯体（およびそれらが誘導されるリガンド）は
少くとも一つの不斉炭素、すなわち基R2が結合している
炭素原子、をもつことができる。R3、R4、R5、R6、R7お
よびR8の性質に応じて、その他の不斉炭素原子も存在し
てよい。その結果、リガンドの多くは光学異性を示す。
例えば化合物Ｉ（以下の表を見よ）はd-および1-の対掌
体の形で存在する。我々はこれまでに個々の立体異性体
を分離および検討したことがないけれども、立体異性体
のTc-99m錯体の物理的および生物学的性質が相互に異な
り得ることはきわめて可能性があると信じている。なぜ
ならば、そのような差異が関連錯体において目立つから
である。その上、個々の立体異性体は二つまたは二つよ
り多くのテクネチウム錯体を形成することができ、それ
らは異なる物理的および生物学的性質をもち得る。した
がって、本発明は、異性体混合物としておよび一つまた
は一つより多くの別々の幾何的および立体的異性体の形
での、プロピレンアミンオキシムとTc-99mとの錯体を意
図するものである。
前述のプロピレンアミンオキシム立体異性体の各々はそ
れ自体、２個のオキシム基のそれらのCN結合の周りの制
約された回転のために４個の異なる異性体形で存在す
る。これらの異性体は異なる物理的性質（融点、沸点）
をもち、クロマトグラフ技法（TLCおよびHPLC）によつ
て分離することができる。それらの相互転化は一般的に
は容易であり、鉱酸またはルイス酸あるいは金属イオン
によつて触媒される。熱力学的に好ましい異性体は嵩高
い基の最大の分離を提供する異性体であると予想され
る。恐らくは、４個の異性体（各立体異性体の）は異な
る生体内分布性質をもつTc-99m錯体を形成する。したが
って、本発明は、異性体混合物の形および個々の異性体
の形の両方での、プロピレンアミンオキシムとTc-99mと
の錯体を意図するものである。
プロピレンアミンオキシム・リガンドとパーテクネテー
トMo-99/Tc-99mゼネレーターからのTcO4 -との間の錯化
反応は水溶液または水／有機質溶液の中で還元条件下で
実施できる。第一錫塩は便利な還元剤であるが、その他
の還元剤はこのタイプの反応についてよく知られている
使用できる。本発明の錯体はかなり強く結合したTc-99m
を含むので、リガンド交換法によつて別途調製すること
ができる。錯化性リガンドの存在下でパーテクネテート
を還元することによるTc-99mの調製はよく知られてい
る。このような一般的反応のための条件もまたよく知ら
れ、本発明の特別な場合において使用できる。
プロピレンアミンオキシムはR4とR5が結合している炭素
原子の周りで不斉であり、一般的に新しい化合物である
と信じられる。それらは次の反応体系において概説され
る一般則 によつてつくることができる。
本発明による錯体をつくるリガンドとして使用できるプ
ロピレンアミンオキシムの特定的な例は次のとおりであ
る： 本発明による上記の表のリガンドNo.2とテクネチウム−
99mの錯体製造の例を次に示す。
実施例１ 1.4,8-ジアザ‐3,3,9-トリメチル‐ドデカン‐2,10-ジ
カンビスオキシムの製造 ｉ）3-クロロ‐3-メチル‐2-ニトロソブタン（Ｉ） 2-メチルブテ‐2-エン（18.5cm3）と硝酸イソアミル（1
9.5cm3）との混合物を−10℃へ冷却した。濃塩酸（17.5
cm3）を温度を０℃以下に保つように添加した。撹拌は
その添加終了後1/2時間継続した。沈澱を過し、冷
（−20℃）エタノール（４×5cm3）で以てよく洗滌し、
真空で乾燥して白色固体（8.6g）として生成物が得られ
た。
ii）N-（3-アミノプロピル）‐1-アミノ‐1,1-ジメチル
‐2-ブタノンオキシム（II） メタノール（180cm3）中の3-クロロ‐3-メチル‐2-ニト
ロソブタン（25.5g）の溶液を筒状でメタノール（75c
m3）中の1,3-ジアミノプロパン（47cm3）の撹拌溶液へ
０℃において添加した。添加完了後、この混合物を６時
間還流させた。真空のメタノールの除去により黄色油が
得られ、これを水（50cm3）中でスラリー化した。白色
結晶を過によつて除き、水溶液のpHを約11へ調節し
た。塩で以て飽和後、溶液をジクロロメタンで以て36時
間連続的に抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、真空
で濃縮して黄色油を得た。エーテル／ガソリンからの再
結晶により純粋生成物を白色結晶性固体（9.9g、融点69
-72℃）として得た。NMR（1H,200MHz,d6-DMSO）:2.58
（2H,t,CH2N）、2.24（2H,t,CH2N）、1.70（3H,s,CM
e）、1.42（2H,q,CH2）、1.11（6H,s,CMe2）ppm。
iii）2,3-ペンタンジオン‐3-オキシム（III）の製造 亜硝酸メチルを激しい還流を維持する十分な速度で、2-
ペンタノン（102g）、エーテル（400cm3）、、および濃
塩酸（15cm3）のよく撹拌した混合物の中へ気泡で通過
させた。亜硝酸メチルは、濃硫酸（100cm3）と水（95cm
3）との溶液を亜硝酸ナトリウム（112g）、メタノール
（66g）、および水（75cm3）の撹拌スラリー上へ滴状添
加することによつて発生させた。添加完了後、混合物を
重炭酸ナトリウム飽和水溶液（300cm3中32g）で以て中
和した。エーテル層を分離し、水性層をさらにエーテル
で以て抽出した。組合せた有機層を乾燥し、真空で濃縮
して黄色油が得られ、これは放置すると結晶化した。熱
ヘキサンからの再結晶により純粋生成物（67g）、融点5
4-5℃を得た。
iv）4,8-ジアザ‐3,3,9-トリメチル‐ドデカ‐8-エン‐
2,10-ジオンビスオキシム（IV） 2,3-ペンタンジオン‐3-オキシム（2.0g）を70℃でエタ
ノール（4cm3）の中で溶解した。1,3-ジアミノプロパン
‐N-（2-メチル‐3-ブタノン）オキシム（3.05g）を撹
拌しながら何回かに分けて添加した。撹拌を15分間継続
し、次いでエタノールを真空で除いた。残留物をジクロ
ロメタン／ガソリンから再結晶することにより白色固体
（3.7g）、融点115-116℃、として生成物が得られた。N
MR（1H,200MHz,d6-DMSO）:11.30、10.31（各々1H,s,O
H）、3.39（2H,t,CH2N）、2.50（2H,q,N＝CCH2）、2.32
（2H,t,CH2NH）、1.96（3H,s,N＝CCH3イミン）、1.69
（5H,s＋m,N＝CCH3＋CH2 CH）、1.11（6H,s,CMe2）、0.9
1（3H,t,CH2 CH3 ）ppm。
ｖ）4,8-ジアザ‐3,3,9-トリメチル‐ドデカン‐2,10-
ジオンビスオキシム（Ｖ） 4,8-ジアザ‐3,3,9-トリメチル‐ドデカ‐8-エン‐2,10
-ジオンビスオキシム（3.5g）を95％エタノール水溶液
（33cm3）中に０℃で撹拌した。
水素化硼素ナトリウム（0.10g）をこの撹拌混合物へ1/2
時間にわたつて数部に分けて添加した。撹拌を２時間０
℃において継続し、次いで水（12cm3）を添加した。混
合物を２時間よく撹拌し、次いでエタノールを真空で除
いた。水（8cm3）を添加し、pHを約11へ調節した。NaCl
で飽和させたのち、水性相をジクロロメタン（５×40cm
3）で以て抽出した。組合わせた有機相を乾燥（MgSO4）
し真空で濃縮して粘稠黄色油（3.1g）を得た。ジクロロ
メタン／エーテルと次にジクロロメタン／ガソリンから
の再結晶により純粋の生成物（0.78g）、融点94-6℃、
を得た。
2.リガンド（Ｖ）のTc-99m錯体の製造 次の一般的方法をTc-99m錯体の製造に使用した。第一段
階は7.5からの8.5のpH範囲内のリガンド溶液の製造を含
む。リガンドの物理的形態と性質は溶液調製法に影響を
及ぼす。
ｉ）水溶性塩としてのリガンド（例えば、モノジ、また
はトリ塩酸塩）。２から3mgのリガンドを0.5mlの鹹水に
溶かし、溶液のpHを鹹水中の0.02M重炭酸ナトリウム0.5
mlを添加することによつて、溶液のpHが所望の範囲内に
あるように調節する。
ii）水溶性遊離塩基。約2mgのリガンドを0.5mlの10-3M
HClに溶かし、鹹水中の0.02M重炭酸ナトリウム溶液の
0.5mlを添加することにより、溶液のpHを7.5から8.5へ
調節する。
iii）水溶性の低いリガンドの遊離塩基または塩。２か
ら3mgのリガンドを0.5mlのエタノールに溶解し、鹹水中
の0.02M重炭酸ナトリウム溶液0.5mlを添加してpHを所要
水準へ調節する。
所要pHにあるリガンドの溶液へかん水中酒石酸第一錫の
飽和溶液0.2mlとMo-99/Tc-99mゼネレーター系から得ら
れるTc-99mパーテクネテートの0.5から1.5mlとを添加し
た。生成混合物の分析は、パーテクネテートの還元（テ
クネチウムの低い酸化形態へ）とこの還元テクネチウム
のリガンドへの錯化が室温で10分間放置後において完了
することを示した。
実施例2-7 リガンド１および3-7は実施例１に相当する方法によつ
てつくつた。次の融点が記録された。
NMRスペクトルはd6-DMSO中で200MHzにおいて記録され
た。化学シフト（δ,ppm）をカツコ内のインテグレーシ
ヨンと多重度と一緒に、表Ｉに示す。
錯体は実施例１に記載の方法によつてつくつた。
実施例８ 生体内分布研究 0.1mlのTc-99m錯体溶液を静脈内注射（身体の正中線を
外れた尾の静脈）によつて５匹のねずみ（140-220g）の
各々へ投与する。注入投与量はTc-99mの約200Ciに等し
い。３匹のねずみに注射後２分で犠牲し、２匹のねずみ
は注射後１時間から２時間で殺し、解剖して、次表に示
す器官と組織の試料をとり、放射線活性について検査す
る。各器官または組織の中での取込みは回収される合計
活性のパーセンテージとして計算される。結果を表IIに
示す。生体内分布データ これらの錯体の脳内保持は一般には欧州特許A123504に
記載の錯体よりも驚くほどすぐれている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−69090（ＪＰ，Ａ) ＡｃｔａＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．，Ｓ ｅｃｔ．Ｃ：Ｃｒｙｓｔ．Ｓｔｒｕｃｔ. Ｃｏｍｍｕｎ．，Ｃ40（５），813−816 （1984) ｌｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６（11）, 2043−2046（1967)

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】テクネチウム−99mと次式： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の各
    々は同一または異なり、水素またはC1−C8のアルキルで
    あり： ただし、R1がR6と同じでありかつR2がR7と同じであると
    きにはR8が水素でない］で表わされるプロピレンアミン
    オキシムとの、診断用放射線医薬として有用である親油
    性マクロ環状錯体。
  2. 【請求項２】次式： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の各
    々は同一または異なり、水素またはC1−C8のアルキルで
    あり； ただし、R1がR9と同じでありかつR2がR7と同じであると
    きにはR8が水素でない］で表わされる、特許請求の範囲
    第１項記載の錯体。
  3. 【請求項３】R1、R2、R7、R8およびR9の各々がC1−C4の
    アルキルであり、R3およびR6がＨであり、R4およびR5が
    Ｈまたはメチルである、特許請求の範囲第１項に記載の
    錯体。
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