JPH06184077A - プロピレンアミンオキシム - Google Patents
プロピレンアミンオキシムInfo
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- JPH06184077A JPH06184077A JP5202424A JP20242493A JPH06184077A JP H06184077 A JPH06184077 A JP H06184077A JP 5202424 A JP5202424 A JP 5202424A JP 20242493 A JP20242493 A JP 20242493A JP H06184077 A JPH06184077 A JP H06184077A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
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Abstract
(57)【要約】
【目的】放射性診断用医薬として有用なテクネチウム−
９９ｍの錯体を形成するためのリガンドを提供するこ
と。 【構成】次式： 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およ
びＲ9の各々は同一または異なり、水素またはＣ1−Ｃ8
のアルキルであり；ただし、Ｒ1がＲ9と同じでありかつ
Ｒ2がＲ7と同じであるときにはＲ8が水素でない］で表
わされるプロピレンアミンオキシム。
９９ｍの錯体を形成するためのリガンドを提供するこ
と。 【構成】次式： 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およ
びＲ9の各々は同一または異なり、水素またはＣ1−Ｃ8
のアルキルであり；ただし、Ｒ1がＲ9と同じでありかつ
Ｒ2がＲ7と同じであるときにはＲ8が水素でない］で表
わされるプロピレンアミンオキシム。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、診断用医薬として有用
なテクネチウム−９９ｍの錯体を形成するためのリガン
ドとして用いるプロピレンアミンオキシムに関する。
なテクネチウム−９９ｍの錯体を形成するためのリガン
ドとして用いるプロピレンアミンオキシムに関する。
【０００２】
【従来の技術】テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）
は器官造影およびその他の形態の生体内診断のための有
望な放射性核種である。Ｔｃ−９９ｍの錯体は身体のた
いていの部分を検査するのに用いられてきた。
は器官造影およびその他の形態の生体内診断のための有
望な放射性核種である。Ｔｃ−９９ｍの錯体は身体のた
いていの部分を検査するのに用いられてきた。
【０００３】欧州特許明細書１２３５０４（１９８４年
１０月３１日公告）は診断放射性医薬として有用である
テクネチウム−９９ｍの親油性マクロ環状錯体を提供し
ており、それは、水溶液中でＴｃ−９９ｍパーテクネテ
ートを還元条件下で、置換または非置換のアルキレン基
中に２個から３個の炭素原子を含むアルキレンアミンオ
キサイドと錯化させることによって形成させることがで
き、その錯体は正味の電荷がゼロでありＯ−Ｈ−Ｏ環閉
鎖結合を含みかつ非経口投与およびシンチレーション走
査による造影に対して十分に安定であり、存在するアル
キレン置換基はいずれも放射性核種を身体造影の応用に
適合させるのに有用な種類のものである。好ましい錯体
は式：
１０月３１日公告）は診断放射性医薬として有用である
テクネチウム−９９ｍの親油性マクロ環状錯体を提供し
ており、それは、水溶液中でＴｃ−９９ｍパーテクネテ
ートを還元条件下で、置換または非置換のアルキレン基
中に２個から３個の炭素原子を含むアルキレンアミンオ
キサイドと錯化させることによって形成させることがで
き、その錯体は正味の電荷がゼロでありＯ−Ｈ−Ｏ環閉
鎖結合を含みかつ非経口投与およびシンチレーション走
査による造影に対して十分に安定であり、存在するアル
キレン置換基はいずれも放射性核種を身体造影の応用に
適合させるのに有用な種類のものである。好ましい錯体
は式：
【化２】 をもつと信じられ、式中、各々のＲ1、Ｒ4およびＲ5は
水素あるいはＣ1−Ｃ12のアルキルであり、Ｒ2とＲ3の
各々は水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ12のアルコキシ、ア
ルキル、アルケニル、アルカリール、アルアルキルある
いはアリールであってよいＣ1−Ｃ22の炭化水素、ある
いは、炭素原子が１個から２０個の三級アミンであり、
あるいはＲ2とＲ3とはそれらが結合している炭素原子と
一緒になって、アミン置換されていてもよい脂環基を形
成する。
水素あるいはＣ1−Ｃ12のアルキルであり、Ｒ2とＲ3の
各々は水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ12のアルコキシ、ア
ルキル、アルケニル、アルカリール、アルアルキルある
いはアリールであってよいＣ1−Ｃ22の炭化水素、ある
いは、炭素原子が１個から２０個の三級アミンであり、
あるいはＲ2とＲ3とはそれらが結合している炭素原子と
一緒になって、アミン置換されていてもよい脂環基を形
成する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、前述欧州特許
明細書の発明の領域の中に入るがその中において特定的
に記載されていない錯体群を形成するためのリガンドに
関するものであり、それらの錯体は特に脳内保持に関し
て興味のある性質を示す。
明細書の発明の領域の中に入るがその中において特定的
に記載されていない錯体群を形成するためのリガンドに
関するものであり、それらの錯体は特に脳内保持に関し
て興味のある性質を示す。
【０００５】本発明は一般式：
【化３】 をもつプロピレンアミンオキシムを提供するものであ
り、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8お
よびＲ9の各々は独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8のアルキルで
あり；ただし、Ｒ1がＲ9と同じでありかつＲ2がＲ7と同
じであるときにはＲ8が水素でない。
り、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8お
よびＲ9の各々は独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8のアルキルで
あり；ただし、Ｒ1がＲ9と同じでありかつＲ2がＲ7と同
じであるときにはＲ8が水素でない。
【０００６】これらのリガンドは少なくとも一つの不斉
炭素、すなわち基Ｒ2が結合している炭素原子、をもつ
ことができる。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の性
質に応じて、その他の不斉炭素原子も存在してよい。そ
の結果、リガンドの多くは光学異性を示す。例えば化合
物Ｉ（以下の表を見よ）はｄ−およびｌ−の対掌体の形
で存在する。我々はこれまでに個々の立体異性体を分離
および検討したことがないけれども、立体異性体のＴｃ
−９９ｍ錯体の物理的および生物学的性質が相互に異な
り得ることはきわめて可能性があると信じられている。
なぜならば、そのような差異が関連錯体において目立つ
からである。その上、個々の立体異性体は二つまたは二
つより多くのテクネチウム錯体を形成することができ、
それらは異なる物理的および生物学的性質をもち得る。
したがって、本発明は異性体混合物として、および一つ
または一つより多くの別々の幾何的および立体的異性体
の形での、プロピレンアミンオキシム・リガンドを意図
するものである。
炭素、すなわち基Ｒ2が結合している炭素原子、をもつ
ことができる。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の性
質に応じて、その他の不斉炭素原子も存在してよい。そ
の結果、リガンドの多くは光学異性を示す。例えば化合
物Ｉ（以下の表を見よ）はｄ−およびｌ−の対掌体の形
で存在する。我々はこれまでに個々の立体異性体を分離
および検討したことがないけれども、立体異性体のＴｃ
−９９ｍ錯体の物理的および生物学的性質が相互に異な
り得ることはきわめて可能性があると信じられている。
なぜならば、そのような差異が関連錯体において目立つ
からである。その上、個々の立体異性体は二つまたは二
つより多くのテクネチウム錯体を形成することができ、
それらは異なる物理的および生物学的性質をもち得る。
したがって、本発明は異性体混合物として、および一つ
または一つより多くの別々の幾何的および立体的異性体
の形での、プロピレンアミンオキシム・リガンドを意図
するものである。
【０００７】前述のプロピレンアミンオキシム立体異性
体の各々はそれ自体、２個のオキシム基のそれらのＣＮ
結合の周りの制約された回転のために４個の異なる異性
体形で存在する。これらの異性体は異なる物理的性質
（融点、沸点）をもち、クロマトグラフ技法（ＴＬＣお
よびＨＰＬＣ）によって分離することができる。それら
の相互転化は一般的には容易であり、鉱酸またはルイス
酸あるいは金属イオンによって触媒される。熱力学的に
好ましい異性体は嵩高い基の最大の分離を提供する異性
体であると予想される。恐らくは、４個の異性体（各立
体異性体の）は異なる生体内分布性質をもつＴｃ−９９
ｍ錯体を形成する。本発明はそれゆえ、異性体混合物の
形および個々の異性体の形の両方でのプロピレンアミン
オキシム・リガンドを意図するものである。
体の各々はそれ自体、２個のオキシム基のそれらのＣＮ
結合の周りの制約された回転のために４個の異なる異性
体形で存在する。これらの異性体は異なる物理的性質
（融点、沸点）をもち、クロマトグラフ技法（ＴＬＣお
よびＨＰＬＣ）によって分離することができる。それら
の相互転化は一般的には容易であり、鉱酸またはルイス
酸あるいは金属イオンによって触媒される。熱力学的に
好ましい異性体は嵩高い基の最大の分離を提供する異性
体であると予想される。恐らくは、４個の異性体（各立
体異性体の）は異なる生体内分布性質をもつＴｃ−９９
ｍ錯体を形成する。本発明はそれゆえ、異性体混合物の
形および個々の異性体の形の両方でのプロピレンアミン
オキシム・リガンドを意図するものである。
【０００８】プロピレンアミンオキシム・リガンドとパ
ーテクネテートＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍゼネレーター
からのＴｃＯ4 -との間の錯化反応は、水溶液または水／
有機質溶液の中で還元条件下で実施できる。第一錫塩は
便利な還元剤であるが、その他の還元剤はこのタイプの
反応についてよく知られていて使用できる。この錯体は
かなり強く結合したＴｃ−９９ｍを含むので、リガンド
交換法によって別途調製することができる。錯化性リガ
ンドの存在下でパーテクネテートを還元することによる
Ｔｃ−９９ｍの調製はよく知られている。このような一
般的反応のための条件もまたよく知られ、本発明の特別
な場合において使用できる。
ーテクネテートＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍゼネレーター
からのＴｃＯ4 -との間の錯化反応は、水溶液または水／
有機質溶液の中で還元条件下で実施できる。第一錫塩は
便利な還元剤であるが、その他の還元剤はこのタイプの
反応についてよく知られていて使用できる。この錯体は
かなり強く結合したＴｃ−９９ｍを含むので、リガンド
交換法によって別途調製することができる。錯化性リガ
ンドの存在下でパーテクネテートを還元することによる
Ｔｃ−９９ｍの調製はよく知られている。このような一
般的反応のための条件もまたよく知られ、本発明の特別
な場合において使用できる。
【０００９】プロピレンアミンオキシムはＲ4とＲ5が結
合している炭素原子の周りで不斉であり、一般的に新し
い化合物であると信じられる。それらは次の反応体系に
おいて概説される一般則：
合している炭素原子の周りで不斉であり、一般的に新し
い化合物であると信じられる。それらは次の反応体系に
おいて概説される一般則：
【化４】 によってつくることができる。
【００１０】本発明によるプロピレンアミンオキシムの
特定的な例は次のとおりである：
特定的な例は次のとおりである：
【表１】
【００１１】
【実施例】上記の表のリガンドＮｏ．２の製造の例を次
に示す。
に示す。
【００１２】（実施例１） １．４，８−ジアザ−３，３，９−トリメチル−ドデカ
ン−２，１０−ジオンビスオキシムの製造 ｉ） ３−クロロ−３−メチル−２−ニトロブタン
（Ｉ） ２−メチルブテ−２−エン（１８．５ｃｍ3）と亜硝酸
イソアミル（１９．５ｃｍ3）との混合物を−１０℃に
冷却した。濃塩酸（１７．５ｃｍ3）を温度を０℃以下
に保つように添加した。撹拌はその添加終了後３０分間
継続した。沈澱を濾過し、冷（−２０℃）エタノール
（４×５ｃｍ3）で以てよく洗滌し、真空で乾燥して白
色固体（８．６ｇ）として生成物が得られた。
ン−２，１０−ジオンビスオキシムの製造 ｉ） ３−クロロ−３−メチル−２−ニトロブタン
（Ｉ） ２−メチルブテ−２−エン（１８．５ｃｍ3）と亜硝酸
イソアミル（１９．５ｃｍ3）との混合物を−１０℃に
冷却した。濃塩酸（１７．５ｃｍ3）を温度を０℃以下
に保つように添加した。撹拌はその添加終了後３０分間
継続した。沈澱を濾過し、冷（−２０℃）エタノール
（４×５ｃｍ3）で以てよく洗滌し、真空で乾燥して白
色固体（８．６ｇ）として生成物が得られた。
【００１３】ii）Ｎ−（３−アミノプロピル）−１−ア
ミノ−１，１−ジメチル−２−ブタノンオキシム（II） メタノール（１８０ｃｍ3）中の３−クロロ−３−メチ
ル−２−ニトロブタン（２５．５ｇ）の溶液を滴状でメ
タノール（７５ｃｍ3）中の１，３−ジアミノプロパン
（４７ｃｍ3）の撹拌溶液へ０℃において添加した。添
加完了後、この混合物を６時間還流させた。真空でのメ
タノールの除去により黄色油が得られ、これを水（５０
ｃｍ3）中でスラリー化した。白色結晶を濾過によって
除き、水溶液のｐＨを約１１へ調節した。塩で以て飽和
後、溶液をジクロロメタンで以て３６時間連続的に抽出
した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮して
黄色油を得た。エーテル／ガソリンからの再結晶により
純粋生成物を白色結晶性固体（９．９ｇ，融点６９−７
２℃）として得た。ＮＭＲ（1Ｈ，２００ＭＨｚ，ｄ6−
ＤＭＳＯ）：２．５８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2 Ｎ），２．
２４（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ｎ），１．７０（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｍｅ），１．４２（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2），１．１１（６
Ｈ，ｓ，ＣＭｅ2）ｐｐｍ。
ミノ−１，１−ジメチル−２−ブタノンオキシム（II） メタノール（１８０ｃｍ3）中の３−クロロ−３−メチ
ル−２−ニトロブタン（２５．５ｇ）の溶液を滴状でメ
タノール（７５ｃｍ3）中の１，３−ジアミノプロパン
（４７ｃｍ3）の撹拌溶液へ０℃において添加した。添
加完了後、この混合物を６時間還流させた。真空でのメ
タノールの除去により黄色油が得られ、これを水（５０
ｃｍ3）中でスラリー化した。白色結晶を濾過によって
除き、水溶液のｐＨを約１１へ調節した。塩で以て飽和
後、溶液をジクロロメタンで以て３６時間連続的に抽出
した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮して
黄色油を得た。エーテル／ガソリンからの再結晶により
純粋生成物を白色結晶性固体（９．９ｇ，融点６９−７
２℃）として得た。ＮＭＲ（1Ｈ，２００ＭＨｚ，ｄ6−
ＤＭＳＯ）：２．５８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2 Ｎ），２．
２４（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ｎ），１．７０（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｍｅ），１．４２（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2），１．１１（６
Ｈ，ｓ，ＣＭｅ2）ｐｐｍ。
【００１４】iii）２，３−ペンタンジオン−３−オキ
シム（III）の製造 亜硝酸メチルを激しい還流を維持する十分な速度で、２
−ペンタノン（１０２ｇ）、エーテル（４００ｃ
ｍ3）、および濃塩酸（１５ｃｍ3）のよく撹拌した混合
物の中へ気泡で通過させた。亜硝酸メチルは、濃硫酸
（１００ｃｍ3）と水（９５ｃｍ3）との溶液を亜硫酸ナ
トリウム（１１２ｇ）、メタノール（６６ｇ）、および
水（７５ｃｍ3）の撹拌スラリー上へ滴状添加すること
によって発生させた。添加完了後、混合物を重炭酸ナト
リウム飽和水溶液（３００ｃｍ3中３２ｇ）で以て中和
した。エーテル層を分離し、水性層をさらにエーテルで
以て抽出した。組合せた有機層を乾燥し、真空で濃縮し
て黄色油が得られ、これは放置すると結晶化した。熱ヘ
キサンからの再結晶により純粋生成物（６７ｇ）、融点
５４−５℃を得た。
シム（III）の製造 亜硝酸メチルを激しい還流を維持する十分な速度で、２
−ペンタノン（１０２ｇ）、エーテル（４００ｃ
ｍ3）、および濃塩酸（１５ｃｍ3）のよく撹拌した混合
物の中へ気泡で通過させた。亜硝酸メチルは、濃硫酸
（１００ｃｍ3）と水（９５ｃｍ3）との溶液を亜硫酸ナ
トリウム（１１２ｇ）、メタノール（６６ｇ）、および
水（７５ｃｍ3）の撹拌スラリー上へ滴状添加すること
によって発生させた。添加完了後、混合物を重炭酸ナト
リウム飽和水溶液（３００ｃｍ3中３２ｇ）で以て中和
した。エーテル層を分離し、水性層をさらにエーテルで
以て抽出した。組合せた有機層を乾燥し、真空で濃縮し
て黄色油が得られ、これは放置すると結晶化した。熱ヘ
キサンからの再結晶により純粋生成物（６７ｇ）、融点
５４−５℃を得た。
【００１５】iv）４，８−ジアザ−３，３，９−トリメ
チル−ドデカ−８−エン−２，１０−ジオンビスオキシ
ム（IV） ２，３−ペンタンジオン−３−オキシム（２．０ｇ）を
７０℃でエタノール（４ｃｍ3）の中で溶解した。１，
３−ジアミノプロパン−Ｎ−（２−メチル−３−ブタノ
ン）オキシム（３．０５ｇ）を撹拌しながら何回かに分
けて添加した。撹拌を１５分間継続し、次いでエタノー
ルを真空で除いた。残留物をジクロロメタン／ガソリン
から再結晶することにより白色固体（３．７ｇ）、融点
１１５−１１６℃、として生成物が得られた。ＮＭＲ（
1Ｈ，２００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１１．３０、１
０．３１（各々１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．３９（２Ｈ，
ｔ，ＣＨ2Ｎ），２．５０（２Ｈ，ｑ，Ｎ＝ＣＣＨ2），
２．３２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＮＨ），１．９６（３Ｈ，
ｓ，Ｎ＝ＣＣＨ3イミン），１．６９（５Ｈ，s+m，Ｎ＝
ＣＣＨ3＋ＣＨ2 ＣＨ），１．１１（６Ｈ，ｓ，ＣＭ
ｅ2），０．９１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ3 ）ｐｐｍ。
チル−ドデカ−８−エン−２，１０−ジオンビスオキシ
ム（IV） ２，３−ペンタンジオン−３−オキシム（２．０ｇ）を
７０℃でエタノール（４ｃｍ3）の中で溶解した。１，
３−ジアミノプロパン−Ｎ−（２−メチル−３−ブタノ
ン）オキシム（３．０５ｇ）を撹拌しながら何回かに分
けて添加した。撹拌を１５分間継続し、次いでエタノー
ルを真空で除いた。残留物をジクロロメタン／ガソリン
から再結晶することにより白色固体（３．７ｇ）、融点
１１５−１１６℃、として生成物が得られた。ＮＭＲ（
1Ｈ，２００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１１．３０、１
０．３１（各々１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．３９（２Ｈ，
ｔ，ＣＨ2Ｎ），２．５０（２Ｈ，ｑ，Ｎ＝ＣＣＨ2），
２．３２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＮＨ），１．９６（３Ｈ，
ｓ，Ｎ＝ＣＣＨ3イミン），１．６９（５Ｈ，s+m，Ｎ＝
ＣＣＨ3＋ＣＨ2 ＣＨ），１．１１（６Ｈ，ｓ，ＣＭ
ｅ2），０．９１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ3 ）ｐｐｍ。
【００１６】v）４，８−ジアザ−３，３，９−トリメ
チル−ドデカン−２，１０−ジオンビスオキシム（V） ４，８−ジアザ−３，３，９−トリメチル−ドデカ−８
−エン−２，１０−ジオンビスオキシム（３．５ｇ）を
９５％エタノール水溶液（３３ｃｍ3）中に０℃で撹拌
した。水素化硼素ナトリウム（０．１０ｇ）をこの撹拌
混合物へ３０分間にわたって数部に分けて添加した。撹
拌を２時間０℃において継続し、次いで水（１２ｃ
ｍ3）を添加した。混合物を２時間よく撹拌し、次いで
エタノールを真空で除いた。水（８ｃｍ3）を添加し、
ｐＨを約１１へ調節した。ＮａＣｌで飽和させたのち、
水性相をジクロロメタン（５×４０ｃｍ3）で以て抽出
した。組合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し真空で
濃縮して粘稠黄色油（３．１ｇ）を得た。ジクロロメタ
ン／エーテルと次にジクロロメタン／ガソリンからの再
結晶により純粋の生成物（０．７８ｇ）、融点９４−６
℃、を得た。
チル−ドデカン−２，１０−ジオンビスオキシム（V） ４，８−ジアザ−３，３，９−トリメチル−ドデカ−８
−エン−２，１０−ジオンビスオキシム（３．５ｇ）を
９５％エタノール水溶液（３３ｃｍ3）中に０℃で撹拌
した。水素化硼素ナトリウム（０．１０ｇ）をこの撹拌
混合物へ３０分間にわたって数部に分けて添加した。撹
拌を２時間０℃において継続し、次いで水（１２ｃ
ｍ3）を添加した。混合物を２時間よく撹拌し、次いで
エタノールを真空で除いた。水（８ｃｍ3）を添加し、
ｐＨを約１１へ調節した。ＮａＣｌで飽和させたのち、
水性相をジクロロメタン（５×４０ｃｍ3）で以て抽出
した。組合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し真空で
濃縮して粘稠黄色油（３．１ｇ）を得た。ジクロロメタ
ン／エーテルと次にジクロロメタン／ガソリンからの再
結晶により純粋の生成物（０．７８ｇ）、融点９４−６
℃、を得た。
【００１７】２．リガンド（V）のＴｃ−９９ｍ錯体の
製造 次の一般的方法をＴｃ−９９ｍ錯体の製造に使用した。
第一段階は７．５から８．５のｐＨ範囲内のリガンド溶
液の製造を含む。リガンドの物理的形態と性質は溶液調
製法に影響を及ぼす。
製造 次の一般的方法をＴｃ−９９ｍ錯体の製造に使用した。
第一段階は７．５から８．５のｐＨ範囲内のリガンド溶
液の製造を含む。リガンドの物理的形態と性質は溶液調
製法に影響を及ぼす。
【００１８】i）水溶性塩としてのリガンド （例え
ば、モノ、ジ、またはトリ塩酸塩）。２から３ｍｇのリ
ガンドを０．５ｍｌの鹹水に溶かし、溶液のｐＨを鹹水
中の０．０２Ｍ重炭酸ナトリウムの０．５ｍｌを添加す
ることによって、溶液のｐＨが所望の範囲内にあるよう
に調節する。
ば、モノ、ジ、またはトリ塩酸塩）。２から３ｍｇのリ
ガンドを０．５ｍｌの鹹水に溶かし、溶液のｐＨを鹹水
中の０．０２Ｍ重炭酸ナトリウムの０．５ｍｌを添加す
ることによって、溶液のｐＨが所望の範囲内にあるよう
に調節する。
【００１９】ii）水溶性遊離塩基 約２ｍｇのリガン
ドを０．５ｍｌの１０-3Ｍ ＨＣｌに溶かし、鹹水中の
０．０２Ｍ重炭酸ナトリウム溶液の０．５ｍｌを添加す
ることにより、溶液のｐＨを７．５から８．５へ調節す
る。
ドを０．５ｍｌの１０-3Ｍ ＨＣｌに溶かし、鹹水中の
０．０２Ｍ重炭酸ナトリウム溶液の０．５ｍｌを添加す
ることにより、溶液のｐＨを７．５から８．５へ調節す
る。
【００２０】iii）水溶性の低いリガンドの遊離塩基ま
たは塩 ２から３ｍｇのリガンドを０．５ｍｌのエタ
ノールに溶解し、鹹水中の０．０２Ｍ重炭酸ナトリウム
溶液０．５ｍｌを添加してｐＨを所要水準へ調節する。
たは塩 ２から３ｍｇのリガンドを０．５ｍｌのエタ
ノールに溶解し、鹹水中の０．０２Ｍ重炭酸ナトリウム
溶液０．５ｍｌを添加してｐＨを所要水準へ調節する。
【００２１】所要ｐＨにあるリガンドの溶液へ鹹水中酒
石酸第一錫の飽和溶液０．２ｍｌとＭｏ−９９／Ｔｃ−
９９ｍゼネレーター系から得られるＴｃ−９９ｍパーテ
クネテートの０．５から１．５ｍｌとを添加した。生成
混合物の分析は、パーテクネテートの還元（テクネチウ
ムの低い酸化形態へ）とこの還元テクネチウムのリガン
ドへの錯化が室温で１０分間放置後において完了するこ
とを示した。
石酸第一錫の飽和溶液０．２ｍｌとＭｏ−９９／Ｔｃ−
９９ｍゼネレーター系から得られるＴｃ−９９ｍパーテ
クネテートの０．５から１．５ｍｌとを添加した。生成
混合物の分析は、パーテクネテートの還元（テクネチウ
ムの低い酸化形態へ）とこの還元テクネチウムのリガン
ドへの錯化が室温で１０分間放置後において完了するこ
とを示した。
【００２２】（実施例２−７）リガンド１および３−７
は実施例１に相当する方法によってつくった。次の融点
が記録された。
は実施例１に相当する方法によってつくった。次の融点
が記録された。
【００２３】
【表２】 ＮＭＲスペクトルはｄ6−ＤＭＳＯ中で２００ＭＨｚに
おいて記録された。化学シフト（δ，ｐｐｍ）をカッコ
内のインテグレーションと多重度と一緒に、表３に示
す。
おいて記録された。化学シフト（δ，ｐｐｍ）をカッコ
内のインテグレーションと多重度と一緒に、表３に示
す。
【００２４】錯体は実施例１に記載の方法によってつく
った。
った。
【００２５】
【表３】 （実施例８）生体内分布研究 ０．１ｍｌのＴｃ−９９ｍ錯体溶液を静脈内注射（身体
の正中線を外れた尾の静脈）によって５匹のねずみ（１
４０−２２０ｇ）の各々へ投与する。注入投与量はＴｃ
−９９ｍの約２００Ｃｉに等しい。３匹のねずみに注射
後２分で犠牲し、２匹のねずみは注射後１時間から２時
間で殺し、解剖して、次表に示す器官と組織の試料をと
り、放射線活性について検査する。各器官または組織の
中での取込みは回収される合計活性のパーセンテージと
して計算される。結果を表４に示す。
の正中線を外れた尾の静脈）によって５匹のねずみ（１
４０−２２０ｇ）の各々へ投与する。注入投与量はＴｃ
−９９ｍの約２００Ｃｉに等しい。３匹のねずみに注射
後２分で犠牲し、２匹のねずみは注射後１時間から２時
間で殺し、解剖して、次表に示す器官と組織の試料をと
り、放射線活性について検査する。各器官または組織の
中での取込みは回収される合計活性のパーセンテージと
して計算される。結果を表４に示す。
【００２６】
【表４】 これらの錯体の脳内保持は一般には欧州特許Ａ１２３５
０４に記載の錯体よりも驚くほどすぐれている。
０４に記載の錯体よりも驚くほどすぐれている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デービッド・ピーター・ノウォットニック イギリス国バッキンガムシャー，アスト ン・クリントン，ロング・プロー（番地な し) (72)発明者 ルイス・ルーベン・キャニング イギリス国バッキンガムシャー，チェシャ ム，ヒビングス・ヒル（番地なし)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およ
びＲ9の各々は同一または異なり、水素またはＣ1−Ｃ8
のアルキルであり；ただし、Ｒ1がＲ9と同じでありかつ
Ｒ2がＲ7と同じであるときにはＲ8が水素でない］で表
わされるプロピレンアミンオキシム。 - 【請求項２】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9がＣ1−Ｃ4
のアルキルであり、Ｒ3とＲ6がＨであり、Ｒ4とＲ5がＨ
またはメチルである、請求項１に記載のプロピレンアミ
ンオキシム。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8426845 | 1984-10-24 | ||
| GB848426845A GB8426845D0 (en) | 1984-10-24 | 1984-10-24 | Complexes of technetium-99m |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60238575A Division JPH0676364B2 (ja) | 1984-10-24 | 1985-10-24 | テクネチウム−９９ｍとプロピレンアミンオキシムとの錯体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06184077A true JPH06184077A (ja) | 1994-07-05 |
| JP2547514B2 JP2547514B2 (ja) | 1996-10-23 |
Family
ID=10568655
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60238575A Expired - Fee Related JPH0676364B2 (ja) | 1984-10-24 | 1985-10-24 | テクネチウム−９９ｍとプロピレンアミンオキシムとの錯体 |
| JP5202424A Expired - Lifetime JP2547514B2 (ja) | 1984-10-24 | 1993-08-16 | プロピレンアミンオキシム |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60238575A Expired - Fee Related JPH0676364B2 (ja) | 1984-10-24 | 1985-10-24 | テクネチウム−９９ｍとプロピレンアミンオキシムとの錯体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4818813A (ja) |
| EP (1) | EP0179608B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0676364B2 (ja) |
| DE (1) | DE3571318D1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| CA1243329A (en) * | 1985-03-11 | 1988-10-18 | Amersham Int Plc | TECHNETIUM COMPLEXES WITH PROPYLENE-AMINE-OXIMES |
| GB8601003D0 (en) * | 1986-01-16 | 1986-02-19 | Amersham Int Plc | Labelling blood cells |
| DE3728600A1 (de) * | 1987-08-27 | 1989-03-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur markierung von substanzen mit technetium oder rhenium |
| US4895960A (en) * | 1989-01-23 | 1990-01-23 | University Of Cincinnati | Cyclo substituted propyleneamine oxime and its use as a brain imaging agent |
| US5026829A (en) * | 1989-01-23 | 1991-06-25 | University Of Cincinnati | Cyclo substituted propyleneamine oxime and its use as a brain imaging agent |
| FR2655339B2 (fr) * | 1989-04-19 | 1992-04-10 | Medgenix Group Sa | Composes et complexes utiles notamment en imagerie medicale. |
| US5080884A (en) * | 1989-12-12 | 1992-01-14 | Medi-Physics, Inc. | Hydrocarbylphenyl diaminodithiol radionuclide complexes and their use in imaging |
| US5026913A (en) * | 1989-12-12 | 1991-06-25 | Medi-Physics, Inc. | Hydrocarbylphenyl diaminodithiol derivatives |
| CA2080685A1 (en) * | 1990-04-17 | 1991-10-18 | Alfons Verbruggen | Method and kit for preparing technetium-99m complexes |
| US5158760A (en) * | 1990-05-30 | 1992-10-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | 99m TC labeled liposomes |
| US5116598A (en) * | 1990-10-29 | 1992-05-26 | Mallinckrodt Medical, Inc. | N4 technetium-99 m complexes for use as radiopharmaceuticals |
| US5243073A (en) * | 1990-12-14 | 1993-09-07 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Hexadentate ligands useful in radiographic imaging agents |
| US6359120B1 (en) * | 1991-10-29 | 2002-03-19 | Bracco International B.V. | Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia-localizing moiety |
| US5808091A (en) * | 1991-10-29 | 1998-09-15 | Bracco International B.V. | Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia localizing moiety |
| EP0663900B1 (en) * | 1992-10-08 | 1999-09-22 | Nycomed Amersham PLC | Metal-oxime chelates for use as radiopharmaceutical agents |
| US5608110A (en) * | 1993-06-15 | 1997-03-04 | Bracco International B.V. | Heteroatom-bearing ligands and metal complexes thereof |
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