BR112016020626B1 - Processo para a preparação de exametazima - Google Patents
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Abstract
processo aperfeiçoado para a preparação de exametazima. a presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação de exametazima, que é usada como ligante na preparação do complexo de tecnécio-99m.
Description
[0001] A presente invenção refere-se ao processo aperfeiçoado para a preparação de exametazima, que é usada como ligante na preparação do complexo de tecnécio-99m.
[0002] A exametazima (fórmula I) é um ligante de propileno amina oxima, que é usado para a preparação do complexo de tecnécio-99m (Tc-99m) lipofílico. Esse complexo é usado como auxiliar diagnóstico (agente de imageamento radioativo) como um adjunto na detecção da perfusão cerebral regional alterada no acidente vascular cerebral e na localização da infecção intra-abdominal e da doença inflamatória do intestino.
[0003] O complexo é vendido pela GE Healthcare sob a marca re gistrada Ceretec® kit, que está tendo a concentração de 0,5 mg de exametazima por frasco pequeno como injetável.
[0004] A exametazima é quimicamente conhecida como (SS,RR)- 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametil undecano-2,10-diona bisoxima, anterior- mente ela era conhecida também como hexametilpropileno amina oxima (HMPAO). A exametazima é uma mistura racêmica de enantiô- meros ‘d’ (fórmula Ia) e ‘l’ (fórmula Ib). A exametazima e o seu complexo lipofílico com o tecnécio-99m (Tc-99m) são especificamente cobertos na US4789736 expirada, cedida para a Amersham International PLC.
[0005] A US4789736 descreve a preparação de exametazima (Es quema 1), a qual envolve a reação da 2,3-butanodiona monoxima (fórmula II) com a 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (fórmula III) em benzeno, na presença de ácido acético, para proporcionar o derivado de di-imina 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametilundecano-3,8-dieno-2,10-diona bi- soxima (fórmula IV). Sabe-se que o benzeno é carcinogênico e não é usado como solvente, conforme as normas atuais. O derivado de di- imina é reduzido com o boro-hidreto de sódio em etanol aquoso, seguido por recristalização dupla a partir da acetonitrila para produzir o produto puro, o qual é uma mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso. A US4789736 adicionalmente descreve os métodos para a separação dos isômeros d, l e meso por HPLC em fase normal ou por cristalização fracionária. O método de cristalização fracionária envolve a recris- talização dupla do produto bruto a partir da acetonitrila, para produzir o material enriquecido em dl, o qual é adicionalmente submetido à re- cristalização lenta a partir do acetato de etila, para produzir o isômero dl enantiomericamente puro, isto é, a exametazima, como cristais grandes claros.
[0006] A US4789736 descreveu 0,8~0,9% de rendimento de exa- metazima (fórmula I) a partir de uma mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso por meio de recristalização fracionária.
[0007] A CS276287B6, cedida para a Ustav Jaderneho Vyzkumu, descreve a preparação de exametazima (Esquema 2), o processo envolve a reação da 2,3-butanodiona monoxima (fórmula II) com a 2,2- dimetil-1,3-propanodiamina (fórmula III) em benzeno, na presença do catalisador Amberlite IRC-50 de cátion ácido fraco, para proporcionar o derivado de di-imina 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametilundecano-3,8-dieno- 2,10-diona bisoxima (fórmula IV). Sabe-se que o benzeno é carcino- gênico e não é usado como solvente, conforme as normas atuais. O derivado de di-imina é reduzido com o boro-hidreto de sódio em etanol aquoso, para produzir os cristais de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso. Esses cristais são recristalizados três vezes com acetato de etila para dar a forma meso pura indesejada. O filtrado da etapa de redução é diluído com água e extraído com clorofórmio. Os extratos são evaporados e adicionalmente recristalizados cinco vezes a partir do acetato de etila, para produzir a exametazima.
[0008] O dito processo envolve recristalizações múltiplas, o que, por sua vez, reduz o rendimento global de exametazima.
Esquema 2 A KR134565B1, cedida para a Korea Inst. Sci. & Tech., descreve um método de aminação redutiva que envolve a reação da 2,3-butano- diona monoxima (fórmula II) com a 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (fórmula III), em metanol anidro, na presença de ciano boro-hidreto de sódio, para produzir uma mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso. Essa mistura é recristalizada em acetato de etila para produzir a exametazima (Esquema 3). Entretanto, a patente é omissa a cerca da pureza enan- tiomérica da exametazima.
[0009] A KR615893B1 e a sua patente divisional KR632963B1, cedida para Dong A Pharm. Co. Ltd., divulgam um método para a preparação de exametazima (Esquema 4) evitando-se a etapa de cristalização, o processo envolve a condensação do ácido dimetil malônico com o cloridrato de éster L-alanina metílico e o cloridrato de éster D- alanina metílico, para obter os estereoisômeros correspondentes, se-paradamente. A mistura de moles equivalentes desses estereoisôme- ros e a redução adicional deles para produzir uma mistura racêmica de intermediário de amino álcool. A proteção do nitrogênio do intermediário de amino álcool, seguida por oxidação e reação de Grignard, proporciona o intermediário de álcool secundário, que, na oxidação seguida por condensação com a hidroxilamina, produz a mistura racêmica de derivado de dioxima com nitrogênio protegido. A desproteção do nitrogênio produz a exametazima.
[00010] O processo envolve etapas múltiplas, o que, por sua vez, reduz o rendimento global de exametazima. A Chemical &Pharmaceutical Bulletin, Volume: 48, Edição: 2, Páginas: 288-289, 2000, descreve o procedimento em um vaso para a preparação de exametazima. O pro-cesso envolve a reação da 2,3-butanodiona monoxima (fórmula II) com a 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (fórmula III), em etanol, seguida por redu-ção com boro-hidreto de sódio para produzir uma mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso. O dito artigo descreve a recristalização única em acetato de etila para produzir uma mistura de isômeros dl e meso (70:30).
[00011] Os processos conhecidos para a preparação de exameta- zima não são de custo compensador devido às recristalizações múltiplas, que são requeridas para a remoção do isômero meso indesejado da mistura racêmica de isômeros d e l. As recristalizações múltiplas reduzem o rendimento global de exametazima. Os processos conhecidos também usam o benzeno como solvente, que é carcinogênico.
[00012] Assim, há uma necessidade de desenvolver um processo alternativo e aperfeiçoado para a preparação de exametazima, que seja simples, não prejudicial ao meio ambiente, de custo compensador e melhore o rendimento global juntamente com a pureza enantioméri- ca da exametazima.
[00013] No primeiro aspecto, o presente pedido proporciona um processo para preparar a exametazima (fórmula I),
que compreende as etapas de: a) reagir a 2,3-butanodiona monoxima (fórmula II) com a 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (fórmula III), em um solvente adequado, na presença de agente desidratante para proporcionar o derivado de di-imina 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametilundecano-3,8-dieno-2,10-diona bisoxima (fórmula IV),
b) reduzir o derivado de di-imina 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrame- tilundecano-3,8-dieno-2,10-diona bisoxima (fórmula IV) com um agente redutor adequado, em um solvente adequado, para proporcionar uma mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso, 
c) opcionalmente, purificar a mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso, d) tratar a mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso com ácido de resolução quiral d ou l para formar os sais de adição de ácidos corres-pondentes e separar o dito um dos enantiômeros de exametazima como sal de adição de ácido, e) opcionalmente, purificar o sal de adição de ácido obtido na etapa (d), f) tratar o licor-mãe da etapa (d) com uma base adequada, g) isolar uma mistura de enantiômero ‘d’ ou ‘l’ e isômero meso, h) purificar a mistura obtida na etapa (g), i) tratar a mistura da etapa (h) com ácido de resolução qui- ral l ou d para formar os sais de adição de ácidos correspondentes e separar o dito outro enantiômero de exametazima como um sal de adição de ácido, j) opcionalmente, purificar o sal de adição de ácido obtido na etapa (i), k) misturar o sal de adição de ácido da etapa (d) ou (e) e da etapa (i) ou (j), l) opcionalmente, purificar a mistura de sais de adição de ácidos obtida na etapa (k), m) tratar a mistura de sais de adição de ácidos da etapa (k) ou (l) com uma base adequada para proporcionar a exametazima e, n) opcionalmente, purificar a exametazima.
[00014] No segundo aspecto, o presente pedido proporciona um processo para preparar a exametazima,
que compreende as etapas de : a) reagir a 2,3-butanodiona monoxima (fórmula II) com a 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (fórmula III), em um solvente adequado, na presença de agente desidratante, para proporcionar o derivado de di-imina 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametilundecano-3,8-dieno-2,10-diona bisoxima (fórmula IV),
b) reduzir o derivado de di-imina 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrame- tilundecano-3,8-dieno-2,10-diona bisoxima (fórmula IV) com um agente redutor adequado, em um solvente adequado, para proporcionar uma mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso, 
c) opcionalmente, purificar a mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso, d) tratar a mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso com uma mis-turad e l de ácido de resolução quiral em um solvente adequado, para proporcionar os sais de adição de ácidos e separar os sais de adição de ácidos de exametazima (enantiômeros d e l), e) purificar os sais de adição de ácidos de exametazima (enantiômeros d e l) obtidos na etapa (d), f) tratar os sais de adição de ácidos de exametazima com uma base adequada, para proporcionar a exametazima e, g) opcionalmente purificar a exametazima.
[00015] No primeiro aspecto (Esquema 5), o presente pedido proporciona um processo para preparar a exametazima (fórmula I),
que compreende as etapas de : a) reagir a 2,3-butanodiona monoxima (fórmula II) com a 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (fórmula III), em um solvente adequado, na presença de agente desidratante, para proporcionar o derivado de di-imina 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametilundecano-3,8-dieno-2,10-diona bisoxima (fórmula IV), 
b) reduzir o derivado de di-imina 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrame- tilundecano-3,8-dieno-2,10-diona bisoxima (fórmula IV) com um agente redutor adequado, em um solvente adequado, para proporcionar uma mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso, 
c) opcionalmente, purificar a mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso, d) tratar a mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso com um ácido de resolução quiral para formar os sais de adição de ácidos e separar um dos enantiômeros de exametazima como sal de adição de ácido, e) opcionalmente, purificar o sal de adição de ácido obtido na etapa (d), f) tratar o licor-mãe da etapa (d) com uma base adequada, g) isolar uma mistura de enantiômero ‘d’ ou ‘l’ e isômero meso, h) purificar a mistura obtida na etapa (g), i) tratar a mistura da etapa (h) com ácido de resolução qui- ral para formar os sais de adição de ácidos e separar o outro enantiô- mero de exametazima como um sal de adição de ácido, j) opcionalmente, purificar o sal de adição de ácido obtido na etapa (i), k) misturar o sal de adição de ácido da etapa (d) ou (e) e da etapa (i) ou (j), l) opcionalmente, purificar a mistura de sais de adição de ácidos obtida na etapa (k), m) tratar a mistura de sais de adição de ácidos da etapa (k) ou (l) com uma base adequada, para proporcionar a exametazima e, n) opcionalmente, purificar a exametazima. 
[00016] No segundo aspecto (Esquema 6), o presente pedido pro-porciona um processo para preparar a exametazima,
Fórmula Ique compreende as etapas de : a) reagir a 2,3-butanodiona monoxima (fórmula II) com a 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (fórmula III), em um solvente adequado, na presença de agente desidratante, para proporcionar o derivado de di-imina 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametilundecano-3,8-dieno-2,10-diona bisoxima (fórmula IV), 
b) reduzir o derivado de di-imina 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrame- tilundecano-3,8-dieno-2,10-diona bisoxima (fórmula IV) com um agente redutor redutor adequado, em um solvente adequado, para proporcionar uma mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso, 
c) opcionalmente, purificar a mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso, d) tratar a mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso com uma mis-turad e l de ácido de resolução quiral, em um solvente adequado, para proporcionar os sais de adição de ácidos e separar os sais de adição de ácidos de exametazima (enantiômeros d e l), e) purificar os sais de adição de ácidos de exametazima (enantiômeros d e l) obtidos na etapa (d), f) tratar os sais de adição de ácidos de exametazima com uma base adequada, para proporcionar a exametazima e, g) opcionalmente purificar a exametazima. 
[00017] A etapa (a) do primeiro e do segundo aspectos envolve reagir o composto de fórmula II com o composto de fórmula III, na presença de agente desidratante, em um solvente adequado, para pro-porcionar o derivado de di-imina do composto de fórmula IV. A reação do composto de fórmula II com o composto de fórmula III é efetuada na temperatura adequada, preferivelmente na temperatura de refluxo do solvente, para obter um rendimento e pureza bons do composto de fórmula IV. A reação pode ser completada em torno de 6 a 22 horas, preferivelmente em torno de 10 a 18 horas. O término da reação pode ser monitorado por qualquer técnica adequada, tal como cromatografia líquida de alto desempenho (HLPC) ou cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia gasosa (GC) e similar.
[00018] Verifica-se surpreendentemente que o uso de agentes de- sidratantes durante a reação aumenta a taxa de reação e reduz a for-mação da impureza cíclica indesejada referida abaixo:
[00019] Os agentes desidratantes adequados que podem ser usados na etapa (a) do primeiro e do segundo aspectos incluem, mas não estão limitados ao, hidreto, tal como o hidreto de cálcio. Os agentes desidratan- tes, tais como as peneiras moleculares, os sais anidros, tais como o sul-fato de magnésio e o sulfato de sódio, também podem ser usados.
[00020] O composto de fórmula III pode ser usado em sua forma de base livre ou como seu sal de adição de ácido. Os sais de adição de ácidos adequados incluem, mas não limitados aos, sais de ácidos orgânicos e inorgânicos.
[00021] Os compostos de formulas II e III podem ser preparados por quaisquer métodos adequados, conhecidos na técnica, preferivelmente estes podem ser preparados pelos processos divulgados das patentes, a saber, US4789736, US4818813 e EP0123504B1.
[00022] A etapa (b) do primeiro e do segundo aspectos envolve a redução do derivado de di-imina do composto de fórmula IV com um agente redutor adequado, em um solvente adequado, para proporcionar uma mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso, que pode opcionalmente ser purificada para obter uma maior pureza química.
[00023] A redução do composto de fórmula IV é efetuada em qualquer temperatura adequada, preferivelmente em torno de 0oC até cerca de 30oC, mais preferivelmente em torno de 5oC até cerca de 20oC. A redução pode ser completada em torno de 10 a 22 horas, preferivelmente em torno de 12 a 18 horas. O término da reação pode ser monitorado por qualquer técnica adequada, tal como cromatografia líquida de alto desempenho (HLPC) ou cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia gasosa (GC) e similar.
[00024] O agente redutor adequado que pode ser usado na etapa (b) do primeiro e do segundo aspectos inclui, mas não está limitado aos, reagentes de boro-hidreto (p.ex., boro-hidreto de sódio, cianobo- ro-hidreto de sódio) e triacetoxiboro-hidreto de sódio e similar.
[00025] A mistura de reação obtida da etapa (a) e da etapa (b) do primeiro e do segundo aspectos pode ser opcionalmente processada para remover quaisquer sólidos insolúveis, e partículas por métodos tais como decantação, centrifugação, filtração por gravidade, filtração por sucção, ou quaisquer outras técnicas para a remoção de sólidos.
[00026] Os produtos da etapa (a) e da etapa (b) do primeiro e do segundo aspectos podem ser isolados diretamente a partir da mistura de reação propriamente dita, após a reação ser completada na etapa (a) e na etapa (b) do primeiro e do segundo aspectos, ou após a preparação convencional com técnicas tais como filtração, finalização com um reagente adequado, extração, ou similar. Opcionalmente, o produto bruto das etapas (a) e (b) do primeiro e do segundo aspectos pode ser diretamente usado para a próxima etapa ou pode ser isolado como um sólido. O isolamento dos produtos da etapa (a) e da etapa (b) do primeiro e do segundo aspectos pode envolver métodos que incluam a remoção do solvente, o resfriamento, a concentração da massa de reação, a adição de um antissolvente, a extração com um solvente, e similar. Os outros métodos alternativos, tais como, por exemplo, a vibração, a agitação e similar, podem também ser empregados para o isolamento.
[00027] De forma adicional, o composto resultante de fórmula IV da etapa (a) e a mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso da etapa (b) do primeiro e do segundo aspectos podem ser adicionalmente purificados por recristalização, empastamento em um solvente adequado, tratamento com materiais adsorventes, tais como, mas não limitados à, sílica gel, óxido de alumínio, resina sintética, e similar; ou quaisquer outras téc-nicas adequadas.
[00028] A mistura purificada de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso do primeiro e do segundo aspectos pode estar na forma de um composto cristalino, um solvato, um composto amorfo, ou uma mistura deles. O sólido pode ser de modo opcional secado adicionalmente. A secagem pode ser adequadamente efetuada usando um secador de bandeja, um forno a vácuo, um forno a ar, uma secadora de leito fluidizado, uma secadora flash giratória, uma secadora flash, e similar, na pressão atmosférica ou em qualquer temperatura adequada ou sob pressão reduzida e na presença ou ausência de uma atmosfera inerte, tal como nitrogênio, argônio, neônio, ou hélio. A secagem pode ser efetuada por períodos de tempo desejados para atingir a qualidade desejada da mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso.
[00029] Os solventes adequados que podem ser usados nas etapas (a) e (b) do primeiro e do segundo aspectos e/ou para a purificação do composto de fórmula IV e da mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso do primeiro e do segundo aspectos incluem, mas não estão limitados às, nitrilas, álcoois na presença ou ausência de água, ésteres, hidrocarbo- netos halogenados, éteres, amidas, sulfóxidos de dialquila, hidrocar- bonetos, ou às misturas deles. As nitrilas são selecionadas a partir do grupo que compreende a acetonitrila, a propionitrila, a butironitrila, a valeronitrila e similar. Os álcoois são selecionados a partir do grupo que compreende o metanol, o etanol, o n-propanol, o isopropanol, o n- butanol, e similar, ou as suas soluções aquosas. Os ésteres são sele-cionados a partir do grupo que compreende o acetato de etila, o acetato de propila, o acetato de isopropila, o acetato de butila e similar. Os hidrocarbonetos halogenados são selecionados a partir do grupo que compreende o diclorometano (DCM), o clorofórmio, o dicloroetano, o clorobenzeno e similar. Os éteres são selecionados a partir do grupo que compreende o éter dietílico, o éter metil terc-butílico (MTBE), o éter di- isopropílico, o tetraidrofurano (THF), a dioxana e similar. As amidas são selecionadas a partir do grupo que compreende a N,N-dimetilforma- mida (DMF), a N,N-dimetilacetamida (DMA), a N-metilformamida, a N- metilpirrolidona e similar. Os sulfóxidos de dialquila podem ser seleci-onados a partir do grupo que compreende o sulfóxido dimetila, o sulfó- xido de dietila, o sulfóxido de dibutila e similar. Os hidrocarbonetos ali- fáticos são selecionados a partir do grupo que compreende os alcanos ou os cicloalcanos, tais como o pentano, o hexano, o heptano, o octano, o ciclo-hexano, o ciclopentano e similar. Os hidrocarbonetos aromáticos são selecionados a partir do grupo que compreende o tolueno, o xileno e similar. Desde que as cetonas / nitrilas não sejam usadas durante a reação de redução da etapa (b); e que a água seja evitada na etapa de condensação (a), no entanto, ela pode ser usada na etapa (b) do primeiro e do segundo aspectos.
[00030] Prefere-se o uso de álcoois anidros ou de sua solução aquosa na etapa de redução (b) do primeiro e do segundo aspectos, no entanto, é vantajoso usar álcoois anidros para melhorar o teor de d e l no material isolado da etapa (b).
[00031] Opcionalmente, as etapas (a) e (b) do primeiro e do segundo aspectos podem ser efetuadas in situ, isto é, sem isolar os intermediários formados em um ou mais estágios.
[00032] Na etapa (d) do primeiro aspecto, a pessoa versada na técnica pode utilizar o isômero ‘d’ ou ‘l’ do ácido de resolução quiral para isolar o enantiômero correspondente de exametazima de uma mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso da etapa (b) ou (c) do primeiro aspecto. Assim, na etapa (i) do primeiro aspecto, o isômero apropriado do ácido de resolução quiral pode ser utilizado para isolar o segundo enantiô- mero de exametazima da segunda mistura de isômeros ‘d’ ou ‘l’ e meso da etapa (h) do primeiro aspecto.
[00033] Em geral, a preparação dos sais de adição de ácidos na etapa (d) e na etapa (i) do primeiro aspecto pode ser obtida reagindo o ácido de resolução quiral correspondente com o material obtido das etapas (b) ou (c) e etapa (h) do primeiro aspecto. A reação pode ser realizada em qualquer solvente adequado e preferivelmente ela pode ser efetuada em qualquer temperatura adequada, tal como em torno de 0oC a cerca de 40oC ou na temperatura de refluxo do solvente. A reação pode ser completada em torno de 2 a 15 horas, preferivelmente em torno de 4 a 10 horas.
[00034] O ácido de resolução quiral adequado apropriado que pode ser usado na etapa (d) e na etapa (i) do primeiro aspecto pode ser se-lecionado a partir de, mas não limitado ao, ácido L-(+) tartárico, ácido D-(-) tartárico, ácido L-málico, ácido D-málico, ácido S-(+) mandélico, ácido R-(-) mandélico, ácido S-(+)-O-acetil mandélico, ácido R-(-)-O- acetil mandélico, (-)-naproxeno, (+)-naproxeno, ácido (lR)-(-)-cânfora sulfônico, ácido (lS)-(+)-cânfora sulfônico, ácido (1R)-(+)-bromocân- fora-10-sulfônico, ácido (1S)-(-)-bromocânfora-10-sulfônico, Ácido (-)- dibenzoil-L-tartárico, Ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico mono-hidrato, Ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico, Ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico mono-hidrato, ácido (+)-dipara-tolil-D-tartárico, ácido (-)-dipara-tolil-L-tartárico, ácido L(-)-piroglutâmico, ácido L(+)-piroglutâmico, ácido (+)-láctico, ácido (-)- láctico, ácido (S)-(+)-2-cloromandélico, ácido (R)-(-)-2-cloromandélico; preferivelmente ácido L-(+) tartárico e ácido D-(-) tartárico.
[00035] A mistura isomérica de isômeros ‘d’ ou ‘l’ e meso da etapa (g) do primeiro aspecto pode ser isolada tratando-se o licor-mãe da etapa (d) do primeiro aspecto com uma base adequada, preferivelmente o volume do licor-mãe é reduzido por quaisquer técnicas adequadas, tais como a concentração da solução antes da reação de neutrali- zação com uma base. A reação de neutralização pode ser efetuada em torno de 5oC a 30oC ajustando-se o pH em torno de 9-10 com uma base adequada.
[00036] Os sais de adição de ácidos resultantes das etapas (d) e (i) do primeiro aspecto e o sólido precipitado de isômeros ‘d’ ou ‘l’ e meso da etapa (g) do primeiro aspecto podem ser adicionalmente purificados por recristalização, empastamento em um solvente adequado, tratamento com materiais adsorventes, tais como, mas não limitados à, sílica gel, óxido de alumínio, resina sintética, e similar; ou quaisquer outrastécnicas adequadas.
[00037] Os solventes adequados que podem ser usados nas etapas (d) e (i) do primeiro aspecto e/ou para a purificação dos sais de adição de ácidos das etapas (e) e (j); e do sólido precipitado de isômeros ‘d’ ou ‘l’ e meso da etapa (h) do primeiro aspecto incluem, mas não limitadosàs, nitrilas, álcoois na presença ou ausência de água, cetonas, ésteres, hidrocarbonetos halogenados, éteres, amidas, sulfóxidos de dialquila, hidrocarbonetos ou misturas deles ou suas misturas com água. As nitrilas são selecionadas a partir do grupo que compreende a acetonitrila, a propionitrila, a butironitrila, a valeronitrila e similar. Os álcoois são selecionados a partir do grupo que compreende o metanol, o etanol, o n-propanol, o isopropanol, o n-butanol, e similar ou as suas soluções aquosas. As cetonas são selecionadas a partir do grupo que compreende a acetona, a metil etil cetona, a metil isobutil cetona e similar. Os ésteres são selecionados a partir do grupo que compreende o acetato de etila, o acetato de propila, o acetato de isopropila, o acetato de butila e similar. Os hidrocarbonetos halogenados são selecionados a partir do grupo que compreende o diclorometano (DCM), o clorofórmio, o dicloroetano, o clorobenzeno e similar. Os éteres são selecionados a partir do grupo que compreende o éter dietílico, o éter metil terc-butílico (MTBE), o éter di-isopropílico, o tetraidrofurano (THF), a dioxana e similar. As amidas são selecionadas a partir do grupo que compreende a N,N-dimetilformamida (DMF), a N,N- dimetilacetamida (DMA), a N-metilformamida, a N-metilpirrolidona e similar. Os sulfóxidos de dialquila podem ser selecionados a partir do grupo que compreende o sulfóxido de dimetila, o sulfóxido de dietila, o sulfóxido de dibutila e similar. Os hidrocarbonetos alifáticos são selecionados a partir do grupo que compreende os alcanos ou os cicloalcanos, tais como o pentano, o hexano, o heptano, o octano, o ciclo-hexano, o ciclopentano e similar. Os hidrocarbonetos aromáticos são selecionados a partir do grupo que compreende o tolueno, o xileno e similar.
[00038] Verifica-se surpreendentemente que o uso de álcoois ou da sua solução aquosa durante a preparação dos sais de adição de ácidos, na etapa (d) do primeiro e do segundo aspectos e na etapa (i) do primeiro aspecto, reduz o teor de isômero meso nos sais de adição de ácidos precipitados, tão efetivamente que se pode não requerer qualquer etapa de purificação adicional para a remoção do isômero meso. Além disso, o uso de álcoois ou da sua solução aquosa durante a purificação dos sais de adição de ácidos na etapa (e) do primeiro e do segundo aspectos, e etapa (j) do primeiro aspecto, efetivamente reduz o teor de isômero meso.
[00039] De preferência, a porcentagem de álcool aquoso pode variar de 3% a 15% em volume, mais preferivelmente de 5% a 10% em volume.
[00040] Prefere-se o uso de acetato de etila para a purificação de uma mistura de enantiômero ‘d’ ou ‘l’ e isômero meso na etapa (h) do primeiro aspecto, visto que produz a mistura enriquecida em ‘d’ ou ‘l’ correspondente.
[00041] Em um método preferido do primeiro aspecto, a mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso da etapa (d) é tratada com o ácido L-(+)- tartárico, na temperatura de refluxo do etanol, por cerca de 1-6 horas, para precipitar o sal de L-(+)-tartarato do composto de fórmula Ib, o qual é opcional e adicionalmente purificado com uma técnica adequada.
[00042] O filtrado da etapa (d) do primeiro aspecto contém uma mistura isomérica de fórmula Ia, fórmula Ic (isômero meso) como o sal de ácido L-(+)-tartárico. O dito ácido da mistura é neutralizado pelo ajuste do pH em torno de 9-10 com uma solução aquosa de base, o sólido precipitado é purificado com acetato de etila. O sólido isolado do filtrado é uma mistura isomérica de fórmula Ia e fórmula Ic (isômero meso),
[00043] O sólido da mistura isomérica é além disso adicionado ao etanol e tratado com o ácido D-(-)-tartárico, na temperatura de refluxo do etanol, por cerca de 1-6 horas, para precipitar o sal deD-(-)- tartara- to do composto de fórmula Ia, que é opcional e adicionalmente purificado com uma técnica adequada.
[00044] A etapa (k) do primeiro aspecto envolve misturar o sal de adição de ácido da etapa (d) ou (e) e da etapa (i) ou (j), a dita mistura é opcionalmente purificada antes da reação de neutralização do ácido com uma técnica adequada. A reação de neutralização do ácido pode ser realizada em torno de 5oC a 30oC pelo ajuste do pH em torno de 910 com uma base adequada, para isolar a exametazima, que pode ser adicionalmente purificada para proporcionar a exametazima pura.
[00045] No segundo aspecto do presente pedido, a etapa (d) envolve tratar a mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso da etapa (b) ou (c) do segundo aspecto com uma mistura d e l de ácido de resolução quiral, em um solvente adequado, para proporcionar os sais de adição de ácidos de exametazima, que são preferivelmente os sais de dl- tartarato de exametazima,
[00046] A reação é realizada em qualquer temperatura adequada, tal como em torno de 0oC a cerca de 60oC ou na temperatura de refluxo do solvente. A reação pode ser completada em torno de 2 a 15 horas, mais preferivelmente em torno de 4 a 10 horas.
[00047] A mistura ‘d’ e ‘l’ de ácido de resolução quiral adequada, que pode ser usada na etapa (d) do segundo aspecto, é o ácido (±) tartárico, o ácido (±) málico, o ácido (±) ascórbico, o ácido (±) mandéli- co, o ácido (±)-O-acetil mandélico, o (±) naproxeno, o ácido (±) cânfora sulfônico, o ácido (±) bromocânfora-10-sulfônico, o Ácido (±) dibenzoil- tartárico, o ácido (±) dipara-tolil-tartárico, o ácido (±) piroglutâmico, o ácido (±) láctico, o ácido (±)-2-cloromandélico, preferivelmente o ácido (±) tartárico.
[00048] A mistura ‘d’ e ‘l’ de sais de adição de ácidos de resolução quirais de exametazima resultante é adicionalmente purificada por re- cristalização, empastamento em um solvente adequado, tratamento com materiais adsorventes, tais como, mas não limitados à, sílica gel, óxido de alumínio, resina sintética, e similar; ou quaisquer outras técnicas adequadas.
[00049] A etapa (f) do segundo aspecto envolve tratar a mistura ‘d’ e ‘l’ de sais de ácidos de resolução quirais de exametazima com uma base adequada. A reação de neutralização do ácido pode ser realizada em torno de 5oC a 30oC pelo ajuste do pH em torno de 9-10 com uma base adequada, para isolar a exametazima bruta, que pode ser adicionalmente purificada para produzir a exametazima pura.
[00050] As bases adequadas que podem ser usadas para a reação de neutralização na etapa (f) do primeiro e do segundo aspectos e na etapa (m) do primeiro aspecto incluem e não estão limitadas às: bases inorgânicas, tais como, por exemplo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o bicarbonato de sódio, o bicarbonato de potássio, e similar, sozinhas ou como suas soluções aquosas.
[00051] A mistura de sais de adição de ácidos da etapa (k) do primeiro aspecto, e a exametazima bruta obtida do primeiro e do segundo aspectos podem ser adicionalmente purificadas por recristalização, empastamento em um solvente adequado, tratamento com materiais adsorventes, tais como, mas não limitados à, sílica gel, óxido de alu-mínio, resina sintética, e similar; ou quaisquer outras técnicas adequa-das.
[00052] Os solventes adequados que podem ser usados na etapa (d) do segundo aspecto e na purificação dos sais de adição de ácidos da etapa (l) do primeiro aspecto, dos sais de adição de ácidos de resolução quirais de exametazima da etapa (e) do segundo aspecto e da exametazima bruta incluem, mas não limitados às, nitrilas, álcoois na presença ou ausência de água, cetonas, ésteres, hidrocarbonetos ha- logenados, éteres, amidas, sulfóxidos de dialquila, hidrocarbonetos ou misturas deles ou suas misturas com água. As nitrilas são selecionadas a partir do grupo que compreende a acetonitrila, a propionitrila, a butironitrila, a valeronitrila e similar. Os álcoois são selecionados a partir do grupo que compreende o metanol, o etanol, o n-propanol, o isopropanol, o n-butanol, e similar ou suas soluções aquosas. As cetonas são selecionadas a partir do grupo que compreende a acetona, a metil etil cetona, a metil isobutil cetona e similar. Os ésteres são selecionados a partir do grupo que compreende o acetato de etila, o acetato de propila, o acetato de isopropila, o acetato de butila e similar. Os hidro- carbonetos halogenados são selecionados a partir do grupo que compreende o diclorometano (DCM), o clorofórmio, o dicloroetano, o cloro- benzeno e similar. Os éteres são selecionados a partir do grupo que compreende o éter dietílico, o éter metil terc-butílico (MTBE), o éter di- isopropílico, o tetraidrofurano (THF), a dioxana e similar. As amidas são selecionadas a partir do grupo que compreende a N,N-dimetilfor- mamida (DMF), a N,N-dimetilacetamida (DMA), a N-metilformamida, a N-metilpirrolidona e similar. Os sulfóxidos de dialquila podem ser selecionados a partir do grupo que compreende o sulfóxido de dimetila, o sulfóxido de dietila, o sulfóxido de dibutila e similar. Os hidrocarbone- tos alifáticos são selecionados a partir do grupo que compreende os alcanos ou os cicloalcanos, tais como o pentano, o hexano, o heptano, o octano, o cicloexano, o ciclopentano e similar. Os hidrocarbonetos aromáticos são selecionados a partir do grupo que compreende o tolu- eno, o xileno e similar.
[00053] A mistura de reação obtida na etapa (m) do primeiro aspecto e na etapa (f) do segundo aspecto pode opcionalmente ser processada para remover quaisquer sólidos ou partículas insolúveis, por métodos tais como a decantação, a centrifugação, a filtração por gravidade, a filtração por sucção, ou qualquer outra técnica para a remoção de sólidos. O produto assim obtido pode ser isolado como um sólido diretamente da mistura de reação, após a reação ser completada, na etapa (m) do primeiro aspecto e na etapa (f) do segundo aspecto, ou após a preparação convencional por técnicas tais como a filtração, a finalização com um reagente adequado, a extração, e similar. O dito isolamento pode incluir a remoção do solvente, o resfriamento, a concentração da massa de reação, a adição de um antissolvente, a extração com um solvente, ou similar. Outros métodos alternativos, tais como, por exemplo, a vibração, a agitação, e similar, podem também ser empregados para o isolamento.
[00054] O produto exametazima assim obtido do primeiro e do segundo aspectos pode ser recuperado como sólido, usando os métodos convencionais que incluem a decantação, a centrifugação, a filtração por gravidade, a filtração por sucção, ou outras práticas conhecidas na técnica. O composto resultante pode estar na forma de um composto cristalino, um solvato, um composto amorfo, ou uma mistura deles. O sólido pode ser opcional e adicionalmente secado.
[00055] Todas as porcentagens e razões usadas nesse documento são em peso da composição total e todas as medidas feitas são em torno de 25°C e aproximadamente a pressão atmosféri ca, a menos que designado em contrário. Todas as temperaturas estão em graus Celsius, salvo especificação em contrário. Conforme usado neste do-cumento,"compreendendo" significa os elementos descritos, ou os seus equivalentes em estrutura ou função, mais qualquer outro elemento ou elementos que não estejam descritos. Os termos "tendo" e "incluindo"são também para serem interpretados como ilimitados. Todas as faixas descritas neste documento incluem os pontos extremos, incluindo os que descrevem uma faixa "entre" dois valores. Quer sejam assim indicados, quer não sejam, todos os valores descritos neste documentosão aproximados, conforme definido pelas circunstâncias, incluindo o grau de erro experimental, erro da técnica e erro do instrumento esperados para uma dada técnica usada para medir um valor.
[00056] Certos aspectos e modalidades específicos do presente pedido serão explicados em maior detalhe com referência aos exemplos que se seguem, que são proporcionados somente para propósitos de ilustração e não devem ser interpretados como limitando o escopo da descrição de modo algum. Pretende-se que variações razoáveis dos procedimentos descritos estejam dentro do escopo do presente pedido. Embora aspectos particulares do presente pedido tenham sido ilustrados e descritos, seria evidente para aqueles versados na técnica que várias outras mudanças e modificações podem ser feitas, sem se afastar do espírito e do escopo da descrição. Pretende-se, portanto, abranger todas as tais mudanças e modificações que estejam no escopo desta descrição.
[00057] A uma solução resfriada (0-5°C) de 2,3-buta nodiona monoxima (fórmula II; 118,6 g) e 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (fórmula III; 50,0 g), em acetonitrila (500 mL), foi adicionado o hidreto de cálcio (42,0 g), em porções, e a solução foi agitada a 0-5°C pelos 30 minutos seguintes e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. A solução foi lentamente levada ao refluxo e mantida sob agitação na mesma temperatura por ~6-10 horas. A mistura de reação foi resfriada ~70°C, filtrada através de celite e lavada com acetonitrila (200 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo sólido obtido foi cristalizado em acetonitrila (150 mL) para produzir o composto do título (Peso: 66,0 g; Rendimento: 50,26%).
[00058] À suspensão resfriada (0°C) do derivado de di-imina (fórmula IV; 66,0 g), em etanol, foi adicionado o boro-hidreto de sódio (18,63 g), em porções, a 0-5°C, em 30 minutos, e ma nteve-se a agitação nesta temperatura por 30 minutos. A massa de reação foi concentrada sob vácuo e depois diluída com água (198 mL). A massa suspensa resultante foi agitada a 5-10°C por 16 horas e o sólido foi filtrado, o qual foi agitado sob refluxo em acetato de etila (1800 mL) e filtrado do resíduo não dissolvido através de celite. O filtrado foi concentrado para produzir o composto do título como um sólido branco (Peso: 32,0 g; Rendimento: 48%; Pureza Quiral: isômero d ~23%, isômero l ~23%, isômero meso ~54%).
[00059] O ácido L-(+)-tartárico (16,8 g) foi adicionado a uma mistura suspensa de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso (30,5 g) em etanol (915 mL). A mistura resultante foi agitada sob refluxo por 2 horas, resfriada até 25-30°C em 2-3 horas e mantida agitando nesta temperatura por outras 3 horas. O sólido foi filtrado, lavado com etanol (15 mL) a 25-30°C e se- cado a 40-45°C sob vácuo, para produzir o composto do título (Peso: 11,0 g; Rendimento: 23,25%; Pureza Quiral: isômero l ~96%, isômero meso ~4%, isômero d 0%).
[00060] Uma suspensão de sal de L-(+)-tartarato do composto de fórmula Ib (11,0 g) em etanol aquoso a 5% (220 mL) foi agitada sob refluxo por 2 horas. Ela foi gradualmente resfriada até 25-30°C em 3-4 horas e agitada nesta temperatura por outras 3 horas. O sólido foi filtrado, lavado com etanol (5,5 mL) a 25-30°C e secad o a 45-50°C sob vácuo, para produzir o sal de L-(+)-taratrato puro do composto de fórmula Ib (Peso: 8,0 g; Rendimento: 72,72%; Pureza Quiral: isômero l ~99,85%, isômero meso ~0,15%, isômero d 0%).
[00061] O filtrado da etapa III (método A) acima mencionado foi concentrado sob vácuo a 40-45°C e os traços de etan ol foram removidos por expulsão com acetato de etila (50 mL). O resíduo obtido foi dissolvido em água (27,0 mL) e o pH foi ajustado para ~10 com solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% (35 mL) a 10-15°C. A solução suspensa foi agitada a 10-15°C por 2 horas, filtrou -se o sólido sob vácuo e lavou-se com água fria (10-15°C) (20 mL). O sólido foi secado a 45-50°C, depois suspenso em acetato de etila (1250 mL), o qual foi agitado sob refluxo por 2 horas e resfriado até a temperatura ambiente e agitado por outras 3 horas. O resíduo sólido não dissolvido foi filtrado e lavou-se o resíduo sólido com acetato de etila (50,0 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o composto do título (Peso: 12,0 g; Pureza Quiral: isômero d ~57%, isômero meso ~43%, isômero l ~0%).
[00062] O ácido D-(-)-tartárico (6,61 g) foi adicionado a uma sus- pensão da mistura isomérica de fórmula Ia, fórmula Ic (isômero meso) (12,0 g) em etanol (180 mL) e agitado sob refluxo por 2 horas. A massa de reação foi resfriada até 25-30°C em 2-3 horas e agitada nesta temperatura por 3 horas. O sólido foi filtrado, lavada com etanol (12 mL) a 25-30°C e secado a 40-45°C sob vácuo para pro duzir o composto do título (Peso: 10,5 g; Rendimento: 56,45%; Pureza Quiral: isômero d ~97,6%, isômero l 0%, isômero meso ~2,5%).
[00063] O sal de D-(-)-tartarato do composto de fórmula Ia (10,5 g) foi suspenso em etanol aquoso a 5% (157,5 mL) aquecido ao refluxo por 2 horas e resfriado gradualmente até 25-30°C em 3-4 horas. A massa de reação foi agitada a 25-30°C por 3 horas. O sólido foi filtrado e lavado com etanol (5 mL) a 25-30°C. O sólido foi secado a 45-50°C sob vácuo, para produzir o composto do título (Peso: 8,65 g; Rendimento: 82,38%; Pureza Quiral: isômero d ~99,67%, isômero l 0%, isô- mero meso ~0,33%).
[00064] A uma solução resfriada (10-15°C) de sal de L-(+)-tartarato puro do composto de fórmula Ib (8,0 g) e sal de D-(-)-tartarato puro do composto de fórmula Ia (8,0 g) em água (10 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% (15 mL) para ajustar o seu pH para ~10 e agitou-se por 2 horas a 10-15°C. O sólido foi filtrado e lavado com água fria (10-15°C). O sólido foi secado a 45-50°C, o qual foi suspenso em acetato de etila (470 mL) e agitado sob refluxo por 2 horas. O sólido não dissolvido foi filtrado até mícron. O filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar a massa sólida branca que foi dissolvida em acetato de etila (50 mL), sob refluxo, agitada por 2 horas. A solução foi resfriada até 25-30°C e agitad a por 16-18 horas. O sólido precipitado foi filtrado e secado sob vácuo a 40-45°C para produzir a exametazima de fórmula I (Peso: 7,0 g; Rendimento: 67,96%; Pureza Quiral: isômero d ~48,5%, isômero l 51,4%, isômero meso Não detectado).
[00065] A uma solução resfriada (0-5°C) de 2,3-buta nodiona monoxima (fórmula II; 118,6 g) e 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (fórmula III; 50,0 g), em acetonitrila (500 mL), foi adicionado o hidreto de cálcio (42,0 g), em porções, e a solução foi agitada a 0-5°C pelos próximos 30 minutos e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. A solução foi lentamente levada ao refluxo e mantida sob agitação na mesma temperatura por ~6-10 horas. A mistura de reação foi resfriada ~70°C, filtrada através de celite e lavada com acetonitrila (200 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o composto do título como um resíduo oleoso (Peso: 130,0 g; Rendimento: 99,23%).
[00066] À suspensão resfriada (0°C) do derivado de di-imina (fór-mula IV; 130,0 g), em etanol (750 mL), foi adicionado o boro-hidreto de sódio (18,63 g), em porções, a 0-5°C, em 60 minutos , e manteve-se agitando nesta temperatura por 30 minutos. A massa de reação foi concentrada sob vácuo e depois diluída com água (250 mL). A massa de reação suspensa resultante foi agitada a 5-10°C por 16 horas e o sólido foi filtrado, o qual foi agitado sob refluxo em acetato de etila (1800 mL) e filtrado do resíduo não dissolvido através de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo a 40-45°C para prod uzir um sólido branco, que foi recristalizado em acetonitrila a -10 a -20°C para produzir o composto do título (Peso: 64,0 g; Rendimento: 48,74% (da etapa I); Pureza Quiral: isômero d ~24%, isômero l ~24%, isômero meso ~52%).
[00067] O ácido L-(+)-tartárico (34,7 g) foi adicionado a uma mistura suspensa de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso (63 g) em etanol (1890 mL). A mistura resultante foi agitada sob refluxo por 2 horas, resfriada até 2530°C em 2-3 horas e mantida agitando nesta temperatura por outras 3 horas. O sólido foi filtrado, lavado com etanol (25 mL) a 25-30°C e secado a 40-45°C sob vácuo para produzir o composto d o título (Peso: 25,0 g; Rendimento: 25,57%; Pureza Quiral: isômero l ~93%, isômero meso ~6,1%, isômero d 0,59%).
[00068] O filtrado da etapa III (método B) acima mencionado foi concentrado sob vácuo a 40-45°C e os traços de etan ol foram removidos por expulsão com acetato de etila (50 mL). O resíduo obtido foi dissolvido em água (63,0 mL) e o pH foi ajustado para ~10 com solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% (74 mL), a 10-15°C. A solução suspensa foi agitada a 10-15°C por 2 horas, filtrou-se o sólido sob vácuo e lavou-se com água fria (10-15°C) (20 mL). O sólido foi secado a 45-50°C, depois suspenso em acetato de etila (2750 mL), o qual foi agitado sob refluxo por 2 horas e resfriado até a temperatura ambiente e agitado por outras 3 horas. O resíduo sólido não dissolvido foi filtrado e lavou-se o resíduo sólido com acetato de etila (25,0 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o composto do título (Peso: 25,0 g; Pureza Quiral: isômero d ~58%, isômero meso ~42%, isômero l ~0%).
[00069] O ácido D-(-)-tartárico (13,23 g) foi adicionado a uma suspensão da mistura isomérica de fórmula Ia, fórmula Ic (isômero meso) (24,0 g), em etanol (360 mL), e agitado sob refluxo por 2 horas. A massa de reação foi resfriada para 25-30°C em 2-3 h oras e agitada nesta temperatura por 3 horas. O sólido foi filtrado, lavado com etanol (24 mL) a 25-30°C e secado a 40-45°C sob vácuo, par a produzir o composto do título (Peso: 20,5 g; Rendimento: 55,1%; Pureza Quiral: isômero d ~97,7%, isômero l 0%, isômero meso ~2,27%).
[00070] Uma mistura de sal de L-(+)-tartarato puro do composto de fórmula Ib (19,0 g) e sal de D-(-)-tartarato puro do composto de fórmula Ia (18,0 g) foi suspensa em etanol aquoso a 5% (370 mL), a mistura suspensa foi aquecida ao refluxo por 2 horas e resfriada gradualmente até 25-30°C em 3-4 horas. A massa de reação foi agitada a 25-30°C por 3 horas. O sólido foi filtrado e lavado com etanol (16 mL) a 2530°C. O sólido foi secado a 45-50°C, sob vácuo, par a produzir um composto puro (Peso: 29,0 g; Rendimento: 78,37%).
[00071] A uma solução resfriada (10-15°C) do composto puro (27 g) em água (16,2 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% (27 mL) para ajustar o seu pH para ~10 e agitou-se a 1015°C por 2 horas. O sólido foi filtrado e lavado co m água fria (1015°C). O sólido foi secado a 45-50°C, o qual foi su spenso em acetato de etila (950 mL) e agitado sob refluxo por 2 horas. O sólido não dissolvido foi filtrado até mícron. O filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar a massa sólida branca, a qual foi dissolvida em acetato de etila (140 mL), sob refluxo, agitada por 2 horas. A solução foi resfriada até 25-30°C e agitada por 16-18 horas. O sólido precipitado foi filtrado e secado sob vácuo, a 40-45°C, para produz ir a exametazima pura de fórmula I (Peso: 10,5 g; Rendimento: 46,87% (sobre 2 etapas); Pureza Quiral: isômero d ~49,41%, isômero l 50,43%), isômero meso ~0,16%.
[00072] A uma solução resfriada (0-5°C) de 2,3-buta nodiona monoxima (fórmula II; 118,6 g) e 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (fórmula II, 50,0 g), em acetonitrila (500 mL), foi adicionado o hidreto de cálcio (42,0 g), em porções, e a solução foi agitada a 0-5°C pelos próximos 30 minutos e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. A solução foi lentamente levada ao refluxo e mantida sob agitação na mesma temperatura por ~6-10 horas. A mistura de reação foi resfriada ~70°C, filtrada através de celite e lavada com acetonitrila (200 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o composto do título como um resíduo oleoso (Peso: 130,0 g; Rendimento: 99,23%).
[00073] À suspensão resfriada (0°C) do derivado de di-imina (fór-mula IV; 130,0 g), em etanol (750 mL), foi adicionado o boro-hidreto de sódio (18,63 g), em porções, a 0-5°C, em 60 minutos , e manteve-se agitando nesta temperatura por 30 minutos. A massa de reação foi concentrada sob vácuo e depois diluída com água (250 mL). A massa de reação suspensa resultante foi agitada a 5-10°C por 16 horas e o sólido foi filtrado, o qual foi agitado sob refluxo em acetato de etila (1800 mL) e filtrado do resíduo não dissolvido através de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo a 40-45°C para prod uzir um sólido branco, o qual foi recristalizado em acetonitrila a -10 a -20°C para produzir o composto do título (Peso: 64,0 g; Rendimento: 48,74% (da etapa I); Pureza Quiral: isômero d ~24%, isômero l ~24%, isômero meso ~52%).
[00074] O ácido (±)-tartárico (11,0 g) foi adicionado à solução suspensa de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso (20,0 g), em isopropanol (600 mL). A mistura resultante foi agitada sob refluxo por 2 horas, resfriada até 2530°C em 2-3 horas e mantida agitando nesta temperat ura por 3 horas. O sólido foi filtrado, lavado com etanol (20 mL) a 25-30°C e secado a 40-45°C, sob vácuo, para produzir o composto do tít ulo (Peso: 17,2 g; Rendimento: 55,48%; Pureza Quiral: isômero d ~41,6%, isômero l 40,5%, isômero meso ~17,9%).
[00075] O sal de dl-tartarato bruto de exametazima (17,0 g) foi suspenso em etanol aquoso a 5% (340 mL), aquecido ao refluxo por 2 horas e resfriado gradualmente até 25-30°C em 3-4 horas. A massa de reação foi agitada a 25-30°C por 3 horas. O sólido foi filtrado e lavado com etanol aquoso a 5% (10 mL) a 25-30°C. O sólido foi secado a 45-50°C sob vácuo para produzir o composto do título ( Peso: 10,5 g; Rendimento: 61,76%; Pureza Quiral: isômero d ~47,22%, isômero l 46,05%, isômero meso ~6,23%).
[00076] A uma solução resfriada (10-15°C) do sal de dl-tartarato puro de exametazima (10,5 g), em água (6,2 mL), foi adicionada a solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% (12 mL) para ajustar o seu pH para ~10 e agitou-se por 2 horas a 10-15°C. O só lido foi filtrado e lavado com água fria (10-15°C) (11,5 mL). O sólido foi secado a 4550°C, o qual foi suspenso em acetato de etila (350 mL) e agitado sob refluxo por 2 horas. O sólido não dissolvido foi filtrado até mícron. O filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar a massa sólida branca, a qual foi dissolvida em acetato de etila (50 mL) sob refluxo, agitada por 2 horas. A solução foi resfriada até 25-30°C e agitada por 16-18 horas. O sólido precipitado foi filtrado e secado sob vácuo a 4045°C para produzir a exametazima de fórmula I (Peso : 5,0 g; Rendi- mento: 73,43%; Pureza Quiral: isômero d ~49,57%, isômero l 50,03%, isômero meso 0,41%).
Claims (6)
1. Processo para a preparação de exametazima (fórmula I), caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de :
(a) reagir a 2,3-butanodiona monoxima (fórmula II) com a 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (fórmula III), em um solvente adequado, na presença de agente desidratante, para proporcionar o derivado de di-imina 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametilundecano-3,8-dieno-2,10-diona bisoxima (fórmula IV),
(b) reduzir o derivado de di-imina 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrame- tilundecano-3,8-dieno-2,10-diona bisoxima (fórmula IV) com um agente redutor adequado, em um solvente adequado, para proporcionar uma mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso,
(c) opcionalmente, purificar a mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso, (d) tratar a mistura de isômeros ‘d’, ‘l’ e meso com ácido de resolução quiral d ou l para formar os sais de adição de ácidos corres-pondentes, que são enantiômeros de exametazima e separar um dos enantiômeros de exametazima como sal de um adição de ácido, (e) opcionalmente, purificar o sal de adição de ácido obtido na etapa (d), (f) tratar o licor-mãe da etapa (d) com uma base adequada, (g) isolar a mistura de enantiômero ‘d’ ou ‘l’ e isômero meso, (h) purificar a mistura obtida na etapa (g), (i) tratar a mistura da etapa (h) com ácido de resolução qui- ral l ou d para formar os sais de adição de ácidos correspondentes, que são enantiômeros de exametazima e separar o dito outro enanti- ômero da exametazima como sais de adição de ácido, (j) opcionalmente, purificar os sais de adição de ácido obtido na etapa (i), (k) misturar o sal de adição de ácido da etapa (d) ou (e) e da etapa (i) ou (j), (l) opcionalmente, purificar a mistura de sais de adição de ácidos obtida na etapa (k), (m) tratar a mistura de sais de adição de ácidos da etapa (k) ou (l) com uma base adequada para proporcionar a exametazima e, (n) opcionalmente, purificar a exametazima.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os agentes desidratantes são selecionados a partir do grupo que consiste em hidreto de cálcio, peneiras moleculares, sulfato de magnésio e sulfato de sódio.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido de resolução quiral é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido L-(+) tartárico, ácido D-(-) tartárico, ácido L-málico, ácido D-málico, ácido S-(+) mandélico, ácido R-(-) mandélico, ácido S-(+)-O-acetil mandélico, ácido R-(-)-O-acetil mandé- lico, (-)-naproxeno, (+)-naproxeno, ácido (lR)-(-)-cânfora sulfônico, ácido (lS)-(+)-cânfora sulfônico, ácido (1R)-(+)-bromocânfora-10-sulfônico, ácido(1S)-(-)-bromocânfora-10-sulfônico, Ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico, Ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico monoidrato, Ácido (+)-dibenzoil-D- tartárico, Ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico mono-hidrato, ácido (+)-dipara- tolil-D-tartárico, ácido (-)-dipara-tolil-L-tartárico, ácido L(-)- piroglutâmico, ácido L(+)-piroglutâmico, ácido (+)-láctico, ácido (-)- láctico, ácido (S)-(+)-2-cloromandélico e ácido (R)-(-)-2- cloromandélico.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mistura ‘d’ e ‘l’ de ácido de resolução quiral é se-lecionada a partir do grupo que consiste em ácido (±) tartárico, ácido (±) málico, ácido (±) ascórbico, ácido (±) mandélico, ácido (±)-O-acetil mandélico, (±) naproxeno, ácido (±) cânfora sulfônico, ácido (±) bro- mocânfora-10-sulfônico, Ácido (±) dibenzoil-tartárico, ácido (±) dipara- tolil-tartárico, ácido (±) piroglutâmico, ácido (±) láctico e ácido (±)-2- cloromandélico.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as bases adequadas são selecionadas a partir do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, car-bonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e bicar-bonato de potássio, sozinhas ou como soluções aquosas dos mesmos.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os solventes adequados são selecionados a partir do grupo que consiste em nitrilas, álcoois, ésteres, hidrocarbonetos halogenados, éteres, amidas, sulfóxidos de dialquila, hidrocarbonetos, água e uma mistura dos mesmos; com a condição que as ceto- nas/nitrilas não sejam usadas durante a reação de redução do derivado de di-imina 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametilundecano-3,8-dieno-2,10- diona bisoxima (fórmula IV); e a água seja evitada na condensação da 2,3-butanodiona monoxima (fórmula II) com a 2,2-dimetil-1,3- propanodiamina (fórmula III).
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