JP2002529443A - Ｌ−ドーパエチルエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 Ｌ−ドーパエチルエステルの製造方法 【解決手段】 高度に精製された、安定かつ非吸湿性で結晶性のＬ−ドーパエチルエステルの組成物を製造する方法。Ｌ−ドーパエチルエステルは、パーキンソン病および関連徴候に罹患した患者の処置のための多くの医薬製剤の活性成分である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、１９９８年１１月に提出された、米国仮出願番号第６０／１０７，
８２０号の優先権を主張するものであり、この親出願の内容は、ここに参考とし
て本出願に取込む。

【０００２】 本出願を通じて、様々な参考文献が、著者および完全な引用により同定される
。これらの刊行物の全体の開示は、本発明が属する従来水準をより完全に説明す
るために、本明細書の一部をなす参照として本出願援用する。

【０００３】

【発明の背景】

＜発明の分野＞： 本発明は、高度に精製され、安定かつ非吸湿性で結晶性のＬ−ドーパエチルエ
ステル組成物を製造する方法に関する。Ｌ−ドーパエチルエステル（ＬＤＥＥと
しても知られる）は、パーキンソン病および関連した徴候に罹患した患者の処置
のための多くの医薬製剤の活性成分である。

【０００４】 ＜関連技術の説明＞ 典型的には、パーキンソン患者は、日常的には、レボドバ（Ｌ−ドーパ）と、
カルビドパまたはベンセラジドなどのドーパカルボキシラーゼ阻害剤の配合剤で
処置される。残念なことに、Ｌ−ドーパ療法の満足の行く順調で安定な臨床的利
点が得られる初期期間が平均２〜５年間続いた後、多くの患者の容態は悪化し、
複雑で用量関連的かつ予測不可能な応答の変動が生じる。応答変動の原因は、お
そらく複数かつ複雑であるが、薬物動態学的問題（主にＬ−ドーパの吸収欠陥）
が重要な役割を果たし得る。臨床的変動と、血漿中Ｌ−ドーパレベルの周期的変
動の間には相関がある。問題の多くは、Ｌ−ドーパの好ましくない薬物動態学的
特性、すなわち、非常に低い溶解度、低いバイオアベイラビリティー、およびイ
ンビボでの短い半減期の結果である。

【０００５】 治療により適切なＬ−ドーパエステルは、Ｌ−ドーパエチルエステルであろう
。しかし、Ｌ−ドーパエチルエステルを、医薬用途に適した形に開発することは
困難であった： 「メタノール形成により生じ得る潜在的毒性を考慮すると、エチルエステルが
理想的にヒトでの評価に最も適切であろう。しかし、エチルエステルは、その吸
湿能のために、その塩酸塩として結晶化できない。それ故、メチルエステルがヒ
トに使用するために開発された」：Ｓｔｏｃｃｉ，Ｆ等、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄ
ｉｓｏｒｄｅｒｓ、７：２４９−２５６、（１９９２）、２５４項。

【０００６】 Ｌ−ドーパエチルエステルは、文献中で塩酸塩として記載されている。しかし
、結晶塩として単離することは難しく、それ故、非晶質固体として記載され（Ｆ
ｉｘ等、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６（６）：５０１〜５０５（１９８９
））、これは医薬用途には適切ではない。Ｃｏｏｐｅｒ等、Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ７：８８−８９（１９８４）は、Ｌ−ド
ーパエチルエステル塩酸塩は吸湿性であり、合成中に結晶化することは難しいと
述べている。明らかに、純粋かつ安定で非吸湿性形のＬ−ドーパエチルエステル
が医薬目的に必要である。

【０００７】 Ｌ−ドーパの塩およびエステル（Ｌ−ドーパエチルエステルを含む）は、英国
特許第１，３４２，２８６号に、脱毛症の処置用に記載されている。Ｌ−ドーパ
エチルエステルの性質に関する唯一の開示は、それは常法によりＬ−ドーパから
調製できるというものである。しかし、上記したように、常法によるＬ−ドーパ
エチルエステルの調製により、その不純度、その吸湿性、およびその安定性の欠
失から、医薬用途に適していない生成物が得られる。

【０００８】 Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅに譲渡された、英国特許第１，３６４，５
０５号および対応する米国特許第３，８０３，１２０号は、Ｌ−ドーパエチルエ
ステル塩酸塩および遊離塩基の合成を記載している。この化合物は、他の化合物
の合成中間体として使用され、特許明細書には特徴づけられていない。文献（Ｆ
ｉｘ等、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６（６）：５０１−５０５（１９８９
）；およびＣｏｏｐｅｒ等、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７：８８−８９（
１９８４））と一致して、我々は、これらの特許に記載された方法により合成し
たＬ−ドーパエチルエステル塩酸塩は、吸湿性で、安定でなく、結晶化が困難で
あり、そしてその結果、精製が困難であることを見出した。この物質は、医薬組
成物用には使用できない。同様に、これらの２つの特許で調製されたＬ−ドーパ
エチルエステル遊離塩基は、純粋でなく、安定でなく、従って、医薬組成物にも
適していない。最善には、それは、引用特許に記載のように、さらなる化学合成
用の合成中間体として使用できる。

【０００９】 二つの参考文献は、ラセミエチルエステルの合成を記述している（Ｇｉｎｓｓ
ｂｕｒｇ等、Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．３９：１１６８〜１１７０（１９
６９）およびＶｅｎｔｅｒ等、Ｓ．Ａｆｒ．Ｔｙｄｓｋｒ．Ｃｈｅｍ．３１：１
３５〜１３７（１９７８））。これらのどちらの参考文献も、医薬用途に適した
形の結晶性Ｌ−ドーパエチルエステルを調製しておらず、確かに、医薬用途に適
した形の結晶性Ｌ−ドーパエチルエステルの調製についての教示または示唆は全
くない。両方の参考文献が、目的とする他の物質を合成するための中間体として
この物質を調製している。

【００１０】 最近、Ｍｉｌｍａｎ等（米国特許第５，３５４，８８５号）は、医薬的に許容
される、結晶性で且つ非吸湿性のＬ−ドーパエチルエステルを遊離塩基として調
製する新規方法を記載した。Ｍｉｌｍａｎの方法は、高純度のＬ−ドーパエチル
エステルを提供し、ここでは少なくとも９７重量％がＬ−ドーパエチルエステル
であり、不純物であるＬ−ドーパは組成物の１重量％以下で存在する。

【００１１】 Ｍｉｌｍａｎの方法により製造した、結晶性で非吸湿性のＬ−ドーパエチルエ
ステル組成物は、非常に安定で、４０℃で６時間インキュベートした後にも、少
なくとも９７重量％のＬ−ドーパエチルエステルとして存続する。このように高
純度のＬ−ドーパエチルエステルが得られることで、Ｌ−ドーパエチルエステル
の医薬組成物の調製が可能となったが、このような組成物は、この方法が開発さ
れるまでは商業的規模で成功裡に開発できなかったものである。

【００１２】 米国特許第５，３５４，８８５号に記載された高度に精製されたＬ−ドーパエ
チルエステルの需要が増加する可能性から、高純度のＬ−ドーパエチルエステル
を製造するための、より簡単で、より経済的な方法を発見する研究が正当化され
る。Ｍｉｌｍａｎの方法は、高度に精製されたＬ−ドーパエチルエステルを製造
したが、この方法は、抽出工程を含むために、長く複雑である。

【００１３】 Ｍｉｌｍａｎの方法は、Ｌ−ドーパをエタノールと、塩化チオニルまたは酸触
媒の存在下で反応させて、粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩酸塩を得ることを含む
。次いで、揮発性物質を、粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩酸塩から真空蒸留によ
り除去する。次いで、残渣を、適切な抗酸化剤を含む水で溶かし、ｐＨを、適切
な塩基を使用して６．０〜７．０の間に調整し、Ｌ−ドーパエチルエステル遊離
塩基を含む溶液を得る。溶媒層の遊離塩基を得るために、溶液を、適切な抗酸化
剤の存在下で、適切な溶媒で抽出する。次いで、溶媒層を４０℃以下の温度で濃
縮して、沈降物を形成する。次いで、沈降物を、第二の適切な抗酸化剤を含む第
二の適切な溶媒の存在下で再結晶し、医薬的に許容され、結晶性で、非吸湿性の
Ｌ−ドーパエチルエステル遊離塩基の組成物を得る。

【００１４】 本発明は、少なくとも９５重量％の量の、遊離塩基としての医薬的に許容され
る結晶性で非吸湿性のＬドーパエチルエステル、および２重量％以下の量のＬ−
ドーパを含む組成物を製造する、予測不可能な程に簡単な方法を開示する。

【００１５】

【発明の概要】

本発明は、組成物の少なくとも９５重量％、好ましくは９７重量％、より好ま
しくは９８重量％の量の、遊離塩基としての、医薬的に許容され、結晶性で、非
吸湿性のＬ−ドーパエチルエステル、および、組成物の２重量％以下、好ましく
は０．５重量％以下の量のＬ−ドーパを含む組成物を調製する、新規で簡単な方
法を提供する。本明細書に開示した方法は、従来技術の方法よりも、かなり簡単
で経済的であるが、米国特許第５，３５４，８８５号に開示されたＭｉｌｍａｎ
の方法と同じ位高いまたはより高い純度のＬ−ドーパエチルエステルを提供する
。

【００１６】

【発明の詳細な記述】

本発明は、組成物の少なくとも９５重量％の量の、遊離塩基としての医薬的に
許容される結晶性で非吸湿性のＬ−ドーパエチルエステル、および２重量％以下
の量のＬ−ドーパを含む組成物を調製する方法を提供する。この方法は、以下の
工程（ａ）から（ｆ）を具備する： （ａ）塩化チオニルまたは酸触媒の存在下で、Ｌ−ドーパをエタノールと反応
させて、粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩溶液を製造し； （ｂ）工程（ａ）で製造した粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩溶液から、全ての
残留揮発性物質を除去し； （ｃ）工程（ｂ）からの溶液を水で希釈し、共溶媒および適切な抗酸化剤を加
え； （ｄ）制御条件下で、適切な塩基を、工程（ｃ）からの溶液に加えて、粗Ｌ−
ドーパエチルエステル遊離塩基を沈降させ； （ｅ）工程（ｄ）からの、沈降粗Ｌ−ドーパエチルエステル遊離塩基を乾燥さ
せ；そして （ｆ）工程（ｅ）からの、乾燥させ、沈降させた粗Ｌ−ドーパエチルエステル
遊離塩基を、抗酸化剤を含む適切な溶媒の存在下で、１０℃以下の温度で再結晶
して、医薬的に許容される結晶性で非吸湿性のＬ−ドーパエチルエステル遊離塩
基の組成物を製造する。

【００１７】 本発明の１つの実施形態において、工程（ａ）の酸触媒は、塩化水素またはト
ルエンスルホン酸である。本発明の好ましい実施形態において、工程（ａ）の酸
触媒は、塩化水素である。

【００１８】 本発明の１つの実施形態において、工程（ａ）で製造した粗Ｌ−ドーパエチル
エステル塩は、粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩酸塩である。

【００１９】 本発明の１つの実施形態において、工程（ｂ）からの揮発性物質の除去は、真
空蒸留により行われる。

【００２０】 本発明の１つの実施形態において、工程（ｂ）からの残留揮発性物質はエタノ
ールおよび過剰のＨＣｌである。

【００２１】 本発明の１つの実施形態において、工程（ｃ）の共溶媒はトルエンである。

【００２２】 本発明の１つの実施形態において、工程（ｃ）の適切な抗酸化剤は、アスコル
ビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、没食子酸プロピルおよびビ
タミンＥを含む群から選択される。本発明の特定の実施形態において、工程（ｃ
）の抗酸化剤はメタ重硫酸ナトリウムである。

【００２３】 本発明の１つの実施形態において、工程（ｄ）の適切な塩基は、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化アンモニウムなどの有機または無機塩基であり得る。本発明の
特定の実施形態において、工程（ｄ）の適切な塩基は水酸化ナトリウムである。

【００２４】 １つの実施形態において、工程（ｄ）の適切な塩基の添加により、溶液のｐＨ
を、約５．０〜約９．０のｐＨ範囲に調整し、粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩基
を沈降させる。

【００２５】 特定の実施形態において、工程（ｄ）の適切な塩基の添加により、溶液のｐＨ
を、６．５〜８．０のｐＨ範囲に調整し、粗Ｌ−ドーパエチルエステル遊離塩基
を沈降させる。

【００２６】 本発明の１つの実施形態において、工程（ｄ）の制御条件は、塩基性溶液の添
加を、窒素雰囲気下でゆっくりと実施し、痕跡量のＬ−ドーパエチルエステルを
加えて、沈降物の形成を誘導する条件である。

【００２７】 本発明の１つの実施形態において、工程（ｄ）からの沈降粗Ｌ−ドーパエチル
エステル塩基の、工程（ｅ）での乾燥プロセスは、共沸蒸留により行われる。

【００２８】 本発明の１つの実施形態において、工程（ｆ）の適切な溶媒は、酢酸エチル、
塩化メチレン、またはトルエンからなる群から選択される。特定の実施形態にお
いて、工程（ｆ）の適切な溶媒は、酢酸エチルである。

【００２９】 本発明の１つの実施形態において、工程（ｆ）の抗酸化剤は、アスコルビン酸
、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、ブチル化
ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、およびビタミンＥからな
る群から選択される。特定の実施形態において、工程（ｆ）の抗酸化剤は、２，
６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）である。

【００３０】 本発明はまた、組成物の少なくとも９５重量％の量の、遊離塩基としての、医
薬的に許容される結晶性で非吸湿性のＬ−ドーパエチルエステル、および、組成
物の２重量％以下の量のＬ−ドーパを含む組成物を調製する方法を提供し、前記
方法は、本質的に、 （ａ）塩化水素（ＨＣｌ）の存在下で、Ｌ−ドーパをエタノールと反応させて
、粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩酸塩溶液を製造し； （ｂ）工程（ａ）で製造した粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩酸塩溶液から、エ
タノールおよび過剰のＨＣｌを除去し； （ｃ）工程（ｂ）からの溶液を水、トルエン、およびメタ重硫酸ナトリウムで
希釈し； （ｄ）制御条件下で、適切な塩基を、工程（ｃ）からの溶液に加えて、粗Ｌ−
ドーパエチルエステル遊離塩基を沈降させ； （ｅ）工程（ｄ）からの、沈降粗Ｌ−ドーパエチルエステル遊離塩基を乾燥さ
せ；そして （ｆ）工程（ｅ）からの、乾燥させ、沈降させた粗Ｌ−ドーパエチルエステル
遊離塩基を、抗酸化剤を含む適切な溶媒の存在下で、１０℃以下の温度で再結晶
して、医薬的に許容される結晶性で非吸湿性のＬ−ドーパエチルエステル遊離塩
基の組成物を製造することからなる。

【００３１】 当該方法の１つの実施形態において、工程（ａ）の塩化水素ガスの量は、１〜
３当量である。

【００３２】 当該方法の別の実施形態において、工程（ａ）の塩化水素ガスの量は、１．７
５〜２当量である。

【００３３】 当該方法の１つの実施形態において、工程（ｃ）の塩基性溶液は、水酸化ナト
リウム（ＮａＯＨ）溶液または水酸化アンモニウム（ＮＨ_４ＯＨ）である。

【００３４】 当該方法の別の実施形態において、工程（ｃ）の塩基性溶液は、水酸化ナトリ
ウム（ＮａＯＨ）溶液である。

【００３５】 当該方法の別の実施形態において、工程（ｄ）の制御条件は、水酸化ナトリウ
ム溶液の添加を、窒素雰囲気下で、１０〜３０℃の反応温度でゆっくりと実施し
、痕跡量のＬ−ドーパエチルエステルを加えて、沈降物の形成を誘導する条件で
ある。

【００３６】 当該方法のさらなる実施形態において、工程（ｄ）の制御条件は、水酸化ナト
リウム溶液の添加を、窒素雰囲気下で、２５〜３０℃の反応温度でゆっくりと実
施し、痕跡量のＬ−ドーパエチルエステルを加えて、沈降物の形成を誘導する条
件である。

【００３７】 特定の実施形態において、工程（ｄ）の適切な塩基の添加により、溶液のｐＨ
を、６．５〜８．０のｐＨ範囲に調整し、粗Ｌ−ドーパエチルエステル遊離塩基
を沈降させる。別の特定の実施形態において、工程（ｄ）の適切な塩基の添加に
より、溶液のｐＨを、７．６〜７．８のｐＨ範囲に調整し、粗Ｌ−ドーパエチル
エステル塩基を沈降させる。

【００３８】 本発明は、下記の実験の詳細からより良く理解されよう。しかし、当業者は、
議論した特定の方法および結果は、その後に続く特許請求の範囲により完全に記
載したように、単なる本発明の説明であることを容易に理解するだろう。

【００３９】

【実験の詳細】

＜当該方法の説明＞ 組成物の少なくとも９５重量％、好ましくは９７重量％、より好ましくは９８
重量％の量の、遊離塩基としての、医薬的に許容される結晶性で非吸湿性のＬ−
ドーパエチルエステル、および、組成物の２重量％以下の量のＬ−ドーパを含む
組成物を調製する方法であって、前記方法は、詳述した工程Ａ〜Ｈを含む： Ａ．１．７５〜２当量のＨＣｌガスの存在下で、Ｌ−ドーパをエタノールと反
応させる。ＨＣｌガスの量は、１当量が、Ｌ−ドーパのアミノ基と反応するので
、触媒的ではない。

【００４０】 Ｂ．粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩酸塩から、揮発性物質（エタノールおよび
過剰のＨＣｌ）を除去する。

【００４１】 Ｃ．水で溶液を希釈し、最も好ましくは５Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨを２〜３に
調整する（このｐＨ範囲では、Ｌ−ドーパエチルエステルは、溶液中で安定であ
り、反応混合物の蒸留中に分解してＬ−ドーパに戻ることはない）。１３％のＮ
Ｈ_４ＯＨ溶液も、Ｌ−ドーパエチルエステル塩基の沈降に使用できる。

【００４２】 Ｄ．共溶媒としてトルエンを加え（これは沈降中に、反応容器壁への粗Ｌ−ド
ーパエチルエステルの粘着を防ぐ）、ｐＨを４〜５に調整し、メタ重硫酸ナトリ
ウムなどの適切な抗酸化剤を加え、連続的な窒素ガス気流を使用して、反応容器
から空気をパージする。

【００４３】 Ｅ．反応温度を１０〜３０℃（最も好ましくは２５〜３０℃）に調整し、ｐＨ
を６．５〜６．７に修正し、Ｌ−ドーパエチルエステルの結晶種を加えて、結晶
化を誘導する。

【００４４】 Ｆ．ｐＨ７．４〜８．０（最も好ましくは７．６〜７．８）まで、塩基性溶液
を制御して（ゆっくりと）添加することにより、Ｌ−ドーパエチルエステルを沈
降させ、沈降物を５℃で回収する。

【００４５】 Ｇ．トルエンと共に共沸蒸留することにより湿潤沈降物から水を乾燥させる。
湿潤Ｌ−ドーパエチルエステルをステンレス鋼真空オーブン中で乾燥させると、
物質が分解する。

【００４６】 Ｈ．抗酸化剤としてＢＨＴを含む酢酸エチルの存在下で乾燥沈降物を再結晶す
る。

【００４７】 ＜粗Ｌ−ドーパエチルエステルの合成＞ 無水エタノール（３９５ｇ、５００ｍｌ、８．５８ｍｏｌ、１７当量）および
Ｌ−ドーパ（１００ｇ、０．５０７ｍｏｌ、１当量）を、１Ｌの反応容器に導入
する。バッチを１５℃まで冷却し、ＨＣｌ（ｇ）（３７．０１ｇ、１．０１４ｍ
ｏｌ、２当量）を、１５〜３０℃の反応混合物に泡立てる。反応物を加熱還流（
７９℃）し、還流を３時間維持する。次いで、バッチを４０℃に冷却し、３５０
〜４００ｍｌの溶媒を、１．５〜２時間の間に真空下で蒸留除去する（５０ミリ
バール、ジャケット温度６０℃）。脱イオン水（２２０ｍｌ）を導入し、溶液の
ｐＨを、５Ｎ ＮａＯＨ溶液（６５ｍｌ）で２〜３に調整し、１７０ｍｌの反応
混合物を１．５〜２時間の間に蒸留除去する（５０ミリバール、ジャケット温度
５０℃）。トルエン（２０ｍｌ）を得られた溶液に加え、溶液のｐＨを、５Ｎ
ＮａＯＨでｐＨ４〜５に調整し、メタ重硫酸ナトリウム（２ｇ、２％ｗ／ｗ）を
加える。この工程以後の操作は窒素雰囲気下で実施する。反応液の温度を２５〜
３０℃に調整し、ｐＨを、５Ｎ ＮａＯＨで６．５〜６．７に調整し、溶液にＬ
−ドーパエチルエステル（１ｇ）の結晶種を加える。沈降物をｐＨ７．６〜７．
８まで、５Ｎ ＮａＯＨ溶液を制御して（７０ｍｌ／時間）添加して続け、反応
混合物を５℃に冷却し、この温度で１時間維持する。沈降物をろ過により集め、
冷水（２×４０ｍｌ）で洗浄する。粗湿潤沈降物を、真空下（５０ミリバール、
ジャケット温度２５〜４５℃）で、これ以上水が蒸留除去されなくなるまで、ト
ルエン（５００ｍｌ）と共に水を共沸蒸留することにより乾燥させる。混合物を
周囲温度まで冷却し、Ｌ−ドーパエチルエステル（粗）をろ過により集め、トル
エンで洗浄し、一定重量になるまで３０〜３５℃で真空オーブン中で乾燥させる
。粗物質の収率は８５％である。

【００４８】 ＜結晶性Ｌ−ドーパエチルエステルの合成＞ ５００ｍｌの反応容器に、粗Ｌ−ドーパエチルエステル（３０ｇ）および０．
０１％ＢＨＴを含む酢酸エチル（１５０ｍｌ、Ｌ−ドーパエチルエステルの重量
に対して５倍の容量）を導入する。バッチを、３０分間５０℃まで加熱し、僅か
な濁度が溶液に残るまで、この温度で維持する。熱溶液を０．２μｍフィルター
を通してろ過し、反応容器に戻す（結晶化開始からろ過の終了までに経過する時
間は、２．５時間を超えないものとする）。透明な溶液を３０分間の間に３０℃
に冷却し（Ｌ−ドーパエチルエステルの結晶種を４５℃で加え、３７〜３８℃で
最大の結晶化が観察される）、次いで、１時間の間に５℃まで冷却し、この温度
でさらに１時間維持する。Ｌ−ドーパエチルエステル（結晶）を、ろ過により集
め、窒素下で、０．０１％のＢＨＴを含む、１５ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、一
定重量になるまで、真空オーブン中で３０〜３５℃で乾燥させる。結晶化収率は
８５％である。全収率は７２％である。

【００４９】 ＜Ｌ−ドーパエチルエステルの純度＞ 合成手順から得られた活性成分は、（１）活性成分の少なくとも９５重量％の
量のＬ−ドーパエチルエステル；および（２）活性成分の２重量％以下の量のＬ
−ドーパを含む。

【００５０】 生成物の純度を高めるために、追加の水を加えてよい。例えば、１％の水を含
む酢酸エチル中で最終結晶化を実施すると、純度が高くなる。添加する水の量は
、当業者は容易に決定できる。しかし、水の添加はほぼ常に収率の低下をもたら
すため、酢酸エチルのみを使用することが好ましい。

【００５１】 水から沈降させたレボドパエチルエステルは、抽出プロセスを介して単離した
レボドパエチルエステルよりも（Ｍｉｌｍａｎ等に実施したように）、驚く程に
高い純度を有する。水中でのＬＤＥＥ沈降は、低い温度で起こり、これによりレ
ボドパ−レボドパエチルエステルおよび環式Ｌ−ドーパなどの不純物が生じるの
が防がれる。高温（５０℃）で実施した結晶化は、不純物の含量が高くなる傾向
がある。それ故、高温での抽出手順を必要とするＭｉｌｍａｎの方法は、本発明
よりも純度が低い。

【００５２】 さらに、本発明で沈降後に生成された粗レボドパエチルエステルは、事実、上
記の理由から、結晶化後に生成されたレボドパエチルエステルよりも純度が高く
あり得る。熱（５０℃）酢酸エチルでの処理は、不純物の生成増加を誘導し得る
。しかし、結晶化プロセスは、（１）粒子サイズ分布（ＰＳＤ）を制御、および
（２）結晶化中にミクロンフィルターを通して各薬物物質をろ過するのに必要で
ある。

【００５３】 ＜物理的特性および安定性＞ この方法により得られた遊離塩基としてのＬ−ドーパエチルエステルは、安定
で、非吸湿性の結晶であり、１８〜８０μの範囲の粒子サイズを有し、平均は６
０μ以下である。

【００５４】 ＜当該方法の新規性および利点＞ 本明細書の方法の主な利点は、工程数の減少であり、これにより効率および経
済性が増加する。Ｍｉｌｍａｎの方法と今回開示した方法を比較すると、生産性
の有意な差異が示される。Ｍｉｌｍａｎの方法および本発明の方法は、それぞれ
図１および２に要約した。

【００５５】 Ｍｉｌｍａｎの方法は、塩化チオニルまたは酸触媒の存在下で、Ｌ−ドーパと
エタノールを反応させ、粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩酸塩を製造することを含
む。次いで、全ての揮発性物質を真空蒸留により除去し、次いで、残渣を、適切
な抗酸化剤を含む水で溶かし、次いで、ｐＨを、適切な塩基を使用して６．０〜
７．０に調整すると、Ｌ−ドーパエチルエステル遊離塩基を含む溶液が得られる
。溶媒層中の遊離塩基を得るために、溶液を、適切な抗酸化剤の存在下、酢酸エ
チルなどの適切な溶媒で抽出する。次いで、溶媒層を、４０℃以下の温度で濃縮
すると、沈降物が形成される。沈降物の再結晶化は、第二の適切な抗酸化剤を含
む、第二の適切な溶媒の存在下で起こり、医薬的に許容される、結晶性で、非吸
湿性のＬ−ドーパエチルエステル遊離塩基の組成物が得られる。

【００５６】 Ｍｉｌｍａｎの方法（図１）は、３回の抽出および第二の抽出時の水層への塩
の添加を必要とする。塩の添加により、酢酸エチルは塩水で飽和され、これによ
り２回の追加の洗浄が必要となる。抽出および洗浄の面倒な問題に加えて、生じ
た酢酸エチルは、約７％の水を含む。この酢酸エチル／Ｌ−ドーパエチルエステ
ル溶液の乾燥は、Ｍｉｌｍａｎの方法に含まれる工程である。ほとんどの乾燥試
薬はＬ−ドーパエチルエステルと相互作用するので、共沸蒸留が最善の経路であ
る。水と酢酸エチルの共沸混合物は、少量の水を含むので、そしてＬ−ドーパエ
チルエステル塩基は熱に非常に感受性であるので（２つの不純物、環式レボドパ
およびレボドパ−レボドパエチルエステルを生成する）、真空蒸留が必要である
。真空蒸留は時間がかかり、従来の方法は、全体的に、溶媒を浪費する。これら
の面倒な問題は、得られる生成物の収率に有害である。事実、Ｍｉｌｍａｎの方
法は、僅か５０％の収率であるが、Ｌ−ドーパをエタノール／ＨＣｌと共に還流
すると、反応混合物中に９６％のＬ−ドーパエチルエステル塩酸塩を生成する。
残りの物質は水層中にあり、骨の折れる後処理中にＬ−ドーパおよび他の副生成
物に分解する。

【００５７】 本発明の方法（図２）とは対照的に、揮発性物質の除去後に、次の工程は、単
に、溶液のｐＨを調整し、トルエンおよびメタ重硫酸ナトリウムを加え、次いで
制御して（温度、撹拌速度、ｐＨ、添加速度）水酸化ナトリウム溶液を加えて、
水層からＬ−ドーパエチルエステル遊離塩基を沈降させる。次いで、Ｌ−ドーパ
エチルエステルをトルエンと共に共沸蒸留して乾燥させ、抗酸化剤としてＢＨＴ
を含む酢酸エチルから結晶化する。本発明に開示した共沸蒸留工程は、最終生成
物の単離のために酢酸エチルを使用する必要がない。蒸留工程の省略により、溶
媒；その回収、並びに、時間をかなり節約できる。Ｌ−ドーパエチルエステルは
、ある程度水にも溶けるため、容易に抽出されない。

【００５８】 Ｍｉｌｍａｎの方法に比較して、今回開示した方法は、生成量および収率の点
で、同じ反応容器での生産力が３倍であるため、より簡単でより短い。Ｍｉｌｍ
ａｎの方法では、抽出工程は、生成物を、２つの系の混合物（水層／有機層）中
の、有機層（酢酸エチル）に抽出するが、今回開示した方法では、生成物は、有
機層がないため、水層に沈降する。本発明は、乾燥レボドパエチルエステルから
出発する結晶化工程を有するという事実は、再生できるために、大きな利点であ
り、一方、Ｍｉｌｍａｎの方法では、結晶化は予測できない。

【００５９】 さらに、本発明の方法により、Ｌ−ドーパエチルエステルの沈降は、周囲温度
で水中であり、よって、非常に純粋な化合物が、従来技術での以前よりも高い収
率で得られる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 Ｍｉｌｍａｎ等の米国特許第５，３５４，８８５号に開示された、Ｌ−ドーパ
エチルエステルを調製するための、Ｍｉｌｍａｎの方法を要約したブロックフロ
ー図。この方法は、抽出手順（工程（ｄ））を含む、６つの主な工程を含む。

【図２】 本発明に記載のＬ−ドーパエチルエステルの製造方法を要約したブロックフロ
ー図。本発明に記載の方法は、より少ない工程で医薬用途に適した同じかまたは
より高い純度のＬ−ドーパエチルエステルを達成するので、図１のＭｉｌｍａｎ
の方法とは異なる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フレンケル、アントン イスラエル国、71700 モディーン、エメ ク・アヤロン・ストリート 18 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC48 AD15 AD40 BA66 BB14 BC10 BC53 BJ50 BN30 BT12 BU32 4H039 CA66 CE10

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 組成物の少なくとも９５重量％の、遊離塩基としての医薬的
   に許容される結晶性で非吸湿性のＬ−ドーパエチルエステル、および組成物の２
   重量％以下のＬ−ドーパを含む組成物を調製する方法であって： （ａ）塩化チオニルまたは酸触媒の存在下で、Ｌ−ドーパをエタノールと反応
   させて、粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩溶液を製造することと； （ｂ）工程（ａ）で製造した粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩溶液から、全ての
   残留揮発性物質を除去することと； （ｃ）工程（ｂ）で得た溶液を水で希釈し、共溶媒および適切な抗酸化剤を加
   えることと； （ｄ）制御された条件下で、適切な塩基を工程（ｃ）で得た溶液に加えて、粗
   Ｌ−ドーパエチルエステル遊離塩基を沈降させることと； （ｅ）工程（ｄ）で得た沈降粗Ｌ−ドーパエチルエステル遊離塩基を乾燥させ
   ることと； （ｆ）工程（ｅ）で得た乾燥された沈降粗Ｌ−ドーパエチルエステル遊離塩基
   を、抗酸化剤を含む適切な溶媒の存在下で、１０℃以下の温度で再結晶して、医
   薬的に許容される結晶性で非吸湿性の、Ｌ−ドーパエチルエステル遊離塩基の組
   成物を製造することとを含む方法。
2. 【請求項２】 工程（ａ）の酸触媒は、塩化水素またはトルエンスルホン酸
   である、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 工程（ａ）の酸触媒は塩化水素である、請求項２に記載の方
   法。
4. 【請求項４】 工程（ａ）で製造した粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩はＬ−
   ドーパエチルエステル塩酸塩である、請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 工程（ｂ）の残留揮発性物質の除去は真空蒸留により行われ
   る、請求項１の方法。
6. 【請求項６】 工程（ｂ）で除去した残留揮発性物質はエタノールおよび過
   剰のＨＣｌである、請求項５の方法。
7. 【請求項７】 工程（ｃ）の共溶媒はトルエンである、請求項１に記載の方
   法。
8. 【請求項８】 工程（ｃ）の適切な抗酸化剤はアスコルビン酸、亜硫酸ナト
   リウム、メタ重硫酸ナトリウム、没食子酸プロピルおよびビタミンＥからなる群
   から選択される、請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】 工程（ｃ）の適切な抗酸化剤はメタ重硫酸ナトリウムである
   、請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 工程（ｄ）の適切な塩基は水酸化ナトリウムまたは水酸化
    アンモニウムである、請求項１に記載の方法。
11. 【請求項１１】 工程（ｄ）の適切な塩基は水酸化ナトリウムである、請求
    項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 工程（ｄ）での適切な塩基の添加により溶液のｐＨを約５
    ．０〜約９．０のｐＨ範囲に調整し、粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩基を沈降さ
    せる、請求項１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 工程（ｄ）の適切な塩基の添加により、溶液のｐＨを６．
    ５〜８．０のｐＨ範囲に調整し、粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩基を沈降させる
    、請求項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 工程（ｄ）の制御条件は、塩基性溶液の添加を窒素雰囲気
    下でゆっくりと実施し、痕跡量のＬ−ドーパエチルエステルを加えて沈降物の形
    成を誘導する条件である、請求項１に記載の方法。
15. 【請求項１５】 工程（ｅ）の乾燥は共沸蒸留により行われる、請求項１に
    記載の方法。
16. 【請求項１６】 工程（ｆ）の適切な溶媒は酢酸エチル、塩化メチレンおよ
    びトルエンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
17. 【請求項１７】 工程（ｆ）の適切な溶媒は酢酸エチルである、請求項１６
    に記載の方法。
18. 【請求項１８】 工程（ｆ）の抗酸化剤は、アスコルビン酸、２，６−ジ−
    ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニ
    ソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、およびビタミンＥからなる群から選択さ
    れる、請求項１に記載の方法。
19. 【請求項１９】 工程（ｆ）の抗酸化剤は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
    ４−メチルフェノール（ＢＨＴ）である、請求項１７に記載の方法。
20. 【請求項２０】 組成物の少なくとも９５重量％の、遊離塩基としての医薬
    的に許容される結晶性で非吸湿性のＬ−ドーパエチルエステル、および組成物の
    ２重量％以下のＬ−ドーパを含む組成物を調製する方法であって： （ａ）塩化水素（ＨＣｌ）の存在下で、Ｌ−ドーパをエタノールと反応させて
    、粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩酸塩を製造することと； （ｂ）工程（ａ）で製造した粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩酸塩溶液から、エ
    タノールおよび過剰のＨＣｌを除去することと； （ｃ）工程（ｂ）で得た溶液を水、トルエン、およびメタ重硫酸ナトリウムで
    希釈することと； （ｄ）制御された条件下で、適切な塩基を工程（ｃ）で得た溶液に加えて、粗
    Ｌ−ドーパエチルエステル遊離塩基を沈降させることと； （ｅ）工程（ｄ）で得た沈降粗Ｌ−ドーパエチルエステル遊離塩基を乾燥させ
    ることと； （ｆ）工程（ｅ）で得た乾燥さされた沈降粗Ｌ−ドーパエチルエステル遊離塩
    基を、抗酸化剤を含む適切な溶媒の存在下で、１０℃以下の温度で再結晶して、
    医薬的に許容される結晶性で非吸湿性のＬ−ドーパエチルエステル遊離塩基の組
    成物を製造することとを含む方法。
21. 【請求項２１】 塩化水素ガスの量は、１〜３当量である、請求項２０の方
    法。
22. 【請求項２２】 工程（ａ）の塩化水素ガスは１．７５〜２当量である、請
    求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 工程（ｃ）の塩基性溶液は水酸化ナトリウム溶液または水
    酸化アンモニウムである、請求項２０に記載の方法。
24. 【請求項２４】 工程（ｃ）の塩基性溶液は水酸化ナトリウム溶液である、
    請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 工程（ｄ）の制御条件は、水酸化ナトリウム溶液の添加を
    窒素雰囲気下で且つ１０〜３０℃の反応温度でゆっくりと実施し、痕跡量のＬ−
    ドーパエチルエステルを加えて沈降物の形成を誘導する条件である、請求項２０
    に記載の方法。
26. 【請求項２６】 反応温度は２５〜３０℃である、請求項２５に記載の方法
    。
27. 【請求項２７】 工程（ｄ）の適切な塩基の添加により溶液のｐＨを６．５
    〜８．０のｐＨ範囲に調整し、粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩基を沈降させる、
    請求項２０に記載の方法。
28. 【請求項２８】 工程（ｄ）の適切な塩基の添加により、溶液のｐＨを７．
    ６〜７．８のｐＨ範囲に調整し、粗Ｌ−ドーパエチルエステル塩基を沈降させる
    、請求項２８に記載の方法。