JPH0341459B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬的価値の極めて高い新規なＬ−ス
レオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−Ｎ
−メチルセリン（Ｌ−スレオ−アドレナリン酸）
に関する。 更に詳しくは、本発明は価値ある薬理作用、特
に顕著な抗パーキンソン作用および抗うつ作用を
示すＬ−スレオ−アドレナリン酸およびこれの製
薬学的に許容しうるその塩、およびそれらの水和
物に関するものである。 ３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−Ｎ−メ
チルセリンはアドレナリン酸と称せられ、次式
（）に示すように、 ２個の不斉炭素を持つため４種の立体異性体が存
在する。合成については、F.G.MannおよびC.E.
Dalglieshにより、J.C.S.1947，658，Nature158，
375（1946）に記載があるが、収率も悪く実用化に
程遠いばかりでなく、立体配置については全く不
明であり、記載された物性値も本発明化合物と明
らかに異なり、さらにまた薬理活性については現
在まで何も知られていない。 本発明者らは、かねてよりスレオ−アドレナリ
ン酸が生体内で脱炭酸されて天然型のアドレナリ
ンになると考え、スレオ−アドレナリン酸による
種々の生理作用ないし薬理作用を研究してきた
が、スレオ−アドレナリン酸をＬ体あるいはＤ体
の形で得ることに成功し、Ｌ−スレオ−アドレナ
リン酸が明らかな抗パーキンソン作用および抗う
つ作用を有することを見出して本発明を完成し
た。本発明化合物は毒性も低く、顕著な薬理作用
を示すので、医薬として有用な文献未記載の新規
化合物である。 すなわち、本発明は、Ｌ−スレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−Ｎ−メチルセリン、
またはこれの製薬学的に許容しうるその塩および
それらの水和物を要旨とするものである。 本発明化合物の製造に当つては、通常の方法に
より合成されるラセミ−スレオ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）セリンのアミノ基を
後で行うメチル化を考慮し、カテコールを保護し
ているベンジル基をそこなうことなく除去できる
保護基、たとえば、パラメトキシベンジルオキシ
カルボニル基などで保護することにより得られる
ラセミ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニルセリンを光学活性エフエドリン、光学
活性２−アミノ−１，１−ジフエニル−１−プロ
パノール、光学活性スレオ−１−（ｐ−ニトロフ
エニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオー
ルなどの光学活性アミンと塩を形成させ、生成し
たＤ体およびＬ体の塩の溶解度の差を利用するこ
とにより、対応するＬ−スレオ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニルセリンとＤ−スレオ−
３−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルセリンに
分離することができる。得られたＬ−スレオ−３
−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニルセリンは、
酸にてｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基
を脱保護してＬ−スレオ−３−（３，４−ジベン
ジルオキシフエニル）セリンとし、アセトン中炭
酸カリウム存在下にてジメチル硫酸によりＮ−メ
チル化を行ない、エステルをケン化することによ
りＬ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−メチルセリンを得ることができ
る。さらに、Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベン
ジルオキシフエニル）−Ｎ−メチルセリンを脱保
護することにより、Ｌ−スレオ−アドレナリン酸
が得られるものである。以下に本発明をさらに詳
しく説明する。 ラセミ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオ
キシフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニルセリンの光学分割には、たとえば次
の方法を使用できる。ラセミ−スレオ−３−（３，
４−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニルセリンに対して、
等モルまたはそれ以下の（−）−エフエドリンを
加えることにより、均一溶液を調製し、適当な温
度にて放置することにより、Ｄ−スレオ−３−
（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニルセリンの
（−）−エフエドリン塩が析出してくる。得られた
塩はメタノールから１回再結晶すれば光学的に純
粋である。Ｄ−スレオ−３−（３，４−ジベンジ
ルオキシフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニルセリンは、得られた塩に塩酸
水、硫酸水、リン酸水等の鉱酸水を作用させて酸
性化し、有機溶剤で抽出することにより得られ
る。Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニルセリンは、塩を取り除いた母液を酸性
下に有機溶剤で抽出することにより得られる。光
学的に純粋なＬ−スレオ−３−（３，４−ジベン
ジルオキシフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニルセリンは酢酸エチル、イソプ
ロピルエーテル及び石油エーテルの混液にて２回
再結晶することにより得られる。 また、（＋）−エフエドリン、Ｓ−２−アミノ−
１，１−ジフエニル−１−プロパノール、Ｌ−ス
レオ−１−（ｐ−ニトロフエニル）−２−アミノ−
１，３−プロパンジオールなどを分割剤として使
用した場合には、Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルセリンとの塩が析出し、
母液にＤ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオ
キシフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニルセリンが残る。析出した塩を酸性
下、有機溶剤で抽出することによりＬ−スレオ−
３−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルセリンが
得られる。 分割工程の溶媒としては塩の形成を妨げる溶
媒、たとえば酢酸等の酸性溶媒、または種々のア
ミン等の塩基性溶媒を除いた中性溶媒が選ばれる
が、操作の簡単なこと、および安価なことからア
セトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、およびこれらの含水
溶媒、および酢酸エチル、トルエン、アセトニト
リル、ジクロルエタン、またはこれらの混合溶媒
が望ましい。 分割工程は、適当な温度で行なうことができ
る。分割は室温で行なうことができるが、室温よ
り高温または低温を用いても良い。均一な溶媒系
を得るために、溶媒の沸点まで加温してもよく、
また純度の高い塩生成のために徐冷することもで
きるが、特に必須の条件ではない。 こうして得られたＬ−スレオ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニルセリンは、塩酸、硫
酸、臭化水素酸などの鉱酸あるいはトリフルオロ
酢酸などの有機酸により、メタノール、プロパノ
ールなどの低級アルカノール溶媒中室温付近の温
度にて、収率よくアミノ保護基は除去され、Ｌ−
スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフエニ
ル）セリンの鉱酸塩または有機酸塩が得られる。 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）セリンは無水アセトン中炭酸カリウ
ム、続いてジメチル硫酸を加え、Ｌ−スレオ−３
−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−メ
チルセリンメチルエステルを得、単離することな
くアルカリ性水溶液（好ましくは、0.5〜2Nアル
カリ水溶液）にてケン化することにより、Ｌ−ス
レオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）
−Ｎ−メチルセリンを高収率で得ることができる
ものである。この反応の原料であるＬ−スレオ−
３−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）セリ
ンはそのままでもよいが、鉱酸塩を使用すると驚
くべきことに収率は飛躍的に上昇し、約90％の収
率でＮ−メチル化を行なうことができる。無水炭
酸カリウムは２〜10当量の範囲で使用できるが、
好ましくは５当量であり、ジメチル硫酸は２〜10
当量の範囲で使用できるが、好ましくは４当量で
ある。また反応温度は０〜50℃の間の温度が使用
されるが、好ましくは室温付近である。得られた
Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフ
エニル）−Ｎ−メチルセリンは常法により、たと
えばパラジウム炭素、白金炭素の如き貴金属触媒
の存在下において常圧ないし加圧下水素添加分解
される。反応溶媒としてはメタノール、エタノー
ル等の低級アルコール系溶媒またはこれらの水と
の混合溶媒を好ましい例として挙げることができ
る。水素添加分解を行なう温度は室温付近で通常
行なわれるが、０〜80℃の間のどの温度でも行な
える。更にまた、水素添加分解反応を促進する目
的あるいは反応生成物の溶解性を高める目的で反
応液に酸を0.8〜20当量加えることが望ましい。
添加する酸の好適な例として塩酸、硫酸等の鉱酸
あるいは酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸を挙
げることができる。水素添加分解反応後、触媒を
去し、溶媒を濃縮あるいは酸が添加されている
時には添加された酸を中和することにより結晶化
されたＬ−スレオ−アドレナリン酸が得られる。 上記の方法で得られたＬ−スレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−Ｎ−メチルセリン
は両性物質であり、酸および塩基により塩を生成
することができる。こうしてできた塩も本発明に
含まれる。かかる酸の例としては例えば、硫酸、
塩酸、臭化水素酸などの製薬学的に許容できる無
機酸並びにトリフルオロ酢酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸などの製薬学的に許容でき
る有機酸がある。またかかる塩基の例としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシ
クロヘキシルアミンなどの製薬学的に許容できる
塩基がある。 次に本発明化合物、Ｌ−スレオ−アドレナリン
酸の医薬としての有用性について述べる。本発明
化合物は、末梢および脳内において脱炭酸されて
アドレナリンになるため、神経系に対してさまざ
まな作用を有するが、特に顕著な抗うつ作用およ
び抗パーキンソン作用を示す。 レセルピンは神経終末においてカテコラミンの
放出による枯渇を生じさせるため、レセルピンの
投与により、体温降下、血圧降下などの薬効のほ
かに仮面状顔猊、硬直あるいは振せんなどのパー
キンソン症候群および重いうつ状態もおこること
が知られている。このため、レセルピンの作用に
拮抗する化合物は、抗うつ薬あるいは抗パーキン
ソン薬として有用であることが推定される。 本発明化合物の抗レセルピン活性は次のように
して証明された。 ddY系マウス（体重20〜30ｇ、雄性）１群５匹
にレセルピン2.5mg／Kgを皮下投与し、24時間後
体温降下を観察した後、本発明のＬ−スレオ−ア
ドレナリン酸800mg／Kg又は同様にして合成され
たＤ−スレオ−アドレナリン酸あるいはラセミ−
スレオ−アドレナリン酸800mg／Kgを腹腔内投与
し、その１時間後の体温の測定および筋強剛の改
善を観察した。結果は表１のとおりである。

【表】 表１より、Ｌ−スレオ−アドレナリン酸はレセ
ルピンによる体温降下に拮抗し、またパーキンソ
ン病の主症状の一つである筋強剛を改善した。し
たがつて、本発明化合物が抗うつ薬および抗パー
キンソン薬として有用であることは明らかであ
る。 以下、本発明化合物の製造に用いる原料化合物
の光学分割例を参考例として、また本発明化合物
の製造例を実施例として掲げるが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。なお、対応のＤ−
スレオ−アドレナリン酸の製造例も参考例として
示した。 参考例 １ ラセミ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオ
キシフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニルセリン20ｇをエタノール380mlに溶
解し、この溶液に（−）−エフエドリン4.18ｇ
（0.7当量）を溶解した。この混合物を室温にて３
日間放置した後、析出した結晶を別し、エタノ
ールにて洗浄した。得られた粗結晶は、メタノー
ル：クロロホルム（２：１）混液により２度再結
晶を行ない、Ｄ−スレオ−３−（３，４−ジベン
ジルオキシフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニルセリン・（−）−エフエドリン
塩8.6ｇを得た。得られた化合物の分析値は次の
とおりであつた。 融点：170〜171℃ 〔α〕²⁶ _D：−35゜（c1.0，ジメチルホルムアミド） 元素分析：C₄₂H₄₆N₂O₉として 計算値：C69.79，H6.41，N3.88％ 実測値：C69.78，H6.48，N3.72％ 析出した結晶を別した母液は濃縮乾固し、残
渣を酢酸エチル100mlに溶解し、3N塩酸60mlにて
洗浄した。酢酸エチル層を水30mlにて洗浄し、水
洗液を酢酸エチル100mlにて抽出した。酢酸エチ
ル層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮乾固した。得られた固形物をクロロホルム−
ヘキサンの混液から再結晶を２度行ない、Ｌ−ス
レオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）
−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルセ
リン7.54ｇを得た。得られた化合物の分析値は次
のとおりであつた。 融点：129.5〜131.0℃ 〔α〕²⁷ _D：−17゜（c0.91，クロロホルム：メタノー
ル＝10：１） 元素分析：C₃₂H₃₁NO₈として 計算値：C68.93，H5.60，N2.51％ 実測値：C68.71，H5.62，N2.40％ Ｄ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルセリン・（−）−エフエドリン塩8.6ｇを
酢酸エチル100ml及び3N塩酸60mlに加えて抽出を
行ない、酢酸エチル層をさらに3N塩酸60ml、次
いで水30mlにて洗浄した。水洗液を酢酸エチル
100mlにて抽出し、酢酸エチル層を合わせ、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。得ら
れた固形物をクロロホルム−ヘキサンの混液より
再結晶を行ない、Ｄ−スレオ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルセリン6.35ｇを得た。得
られた化合物の分析値は次のとおりである。 融点：130.5〜131.5℃ 〔α〕²⁵ _D：＋18゜（c0.91，クロロホルム：メタノー
ル＝10：１） 元素分析：C₃₂H₃₁NO₈として 計算値：C68.93，H5.60，N2.51％ 実測値：C68.98，H5.67，N2.40％ 実施例 １ Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルセリン4.7ｇをイソプロパノール180mlに
溶解し、濃塩酸18mlを加え、一晩室温にて放置し
た。約100mlになるまで減圧下濃縮した後、氷冷
下３時間撹拌した。析出した結晶を取し、減圧
乾燥してＬ−スレオ−３−（３，４−ジベンジル
オキシフエニル）セリン塩酸塩3.0ｇを得た（収
率83％）。得られた化合物の物性値は次のとおり
であつた。 融点：148.5〜151℃ 〔α〕²⁷ _D：−5.3゜（c1.0，エタノール） 元素分析：C₂₃H₂₃NO₅・HClとして 計算値：C64.26，H5.67，N3.26％ 実測値：C64.29，H5.63，N3.16％ Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）セリン塩酸塩6.74ｇを室温にて無水ア
セトン52mlに懸濁し、無水炭酸カリウム10.8ｇを
加え、室温にて約10分間撹拌した後、ジメチル硫
酸5.93mlを加え、室温にて一晩撹拌した。無水炭
酸カリウムを去し、アセトンで洗浄した後、
洗液に1N塩酸52mlを加え、室温にて75分間撹拌
した。反応液を過し、洗液は30℃以下にてア
セトンを留去し、エタノール54mlと4N水酸化ナ
トリウム27mlを加え、室温にて約30分間撹拌した
後、氷冷下にて1N塩酸により中和してPH５〜６
にすると結晶が析出した。析出した結晶を取
し、減圧下乾燥してＬ−スレオ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−メチルセリン
6.05ｇが得られた（収率95％）。得られた化合物
の物性値は次のとおりである。 融点：162〜164℃ 〔α〕²⁷ _D：＋8.0゜（c1.0，エタノール：1N塩酸＝
１：１） 元素分析：C₂₄H₂₅NO₅として 計算値：C70.74，H6.18，N3.44％ 実測値：C70.26，H6.20，N3.24％ Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−メチルセリン1.53ｇを10％濃塩
酸含有エタノール溶液3.1mlに懸濁し、さらに10
％パラジウム炭素150mgを加えて常圧水素気流下
にて一晩撹拌した。反応溶液を過し、液を氷
冷下にて40％ジエチルアミン含有エタノール溶液
にて中和した。−15℃にて３時間放置した後、
過を行ない、少量のエタノールにて洗浄してＬ−
スレオ−アドレナリン酸850mgを得た。得られた
Ｌ−スレオ−アドレナリン酸850mgは、アスコル
ビン酸1.7mgを含む水8.5mlにて再結晶を行ない、
精製された純粋な物質であるＬ−スレオ−アドレ
ナリン酸611mgを得た（収率72％）。得られた化合
物の物性値は次のとおりであつた。 融点：205〜208℃（分解） 〔α〕²⁷ _D：−18゜（c1.0，1N塩酸） 元素分析：C₁₀H₁₃NO₅・１／4H₂Oとして 計算値：C51.83，H5.87，N6.04％ 実測値：C52.23，H5.90，N5.92％ 参考例 ２ Ｄ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルセリン8.1ｇをイソプロパノール300mlに
溶解し、さらに濃塩酸30mlを加え、一晩室温にて
放置した。約150mlになるまで減圧濃縮した後、
氷冷下３時間撹拌した。析出した結晶を取し、
減圧乾燥してＤ−スレオ−３−（３，４−ジベン
ジルオキシフエニル）セリン塩酸塩5.4ｇを得た
（収率87％）。得られた化合物の物性値は次のとお
りであつた。 融点：149〜151.5℃ 〔α〕²⁷ _D：＋5.3゜（c1.0，エタノール） 元素分析：C₂₃H₂₃NO₅・HClとして 計算値：C64.26，H5.63，N3.26％ 実測値：C64.25，H5.56，N3.11％ Ｄ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）セリン塩酸塩5.1ｇを室温にて無水ア
セトン39mlに懸濁し、無水炭酸カリウム8.2ｇを
加え、室温にて約10分間撹拌した後、ジメチル硫
酸4.5mlを加え、室温にて一晩撹拌した。無水炭
酸カリウムを去し、アセトンにて洗浄した後、
洗液に1N塩酸39mlを加え、室温にて75分撹拌
した。反応液を過し、液は30℃以下にてアセ
トンを留去し、エタノール41mlと4N水酸化ナト
リウム20.5mlを加え、室温にて30分間撹拌した
後、氷冷下にて1N塩酸により中和してPH５〜６
にすると結晶が析出した。さらに０℃にて２時間
放置し、析出した結晶を取し、減圧乾燥してＤ
−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフエ
ニル）−Ｎ−メチルセリン4.16ｇを得た（収率86
％）。得られた化合物の物性値は次のとおりであ
つた。 融点：161〜163℃ 〔α〕²⁶ _D：−8.0゜（c1.0，エタノール：1N塩酸＝
１：１） 元素分析：C₂₄H₂₅NO₅として 計算値：C70.74，H6.18，N3.44％ 実測値：C70.17，H6.14，N3.14％ Ｄ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−メチルセリン3.24ｇを10％濃塩
酸含有エタノール溶液6.6mlに懸濁し、さらに10
％パラジウム炭素330mgを加えて常圧水素気流下
にて一晩撹拌した。反応溶液を過し、液を氷
冷下にて40％ジエチルアミン含有エタノール溶液
にて中和した。−15℃にて３時間放置した後、
過を行ない、少量のエタノールにて洗浄してＤ−
スレオ−アドレナリン酸1.83ｇを得た。得られた
Ｄ−スレオ−アドレナリン酸はアスコルビン酸
3.7mgを含む水18.3mlにて再結晶を行ない、精製
された純粋なＤ−スレオ−アドレナリン酸1.39ｇ
を得た（収率77％）。得られた化合物の物性値は
次のとおりであつた。 融点：206〜208℃（分解） 〔α〕²⁷ _D：＋18゜（c1.0，1N塩酸） 元素分析：C₁₀H₁₃NO₅・１／4H₂Oとして 計算値：C51.83，H5.87，N6.04％ 実測値：C52.30，H5.89，N5.98％

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
   エニル）−Ｎ−メチルセリンおよびこれの製薬学
   的に許容しうるその塩およびそれらの水和物。