CH395129A - Verfahren zur Herstellung von Methylaminocarbonsäuren - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Methylaminocarbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver N-Monomethyl-aminocarbonsäuren,   N-Monomethyl-diaminocarbonsäuren    bzw. N,   N'-Dimethyl-diaminocarbonsäuren.   



   Die Herstellung optisch inaktiver bzw. racemischer   N-Monomethyl-aminocarbonsäuren    bietet keinerlei Schwierigkeiten. Hingegen ist eine   befriedi-    gende, technisch brauchbare Synthese optisch aktiver N-Monomethyl-aminocarbonsäuren bisher nicht bekannt geworden. Stets wurden anstelle der gewünschten optischen Antipoden mindestens zum Teil racemisierte Produkte erhalten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht nun die N-Methylierung optisch aktiver Aminocarbonsäuren unter Erhaltung der optischen Aktivität. Es ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein durch Umsatz einer optisch aktiven Aminocarbonsäure mit einer starken Base erhaltenes Salz in wässriger Losung mit Benzaldehyd oder einem substituierten Benzaldehyd zur Benzylidenverbindung umsetzt, diese zur N-Benzylverbindung reduziert, letztere N-methyliert und anschliessend die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.



   Als Aminocarbonsäuren, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren in ihre N-Monomethylderivate übergeführt werden können, seien beispielsweise genannt :
Alanin, Phenylalanin, Serin, Cystein bzw. Cystin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin, Methionin, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin, Arginin, Ornithin, Lysin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Threonin, a, y-Di  amino-buttersäure,    usw. Liegen, wie z. B. im Lysin,   Ornithin    oder in der a,   y-Diamino-buttersäure    zwei Aminogruppen vor, so können nach dem erfindungsgemässen Verfahren Produkte gewonnen werden, die nur in der einen oder dann in beiden Aminogruppen methyliert sind.



   In der ersten Verfahrensstufe wird wie gesagt, ein durch Umsatz einer optisch aktiven Aminocarbonsäure mit einer starken Base erhaltenes Salz in wässriger Lösung mit Benzaldehyd oder einem substituierten Benzaldehyd umgesetzt und die dabei erhaltene Benzylidenverbindung zur N-Benzylverbindung reduziert. Es hat sich gezeigt, dass dabei die optische Aktivität erhalten bleibt. Als Salze kommen insbesondere die durch Umsatz mit wässrigen Lösungen von Alkali-oder Erdalkalimetallhydroxyden erhältlichen Alkali-bzw. Erdalkalimetallsalze, wie das Natrium-, Kalium-oder Calciumsalz in Betracht. Die Aminocarbonsäuren können sowohl in ihrer L-wie   D-Form    verwendet werden. Als substituierte Benzaldehyde seien z. B. Salizylaldehyd, Tolualdehyde, Vanillin, Nitrobenzaldehyde usw. ge  nannt.   



   Die Reduktion der gebildeten Benzylidenverbindung kann z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder mittels eines komplexen Metallhydrids, insbesondere mit Natriumborhydrid, vorgenommen werden. Die letztere Arbeitsweise hat sich in vielen Fällen als zweckmässig erwiesen, besonders für die Reduktion schwefelhaltiger Produkte. Als Katalysatoren für die katalytische Hydrierung kommen beispielsweise Palladium-oder Platinkatalysatoren in Frage. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Palladium. Die katalytische Hydrierung kann sowohl bei normalem wie bei erhöhtem Druck vorgenommen werden. Zweckmässig erfolgt die Hydrierung in   wässrig-alkalischer    Lösung bei Raumtemperatur.



   Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird die als Ausgangsstoff verwendete Aminocarbonsäure in etwa 2 n Natronlauge gelöst und der Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur eine äquimolare Menge Benzaldehyd zugegeben. Nach Erhalt eines homogenen Reaktionsgemisches wird hierbei die gebildete Benzylidenverbindung in situ hydriert, z. B. katalytisch, indem man einen   Hydrierungskatalysator,    wie 10 % ige Palladiumkohle, zusetzt und auf das Reaktionsgemisch Wasserstoff einwirken lässt oder, indem man ein komplexes Metallhydrid, insbesondere Natriumborhydrid, zugibt. Zweckmässig lässt man dabei die Temperatur nicht über etwa   20  stei-    gen.

   Zur Erzielung guter Ausbeuten kann es auch angezeigt sein, dem Reaktionsgemisch nach der Zugabe des komplexen Metallhydrids weitere Mengen an Benzaldehyd und anschliessend an Metallhydrid zuzusetzen. Die gebildete N-Benzylverbindung kann in der Regel durch Ansäuern des Reaktionsgemisches, z. B. mit etwa 1 n Salzsäure auf ein pH von ungefähr 6, leicht ausgefällt werden. Eine Reinigung des erhaltenen Produktes erübrigt sich in den meisten Fällen.



   Die N-Methylierung der erhaltenen optisch aktiven N-Benzylverbindung am Stickstoff der Aminogruppe kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung der N-Ben  zylverbindung    mit einem Methylhalogenid, wie Methyljodid, oder mit Dimethylsulfat. Als besonders zweckmässig hat sich die reduktive Methylierung mittels Formaldehyd erwiesen. Als Reduktionsmittel kann dabei Wasserstoff in Anwesenheit von Pal  ladiumkohle    verwendet werden, vorzugsweise aber Ameisensäure. So wird z. B. eine Mischung von N Benzylverbindung, Ameisensäure und Formaldehydlösung erhitzt, vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 100  während etwa   1/2    bis 4 Stunden.



   In der dritten Verfahrensstufe wird wie gesagt, die erhaltene N-Benzyl-N-methylverbindung zwecks Abspaltung der N-Benzylgruppe der Hydrogenolyse unterworfen, zweckmässig mittels katalytisch erregtem Wasserstoff in Gegenwart eines Lösungsmittels.



  Nach einer besonders geeigneten Ausführungsform wird als Katalysator Palladiumkohle und als Lösungsmittel Eisessig verwendet und die Hydrogenolyse bei etwa Raumtemperatur und Atmosphärendruck   durch-    geführt. Ausser Palladium kann auch Platinoxyd, Raney-Nickel usw. als Katalysator verwendet werden. Die Hydrogenolyse kann auch mittels Natrium in flüssigem Ammoniak vorgenommen werden.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen optisch aktiven N-Monomethyl-aminocarbonsäuren können z. B. zum Aufbau von Peptidantibiotika verwendet werden.



   Beispiel   1    a) Man löst 23,4 g (0,2 Mol) L-Valin in 100 ml 2 n Natronlauge und setzt unter gutem Rühren 20,2 ml (0,2 Mol) Benzaldehyd zu. Nach ungefähr 15 Minuten setzt man der homogenen Lösung 3 g 10 % ige Palladiumkohle zu und hydriert bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert und das Filtrat mit   1    n Salzsäure unter Rühren auf pH   6    eingestellt, wobei N-Benzyl-L-valin ausfällt. Ausbeute : 35,2 g   (85 %    der Theorie) ; a   2D : i 24, 7     (c = 1,0 ; 6 n   HCl)    ; Schmelzpunkt 275  (unter Zersetzung).



   N-Benzyl-L-valin kann auch wie folgt erhalten werden :
11,7 g (0,1 Mol) L-Valin werden in 50 ml 2 n Natronlauge gelöst, mit 10,1 ml (0,1 Mol) Benzaldehyd versetzt und das Reaktionsgemisch bis zur Homogenität gerührt, was ungefähr 15 Minuten dauert. In kleinen Portionen gibt man dann unter Rühren 1,14 g (30   mMol)    Natriumborhydrid zu, so dass die Temperatur   20  nicht übersteigt.    Nach einer Stunde setzt man nochmals 10,1 ml Benzaldehyd und 1,14 g Natriumborhydrid zu. Nach weiteren 2 Stunden wäscht man die Mischung mit Ather und stellt sie dann mit 1 n Salzsäure unter kräftigem Rühren auf pH 6, wobei N-Benzyl-L-valin ausfällt.

   Ausbeute : 17,8 g   (86%    der Theorie) ;   21 :    6 n   HC1).    b) 104 g (0,5 Mol) N-Benzyl-L-valin werden fein pulverisiert, in einem Kolben mit einer Mischung von 56 ml (1,5 Mol) Ameisensäure und 50 ml   (0,    6 Mol)   38% iger Formaldehydlösung übergossen    und auf   100     erhitzt. Die Reaktion setzt bald unter starkem Aufschäumen ein. Man hält die Temperatur noch etwa 4 Stunden bei   100 ,    wobei bald völlige Lösung eintritt. Anschliessend lässt man die Lösung noch etwa 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und dampft sie dann im Vakuum bei   60  ein.    Der erhaltene feste Rückstand wird in 1000 ml Wasser gelöst und die Lösung mit festem Bariumcarbonat auf pH-6 eingestellt.

   Nach Filtration wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton (insgesamt 1,2 Liter) aufgekocht. Nach Filtration kristallisieren aus dem Aceton in der Kälte 90 g N-Benzyl-N-methyl-L-valin vom Schmelzpunkt   155  aus.    Durch Einengen der Mutterlauge auf 150 ml erhält man noch weitere 11,6 g derselben Verbindung vom Schmelzpunkt 153-155 . Totalausbeute : 92,5 % ;   ar) : +25, 9  (c=1,    0 ;   6n HCl).    Die Substanz ist im Hochvakuum bei   100  sublimierbar.    c)   16,    4 g (74   mMol)    N-Benzyl-N-methyl-L-valin werden in 200 ml Eisessig gelöst und mit 2 g Palladiumkohle   (10%    ig) bei 737 mm Hg und   22  hy-    drogenolysiert.

   Nach Aufnahme von 1960 ml Wasserstoff (theoretische Menge : 1850 ml) wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in 150 ml siedendem Athanol (oder Methanol) aufgenommen und in der Hitze so lange vorsichtig mit Wasser versetzt, bis gerade Lösung eintritt. Nach Abkühlen erhält man eine erste kristalline Fraklion von 5,0 g und aus der Mutterlauge eine zweite von 2,3 g N-Methyl-L-valin.

   Ausbeute an diesen beiden kristallinen Fraktionen :   72%.    Beide Fraktionen zeigen eine Drehung von   a D = +33, 7  (c =    1,0 ;   6n HC1).    Der aus praktisch reinem N-Methyl-L-valin bestehende Verdampfungsrückstand der Mutterlauge (2,3 g ; 23,6% der Theorie) weist eine Drehung von   a 2D3        = +32, 2     auf   (c = 1,    0 ;   6 n HCI).    Chromatographisch sind sowohl die kristallinen Fraktionen als auch der Rückstand einheitlich und zeigen denselben   Rf-Wert.   



   N-Methyl-L-valin schmilzt nicht bis 300  (Sublimation oberhalb   150 ).   



   Beispiel 2 a) 16,52 g (0,1 Mol) L-Phenylalanin werden in 50 ml   2 n Natronlauge gelöst    und mit 10,1 ml (0,1 Mol) frisch destilliertem Benzaldehyd verrührt, bis eine homogene Lösung entsteht (etwa 10 Minuten).



  Dann werden bei einer   20     nicht übersteigenden Temperatur und unter Rühren 1,14 g (30 mMol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugefügt. Nach einer Stunde gibt man auf gleiche Weise nochmals 10,1 ml Benzaldehyd und 1,14 g Natriumborhydrid zu. Nach weiteren 2 Stunden wäscht man das Reaktionsgemisch mit Ather zur Entfernung von gebildetem Benzylalkohol und stellt dann mit 1 n Salzsäure auf pH 6-7.



  Man lässt 1 Stunde bei   0     stehen, filtriert und kristallisiert das erhaltene N-Benzyl-L-phenylalanin aus Dimethylformamid um. Ausbeute 22,8 g   (90%    der Theorie) ; Schmelzpunkt :   250     (unter Zersetzung ;   a2E2 : + 34, 8  (c = 0,    5 ; 6 n   HC1)      a2D : + 21, 4       (c=1, 0    ; 0,2   n NaOH).    b) 12,8 g (50   mMol)    N-Benzyl-L-phenylalanin werden fein pulverisiert und mit 5,6 ml Ameisensäure und 5 ml   38% iger Formaldehydlösung übergos-    sen. Danach wird das Gemisch auf   100     erhitzt und mit weiteren   5,    6 ml Ameisensäure und 5 ml Formaldehydlösung versetzt, worauf die Gasentwicklung einsetzt.

   Nach zweistündigem Erhitzen gibt man ein drittes Mal die beiden Reagenzien in gleichen Mengen zu und belässt das Gemisch weitere 2 Stunden bei   100     und anschliessend noch 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Danach wird im Vakuum bei   60     eingedampft und der Rückstand in siedendem Wasser gelöst. Nach Abkühlen werden die erhaltenen Kristalle abgesaugt und getrocknet. Man erhält so 12,7 g   (94    % der Theorie) N-Benzyl-N-methyl-Lphenylalanin, das aus Dimethylformamid umkristallisiert werden kann. Schmelzpunkt :   220-222     (unter Zersetzung). c) 10,5 g (39   mMol)    N-Benzyl-N-methyl-L-phenylalanin werden in 150 ml Eisessig aufgenommen und durch Zusatz von 45 ml 0,87 n Perchlorsäure (in Eisessig) in Lösung gebracht.

   Dann wird rasch 1,4 g Palladiumkohle   (10%    ig) zugefügt und bei 20  und 745 mm Hg hydrogenolysiert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung   neutralisielt.    Das ausgefallene N-Methyl-L-phenylalanin wird abgenutscht und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 5,2 g   (75 %    der Theorie) ; a   2D    : +26,4    (c = 1, 0 ;    6 n   HC1)    ;   a2D + 49, 3  (c = 1,    0 ;   1    n NaOH) ; Schmelzpunkt   260     (unter Zersetzung).



   Beispiel 3 a) Durch Umsatz von L-Alanin mit Benzaldehyd und Reduktion der erhaltenen Benzalverbindung mit Natriumborhydrid gemäss den vorstehenden Beispielen erhält man in einer Ausbeute von 71 % N-Benzyl L-alanin vom Schmelzpunkt 255  (unter Zersetzung).   c : +12, 6     (c = 1,0 ; 6 n   HC1).       b)    Durch Methylierung von   N-Benzyl-L-alanin    mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure gemäss den vorstehenden Angaben erhält man in 68 % iger Ausbeute N-Benzyl-N-methyl-L-alanin vom Schmelzpunkt 188  (aus Methanol/Ather oder nach Sublimation im Hochvakuum).   aD :-5, 17  (c= l, a ;    6 n   HCl).    c) N-Benzyl-N-methyl-L-alanin wird, wie vorstehend beschrieben, in Gegenwart von Palladiumkohle zum N-Methyl-L-alanin hydrogenolysiert.

   Ausbeute 71 % der Theorie ; Schmelzpunkt   270     (unter Zersetzung ; aus   Methanol/Ather)    ; a   2D : +90       (c=1,    0 ; 6 n   HC1).   



   Beispiel 4 a) Auf die vorstehend beschriebene Art wird L-Leucin mit Benzaldehyd umgesetzt und das Umsetzungsprodukt mit Natriumborhydrid zum N-Benzyl-L-leucin reduziert. Ausbeute :   84%    der Theorie ; Schmelzpunkt :   255     (unter Zersetzung) ; a   2D    : +   12,      7       (c =    1,0 ; 6 n   HC1).       b)    Wie vorstehend beschrieben, wird N-Benzyl L-leucin mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure zum   N-Benzyl-N-methyl-L-leucin    methy  liert.    Ausbeute :   74 %    der Theorie ;

   Schmelzpunkt : 184 bis   185     (aus Aceton/Wasser) ; a   : +14, 6  (c= 1,    0 ; 6 n   HC1).    c) Durch hydrogenolytische Abspaltung der N Benzylgruppe gemäss den vorstehenden Beispielen erhält man aus N-Benzyl-N-methyl-L-leucin in 86% iger Ausbeute N-Methyl-L-leucin.   a2r) :    +30,5    (c =    1,0 ; 6 n   HC1).    Die Substanz schmilzt nicht bis   300 .    Sie lässt sich im Hochvakuum bei   200  subli-    mieren.



   Beispiel   5    a) L-Serin wird, wie vorstehend beschrieben, mit Benzaldehyd umgesetzt, und das umgesetzte Produkt wird mit Natriumborhydrid zum   N-Benzyl-L-serin    reduziert. Ausbeute 74 % der Theorie. Schmelzpunkt :   240     (unter Zersetzung). [a]   D      : +    15,4  (c = 1,0 ; 6 n   HC1).       b)    N-Benzyl-L-serin wird, wie oben beschrieben, mittels Ameisensäure und Formaldehyd reduzierend methyliert. Man erhält nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum ein 01, das in der vorstehend beschriebenen Weise durch   hydrogenolytische    Abspaltung der N-Benzylgruppe in N-Methyl-L-serin übergeführt wird. Ausbeute 28 % der Theorie, bezogen auf N-Benzylserin.

   Schmelzpunkt 190  (unter Zersetzung). [a] 2D : +30,5    (c = 1,    0 ; 6 n   HC1).    



   Beispiel 6 a) Gemäss vorstehend beschriebener Methode wird   Ns-Carbobenzoxy-L-lysin    mit Benzaldehyd umgesetzt und das Umsetzungsprodukt mit Natriumborhydrid zu   N-Carbobenzoxy-Na-benzyl-L-lysin    hydriert. Ausbeute : 70% der Theorie. Schmelzpunkt :   225     (unter Zersetzung). [a]   2rl +26, 4  (c=    1,0 ; 6 n HC1/ Eisessig 1 : 1).    b)      Ne-Carbobenzoxy-Na-benzyl-L-lysin    wird analog vorstehender Beschreibung mit Ameisensäure und Formaldehyd umgesetzt, jedoch nur 30 Minuten auf   100  erhitzt    und gleich danach im Vakuum eingedampft. Das resultierende   01    wird daraufhin in einem Wasserstoffstrom hydrogenolysiert, bis im entweichenden Gas kein Kohlendioxyd mehr nachzuweisen ist.

   Nach Entfernung des Katalysators und Eindampfen im Vakuum erhält man ein   01,    das aus Methanol/ Aceton umkristallisiert in 82 % iger Ausbeute (bezogen auf   Ne-Carbobenzoxy-N  -benzyl-L-lysin)      Na-Methyl-L-lysin    liefert. Schmelzpunkt   240     (unter Zersetzung). [a] D2 +30,7  (c = 1,0 ; 6 n   HC1).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung optisch aktiver N Monomethyl-aminocarbonsäuren, N-Monomethyl-diaminocarbonsäuren bzw. N, N'-dimethyldiaminocar- bonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein durch Umsatz einer optisch aktiven Aminocarbon- säure mit einer starken Base erhaltenes Salz in wässriger Lösung mit gegebenenfalls substituiertem Benzaldehyd umsetzt, die erhaltene Benzylidenverbindung zur N-Benzylverbindung reduziert, letztere am Stickstoff methyliert und die Benzylgruppe anschliessend hydrogenolytisch abspaltet.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salz der optisch aktiven Aminocarbonsäure ein Alkalimetallsalz verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Benzylidenverbindung mittels eines komplexen Metallhydrids, z. B. mit Natriumborhydrid, zur N-Benzylverbindung reduziert.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene N-Benzylverbindung mittels Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure methyliert wird.