DE2542196A1

DE2542196A1 - Verfahren zur herstellung von carnitin

Info

Publication number: DE2542196A1
Application number: DE19752542196
Authority: DE
Inventors: Leander Dr Tenud
Original assignee: Lonza AG
Current assignee: Lonza AG
Priority date: 1974-09-25
Filing date: 1975-09-22
Publication date: 1976-04-08
Also published as: ZA755848B; BE833829A; DK428775A; FR2286127A1; CH588443A5; US4021480A; SU569281A3; NL7510998A; CA1052816A

Description

19. September 1975

Wd/ki :, , _f. . η

LONZA AG, Gampel/W^a13-i.^s (Geschäftsleitung: Basel)

Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Carnitin

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carnitin in Form des Hydrochlorids.

Es ist bekannt, Carnitin aus Acetessigester herzustellen. Dabei wird zunächst durch Bromierung der Bromacetessigester hergestellt, dieser mittels NaBH₄ in β-Ήγατοκγ-^- brombuttersäureester übergeführt, dieser mit Trimethylamin umgesetzt und das entstehende ^-Trimethylammonium-/?- liydroxybuttersäureester-bromid zum Carnitinhydrochlorid verseift (F.D'Alo und A. Masserini, Chemical Abstracts Vol. 60, 10777 g (1964). Wegen der hier zur Anwendung kommenden Reduktion mit Natriumborhydrid dürfte dieses Synthese aus wirtschaftlichen Gründen nur auf den Laboratoriumsmassstab begrenzt bleiben; ausserdem sind die Ausbeuten gering.

Es ist auch bekannt, Epichlorhydrin als Ausgangsmaterial zu verwenden. Dabei wird so vorgegangen, dass Epichlorhydrin

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zunächst mit Trimethylaminhydrcchlorid umgesetzt, das Umsetzungsprodukt mit NaCN in das Carnitinnitrilchlorid übergeführt und dieses zum Carnitin hydrolysiert wird (US-Patent 3,135,788). Bei diesem Verfahren werden die Produkte aller Zwischen stuf er. isoliert. Die Ausbeute beträgt ca. 74 %.

Es ist auch schon vorgeschlagen worden, y-Chloracetes^ig säureanilid ruit Trimethylaiuin in organischen Lösungsmitteln, z.B. Aethanol, zum J^Trimethylammoniumacetessigsäureanilidchlorid umzusetzen, dieses zum^-Trimethylammonium-^-hydroxy-buttersäureanilidchlorid zu hydrieren und letzteres mittels wässriger Salzsäure ins Carnitinhydrochlorid überzuführen. Der Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, dass man von^-Chloracetessigsäureanilid ausgehen muss, das in einer Vorstufe aus y'-Chloracetessigsäurechlorid hergestellt werden muss. Setzt man bei diesem Verfahren anstelle von i"-Chloracetessigsäureanilid /'-Chloracetessigester ein, so entsteht ein Gemisch von verschiedenen Produkten, hauptsächlich Trimethylaminhydrochlorid und Succinylobernsteinsäureester.

Es wurde nun gefunden, dass man Carnitin in sehr guter Ausbeute aus !"-Halogenacetessigester erhalten kann, wenn man das Ausgangsprodukt enolisiert.

Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man J^-Halogenacetessigester mit Alkalialkoholaten,in einem Ueberschuss über die stöchiometrische Menge, in Alko-

, , . /etwa _o

hol bex Temperaturen von/ 0 bis -40 C umsetzt, mit Trimethyl-

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etwa

amin bei Temperaturen von/10 bis 50 C behandelt, das entstandene (3-Carbalkoxy-2-oxopropyl) trimethyl ammoniumchlorid hydriert und den Carnitinester mittels wässriger Sa]^sä^rc ir das Carnitinbydrochlorid überführt.

Zweckmässigerweise verwendet man pro ^-Halogenacetessigester j,l bis 2,0 Aequivalente Älkalialkoholat.

Das Trimethylamin wird vorzugsweise im Ueberschuss, zweckmässig im Ueberschuss von 1 bis 10, vorzugsweise 1, 5 bis 2,5 Aeguivalenten verwendet. Nach der Umsetzung wird zweckmässig das überschüssige Trimethylamin abdestilliert. Dabei fällt bereits ein Teil Kochsalz aus. Anschliessend wird vorzugsweise gasförmiger Chlorwasserstoff bis zu einem pH-Wert der Lösung von 7 bis 5 eingeleitet, wobei das Kochsalz fast quantitativ ausfällt und abfiltriert werden kann.

Die Hydrierung kann entweder in alkoholischer Lösung oder in Wasser durchgeführt werden.

Im ersten Fall wird die Hydrierung zweckmässig katalytisch durchgeführt, vorzugsweise mit Wasserstoff und Platin auf Aktivkohle, Nickel (Raneynickel) oder Ruthenium auf Aktivkohle . Die zweckmässig zur Anwendung kommenden Temperaturen für die Hydrierung

liegen bei 0 bis 70 C, wobei bei Verwendung von Pt und Ru die Temperaturen vorzugsweise bei 0 bis 30 C, bei Verwendung von Ni bei 40 bis 70 C liegen. Für die Hydrierung verwendet man H_-Drücke von bis über 100 at. Vorzugsweise werden Drücke von 2 bis 50 at angewendet.

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Im zweiten Fall wird der Alkohol entfernt und die Hydrierung in Wasser bei einem pH-Wert von 4 bis 8, einer Temperatur von 0 bis 30 C und einem H₂-Druck von bis 100 at, vorzugsweise von 2 bis 20 at durchgeführt.

Als Jf-Halogenacetessigester kommen zweckmässig der ^-Chlorodery-Bromester in Frage. Die Esterkomponente enthält vorzugsweise 1 bis 4.C-ALome; so kommen zweckmässig der Methyl-, Aethyl-, Propyl- und Butylester zur Anwendung.

Als Alkoholate kommen zweckmässig Alkalialkoholate, vorzugsweise Na-Alkoholat, z.B. Natriumäthylat, zur Anwendung. Selbstverständlich können auch andere Alkohole, wie Methanol, Isopropanol, Propanol, Butanol usw., zur Anwendung kommen.

Beispiel

In einem 1-Liter-Schmizo-Doppelwandkolben mit Abflussrohr, versehen mit Tropftrichter, Rührer und Thermometer, wurden 873 ml einer 1,260 molaren Natriumalkoholatlösung (1,1O Mol) unter Feuchtigkeitsausschluss vorgelegt und auf -25 C gekühlt. 166,42 g ^-Chloracetessigester wurden mit 200 ml absolutem Alkohol verdünnt und unter gutem Rühren in dünnem Strahl bei -25 bis -20 C zufliessen gelassen. Um die Temperatur unter genauer Kontrolle zu haben, wurde der Doppelwandkolben an einen Kryomaten angeschlossen.

In einem 2-Liter-DreihalSkolben wurden 545,6 g Trimethyl- amin (TMA) in Aethanol vorgelegt und die hellgelbe Enolat-

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lösung rasch zugegeben. Mit einem Warmwasserbad wurde das
Gemisch auf 50 C erwärmt. Zur Entfernung des überschüssigen TMA wurde am Rotavapor etwa 1 Liter Aethanol abgesogen.
Mit Salzsäuregas wurde das heterogene Reaktionsgemisch auf pH 5 «=· · o'j cn teilt. In das Reaktionsgemisch wurden 10 bis
20 g CeIite eingerührt und filtriert. Das Filtrat wurde am Rotavapor eingeengt, wobei (3-C;=.rLüthovy-2 -oxopropyl) Hitrimetuyj.ammoniumchlorid aus der alkoholischen Lösung zu kristallisieren begann. Das Kristallisat wurde abgenutscht und der Celite ausgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und weiteres (3-Carbäthoxy-2-oxopropyl)mtrimethylammoniumchlorid mit Aceton ausgefällt. Diese verschiedenen Fraktionen
wiesen Schmelzpunkte zwischen 165 bis 170 C auf. 191,2 g
dieses Rohproduktes entsprachen einer Ausbeute von 85,5 %.

In einem Laborautoklaven wurden 10,0 g (3-Carbäthoxy-2-oxopropyl)-trimethylammoniumchlorid, 150 ml absolutes Methanol und 2,0 g Platin auf Aktivkohle eingefüllt, mit
Stickstoff und anschliessend mit Wasserstoff gespült und
dann während 14,5 Stunden bei 40 at, 40 C (UmI auf the rmostat) und einer Rührgeschwindigkeit von 750 UpM hydriert.
Der Katalysator wurde abfiltriert und mit 4 χ 20 ml Methanol gewaschen und das Filtrat am Rotavapor eingedampft. Anschliessend wurde mit wässriger Salzsäure versetzt, 4 Std. am Rückfluss gekocht, zur Trockene eingedampft und der
Rückstand während 14 Std. am Hochvakuum bei 60 C getrocknet. Danach wurde mit 30 ml Aethanol/Isopropanol (1:1) versetzt

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und gefiltert und das Filtrat eingedampft. Das kristalline Carnitinhydrochlorid wurde während 5 Stunden im Hochvakuum bei 45° C getrocknet. Es resultierte Carnitinhydrochlorid ■in einer Ausbeute von 85,9 %_t bezogen auf V^-Chloracetessigester.

- Ansprüche -

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Claims

- 7 Patentansprüche

η J Verfahren zur Herstellung von Carnitin in Form des Hydrochlorids, dadurch gekennzeichnet, dass man Y^-HaIogenacetessigester mit Alkalialkoholat, im Überschuss über die stöchiometrische Menge, in Alkohol bei Temperaturen von etwa O bis -40° C umsetzt, mit Trimethylamin bei Temperaturen von etwa 10 bis 50° C behandelt, das entstehende (3-Carbalk-

oxy-2-oxopropyl)-trimethylammoniumchlorid hydriert und den Carnitinester mittels wässriger Salzsäure zum Carnitinhydrochlorid hydrolysiert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man pro V'-'-Halogenacetessigester 1,1 bis 2,0 Aequivalente Alkalialkoholat verwendet.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Trimethylamin in Mengen von etwa 1,5 bis 2,5 Aequivalenten anwendet und das überschüssige Trimethylamin vor der Hydrierung abdestilliert.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass man vor der Hydrierung gasförmigen Chlorwasserstoff bis zu einem pH-Wert von etwa 4 bis 8 einleitet.

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5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Alkohol mit Wasserstoff und Platin auf Aktivkohle bei Temperaturen von etwa 0 bis 70° C und mit einem Hp-Druck von etwa 2 bis 50 at durchführt.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Wasser bei einem pH-Wert von etwa 4 bis 8 mit Wasserstoff und Platin auf Aktivkohle bei Temperaturen von etwa 0 bis 30° C und einem Hp-Druck von etwa 2 bis 20 at durchführt.

Der Patentanwalt

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