DE2518813C2 - Verfahren zur Herstellung von Carnitinhydrochlorid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von CarnitinhydrochloridInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
Description
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
daß man die Verfahrensstufe B. mittels Platin auf Aktivkohle bei einem Wasserstoffdruck
von 45 bis 49 bar durchführt
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carnitinhydrochlorid.
Es ist bekannt Carnitin aus Acetessigester herzustellen. Dabei wird zunächst durch Bromierung der
Bromacetessigester hergestellt, die mittels NaBH4 zum
ß~i 5ydroxy-y-brombuttersäureester übergeführt, dieser
mit Trimethylamin umgesetzt und das entstehende y-Trimethylammonium-0-hydroxybuttersäureester-bromid
zum Carnitinhydrochlorid verseift (F. D' AIo und A. Masserini. Chemical Abstracts Vol. 60. 10 777 g
(1964)). Wegen der hier zur Anwendung kommenden Reduktion mit Natriumborhydrid dürfte diese Synthese
aus wirtschaftlichen Gründen nur auf dem Laboratoriumsmaßstab begrenzt bleiben; außerdem sind die
Ausbeuten gering.
Es ist auch bekannt. Epichlorhydrin als Ausgangsmaterial zu verwenden. Dabei wird so vorgegangen, daß
Epichlorhydrin zunächst mit Trimethylaminhydrochlorid
umgesetzt, das Umsetzungsprodukt mit NaCN in das Carnitinnitrilchlorid übergeführt und dieses zum Carnitin
hydrolysiert wird (US-PS 3135 788). Bei diesem Verfahren werden die Produkte aller Zwischenstufen
isoliert. Diese Ausbeute beträgt ca. 74%.
Ziel der Erfindung ist es, Carnitinhydrochlorid in guter Ausbeute nach einem neuen Verfahren, ohne
Isoliei (ing der Produkte der Zwischenstufen, herzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Carnitinhydrochlorid, das dadurch
gekennzeichnet ist. daß man in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel
C das gemäß Verfahrensstufe B. erhaltene y-Trimethylammonium-ß-hydroxybuttersäureanilidchlorid
in an sich bekannter V/eise mittels wäßriger Salzsäure hydrolysiert
Die Umsetzung der y-Chlor- oder y-Bromacetessigsäureanilide mit Trimethylamin und die Hydrierung des
y-Trimethylammoniumacetessigsäureanilidchlorids
kann in Wasser oder Methanol, Äthanol, Isopropanol, ίο Propanol, Butanol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid durchgeführt werden.
kann in Wasser oder Methanol, Äthanol, Isopropanol, ίο Propanol, Butanol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid durchgeführt werden.
Es kommen insbesondere y-Chloracetessigsäureanilide,
vorzugsweise das unsubstituierte y-Chloracetessigsäureanilid,
zur Anwendung.
Die Hydrierung wird vorzugsweise mit Wasserstoff und Platin auf Aktivkohle durchgeführt
Für die Hydrierung verwendet man vorzugsweise Hr Drücke von 45 bis 49 bar.
Das Verfahren der Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daß es ein sog. Eintopfverfahren ist d. h. die
Produkte der einzelnen Stufen brauchen nicht isoliert zu werden. Die nach dem Verfahren der Erfindung
erreichbaren Ausbeuten liegen bei ca. 75 bis 80%.
r B e i s ρ i e I 1
12,82 g (5957 mMol) y-Chloracetessigsäureanilid wurden in einem 100 ml Dreihalskolben mit Magnetrührer,
Thermometer und Rückflußkühler in 30 ml Methanol aufgeschlämmt und mit 13,72 g (7155 mMol)
Trimethylamin gelöst in Methano' versetzt und während 6V2 Stunden bei 500C gerührt Danach wurde
dieser Ansatz in einen Rührautoklaven übergeführt und 13 g Platin/Aktivkohle und weitere 160 ml Methanol
zugesetzt Bei einer Rührgeschwindigkeit von 750 U/ Min. und einem Druck von 392 bar wurde'bei 400C
während 6 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert das Filtrat eingedampft, 30 ml Wasser und
20 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und während 3 Stunden auf 1000C erwärmt. Das Gemisch wurde
filtriert und am Rotavapor bei 8O0C zur Trockene eingedampft Danach wurde mit 75 ml Isopropanol und
75 ml Aethanol versetzt und gefiltert Nach einer Stunde Stehen im Kühlschrank bei 3 bis 5" C wurden die
Kristalle abfiltriert, mit Isopropanol gev/aschen und im Hochvakuum getrocknet. Anschließend wurde eine
Reinigung mit Aktivkohle in Methanol durchgefühn. wobei das Carnitinhydrochlorid durch Ausfällen mit
Aethanol-Isopropanol erhalten wurde. Schmelzpunkt: 1963 bis 1970C. Die Ausbeute betrug 77,5%.
A. gämma-Chlor- oder gamm:>-Bromacetessigsäüfeanilid.
-N-methylanilid, -N-äthylanilid oder -N-benzylanilid bei Temperaturen von 20 bis 700C mit
Trimethylamin umsetzt,
B. das gemäß Verfahrensstufe A. erhaltene y-Trimethylammoniumacetessigsäureanilidchlorid
bei Temperaturen von 0 bis 500C katalytisch hydriert und
Carnitinhydrochlorid aus y-Chloracetessig-N-methylanilid
in Wasser
22,6 g (0,10 Mol) y-Chloracetessigsäure-N-methylanilid
wurden in eine Lösung von 7.09 g (0.12MoI) Trimethylamin in 60 ml destilliertem Wasser eingetragen
und bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Edukt in Lösung ging. Nach 6 Stunden zeigte sich auf der
Dünnschichtplatte ein einheitliches Produkt. Das überschüssige Trimethylamin wurde am Rotavapor entfernt
und die Reaktionslösung in einem Laborautoklaven über 2,4 g 5% Pt/Aktivkohle unter Zugabe von 150 ml
destilliertem Wasser während 6 Stunden bei 100C und 9.8 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator
wurde abfiltriert, das Filtrat eingeengt, mit 35 ml konz. Salzsäure versetzt und wahrend 3 Stunden bei Siedetemperatur
hydrolisiert. Die Lösung wurde filtriert und
am Rotavapor zur Trockene eingedampft Der feste
Rückstand wurde in 110 ml Äthanol bei 9 bis 5° C
aufgeschlämmt wobei das N-Methylanilinhydrochlorid
in Lösung ging und das Carnitinhydrochlorid abfiltriert werden konnte. Das kristalline Produkt hatte einen
Schmelzpunkt von 197 bis 198,5° C und war identisch mit
einer authentischen Probe. Die Ausbeute betrug 82%, bezogen auf y-Chloracetessigsäure-N-methylanilid.
Carnitinhydrochlorid ausy-Chloracetessiganilid
in Wasser als Lösungsmittel
12,82 g (59,97 mMol) y-Chloracetessigsäureanilid
wurden zu einer Lösung von 4,25 g (71,95 mMol) Triethylamin in 55 ml destilliertem Wasser gegeben
und bei Raumtemperatur gerührt wobei das Anilid in Lösung ging. Nach 5 bis 6 Stunden zeigte sich auf der
Dünnschichtplatte die alleinige Anwesenheit von y-Trimethylammoniumacetessiganilidchlorid. Das überschüssige
Trimethylamin wurde am Rotavapor entfernt und die Reaktionslösung in einem SFS-Rührautoklaven
über 1,3 g 5% Pt/Aktivkohle unter Zugabe von weiteren
150 ml destilliertem Wasser während 6 Stunden bei 10° C und 9,8 bar Wasserstoffdruck hydriert Der
Katalysator wurde abfiltriert das Filtrat eingeengt 20 ml konz. Salzsäure zugegeben und während 3 Stunden
auf 1000C erwärmt Das Gemisch wurde filtriert und am Rotavapor bei 80° C zur Trockene eingedampft
Der feste Rückstand wurde in 60 ml Äthanol bei 0 bis 5°C aufgeschlämmt v/obei das Anilinhydrochlorid in
Lösung ging und das Carnitinhydrochlorid abfiltriert werden konnte. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt
von 198 bis 199°C und war identisch mit einer authentischen Probe. Die Ausbeute betrug 84%,
bezogen auf y-Chloracetessiganilid.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Carnitinhydrochlorid,
dadurch gekennzeichnet, daß man in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel
A. gamma-Chlor- oder gamma-Bromacetessigsäure-anilid,
-N-methylanilid, -N-äthylanilid oder -N-benzylanilid bei Temperaturen von 20 bis
70° C mit Trimethylamin umsetzt
B. das gemäß Verfahrensstufe A. erhaltene gam-
ma-Trimethylammoniumacetessigsäureanilidchlorid
bei Temperaturen von 0 bis 50"C katalytisch hydriert und
C. das gemäß Verfahrensstufe B. erhaltene gam-
ma-Trimethylammonium-0-hydroxybuttersäureanilidch'orid
in an sich bekannter Weise mittels wäßriger Salzsäure hydrolysiert.
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