DE2523735A1

DE2523735A1 - Verfahren zur herstellung von 2- amino-n-(beta-hydroxyphenaethyl)-acetamid-derivaten und von deren salzen

Info

Publication number: DE2523735A1
Application number: DE19752523735
Authority: DE
Inventors: Karl-Anton Ing Wismayr; Gerhard Dr Zoelss
Original assignee: Lentia GmbH
Current assignee: Hafslund Nycomed Pharma AG
Priority date: 1974-07-24
Filing date: 1975-05-28
Publication date: 1976-02-12
Also published as: ATA610374A; DE2523735C3; DE2523735B2; CH595327A5; JPS5549067B2; AT334336B; BE831650A; JPS5119736A; FR2279721A1; FR2279721B1

Description

Verfahren zur Herstellung von fi-Λτηίηο-ΐΙ-(O-hydroxyphcnäthyl)-ac-etainid-Derivaten und von deren Salzen

Es ist bekannt, daß Phenylalkanolaminderivate, die an der Aminogruppe einen Aminosäurerest, insbesondere einen Glycylrest tragen, insbesondere das 2-Amino-N-(ß-hydroxy- -2,5-dimethoxy-phenäthyl)--acetamid und dessan Salze, eine interessante, blutdruckerhöhende Wirkung besitzen, die vor allem vegen ihrer Dauer hervorzuheben ist (Osterr.Patentschrift Nr. 241 435).

np»fi>MÄl INSPECTED

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Die Herstellung erfolgte gemäß dieser Patentschrift durch Acylierung des zugrundeliegenden, am Stickstoff unsubstituierten Phenylalkanolamines mit den entsprechenden Aminosäuren bzw. mit deren reaktionsfähigen Derivaten, wobei die Aminogruppe dieser Säure gemäß den üblichen Methoden der Peptidsynthese geschützt und diese Schutzgruppe dann wieder abgespalten werden muß. Daraus ergibt sich ein mehrstufiges Verfahren, das einen relativ hohen wirtschaftlichen Aufwand bedeutet. Die damit erhaltenen Produkte sind überdies wegen auftretender Nebenreaktionen nicht rein, °odaß sie für die Verwendung als pharmazeutischen Wirkstoff einer Feinreinigung bedürfen, die erhebliche Ausbeuteverluste mit ?ich bringt.

Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, daß sich solche 2-Amino-N-(ß-hydroxy— phenätliyl)-acetamid-Deri— vate der allgemeinen Formel

R-CH- GH₂ - NH - C - CH₂ - NH₂ , (i) OH 0

in der R einen 2,5-Di-niederalkoxyphenylrest_f 3,5-Dihydroxyphenyl- oder einen 3-Hydroxy-phenylrest darstellt, mit einem wesentlich einfacheren, über wenige Stufen führenden Verfahren in sehr guten Ausbeuten und in ausgezeichneter Reinheit herstellen läßt, wenn man die Azidoacylverbindung des zugrundeliegenden Phenylalkanolamines in einer Stufe mit komplexen Hydriden des Bors in Gegenwart von Katalysatoren oder solchen des Aluminiums reduziert.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-N-(ß-hydroxy-phenäthyl)- -acetamid-Derivaten der allgemeinen Formel I und von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Azidoacetylverbindungen der allgemeinen Formel

R-C- CH₀ - NH - C - CH₀ - N₀ , (il)

Ii ² Il ^{2 3}

0 0

in der R vie oben angegeben definiert ist, mit komplexen Hydriden des Bors in Gegenwart eines Katalysators oder mit komplexen Hydriden des Aluminiums reduziert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder Salze isoliert verden.

Als komplexe Hydride des Bors oder Aluminiums können vor allem Natriumborhydrid, taliumborhydrid, Tetraalkylammoniumborhydride, vor allem solche mit niederen Alky!resten vie z.B. Tetramethylammoniumborhydride, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Natriumdihydro-bis-(2-methoxy—äthoxy)-aluminat oder Lithiumaluminiura-tri-tert.-butyloxy-hydrid genannt verden. Die komplexen Hydride werden zveckmäßigerweise im Überschuß angewandt.

Es hat sich als günstig erwiesen, bei Verwendung von komplexen Borhydriden die Reduktion im wäßrigen Medium oder

-/4

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f Til.- -.·■-- . . T";

in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, das mit dem komplexen Hydrid nicht reagiert, durchzuführen. Als solche Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, PoIyglykoläther, Tetrahydrofuran, Dioxan etc. zu nenneii. Es können auch Genische von Wasser mit solchen Lösungsmitteln als Reaktionsmedium dienen. Bei Verwendung von Methanol oder Methanol-Wassergemischen muß einer ev. Zersetzung des' komplexen Borhydrides durch Anwendung eines größeren Überschusses an Hydrid Rechnung getragen werden.

Wenn mit komplexen Aluminiumhydriden reduziert wird, eignen sich als Lösungsmittel besonders offenkettige oder cyclische Äther wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Unter Berücksichtigung spezieller Löslichkeitseigenschaften können auch noch andere Lösungsmittel in die Reaktion eingesetzt werden wie z.B. bei Verwendung von Natriumdihydro-bis- -(2-methoxy-äthoxy)-aluminat Benzol oder andere aromatische Kohlenwasserstoffe.

Als Katalysatoren, die für die Hydrierung mit komplexen Hydriden des Bors besonders geeignet sind, können die Cyankomplexe von Ni und Co, vor allem die Alkalisalze der Ni(ll)-tetracyansäuren oder der CO(ll)-hexacyansäuren sowie sämtliche, für katalytische Hydrierungen übliche Katalysatoren, wie z.B. Palladium- oder Platin-Kohle, Platinoxyd, Palladiumoxyd und Raneymetalle wie Raney-Nick'el oder Raney-Kobalt genannt werden.

Bemerkenswert ist hierbei, daß die letztgenannten Hydrierkatalysatoren offensichtlich auf das Borhydrid selbst aktivierend wirken.

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Die erfindungsgemäße Reduktion geht schon bei Kaumtemperatur vor sich. In manchen Fällen tritt Selbsterwärfflung aufο In diesen Fällen kann das Gemisch etvas gekühlt werden, es ist jedoch auch möglich, bei höherer Temperatur, z,B. bei 30 - 50° C zu arbeiten. Mach beendeter Reaktion und gegebenenfalls nach Entfernung ev„ vorhandener Katalysatoren wird gegebenenfalls noch verbleibendes Reduktionsmittel zweckmäßig durch Ansäuern zerstört und das Produkt als Salz oder als Base isoliert,

Die Herstellung der als Ausgangsmaterial eingesetzten Azidoacetylverbindungen der Formel II erfolgt zweckmäßig durch Umsetzung der entsprechenden Chloracetylverbindungen mit Matriumazid, z.B. in wässerigem Äthanol. Die ChIoracetylverbindungen sind durch ChIoracetylierung der Stammphenylalkanonamine zugänglich.

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Beispiel 1

3fO g 2-Azido-N-(ß-oxo-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid vurden in 100 ml Äthanol und 20 ml Wasser gelöst, 0,3 g K₂ /"Wi-(CK)₄JZ zugefügt und unter Rühren im Verlauf von 60 Minuten eine Lösung von 0,82 g Natriumborhydrid in 20 ml Wasser zugetropft. Die klare Reaktionslösung blieb 24 Stunden bei Kaumtemperatur stehen. Nach dieser Zeit var im Reaktionsgemisch noch freies Borhydrid nachweisbar»

Das Gemisch vurde dann mit 4-n-HCl angesäuert, filtriert und die klare Lösung im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrest vurde mit Aceton verrieben und das Pestprodukt abgesaugt. Dieses vurde mit 200 ml abs. Äthanol digeriert, die unlöslichen Salze abgetrennt und vervorfen, die alkoholische Lösung auf 20 ml eingeengt und das nach Animpffen und Abkühlen ausgefallene Iristallisat abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute an 2-Amino-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid: 2,45 g = 78,3 % der Theorie.

Nach der !»»kristallisation aus 70 jCigera vässerigem Äthanol zeigt die Substanz einen MPp. von 202 - 204° C.

Das als Ausgangsmaterial vervendete 2-Azido-N-(0-oxo-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid vird vie folgt erhalten:

500 g 2-ChIor-N-(ß-oxo-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid vurden in vässerigem Äthanol alt 156 g Natriumazid 6 Stunden zum Sieden erhitzt und anschließend unter Röhren auf 0° C abgekühlt. Die Azidoverbindung kristallisierte aus.

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Sie wurde in einer Ausbeute von 79»2 % der Theorie erhalten.

Aus der Mutterlauge der ersten Kristallisation konnten weitere 14» 5 % der Theorie an Azidoverbindung erhalten verden. MFp. 104 - 106° C.

Beispiel 2

40 g 2-Azido-N-(ß-oxo-2»5-diaethoxy-phenäthyl)-acet amid wurden in 330 ml Äthanol gelöst» 0,5 g Palladiumkohle (10 % Pd) wurden zugegeben und unter Rühren eine Lösung von 5,96 g HaBH₄ (95 %±g) in 60 ml Wasser innerhalb 10 Minuten zugetropft. Durch Kühlung wurde die Innentemperatur des Reaktionsgefäßes zwischen 20 und 30° C gehalten. Mach beendeter Reaktion wurde noch 5 Stunden bei Rauateaperatur nachgerührt. Der Katalysator wurde abgesaugt und die so erhaltene Lösung «it 4n-HCl angesäuert, ■it Wasser verdünnt, über Nacht abgekühlt, das ausgefallene tristallisat abgesaugt und dieses mit Äthanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute an 2-Aeino-M-(ß-hydroxy-2,5-di»ethoxy-phenäthyl)-acetanid-hydrochlorid: 36,8 g * 88 % der Theorie, MPp₀ 202 - 204° C. ^

Beispiel 3

3,0 g 2-Axido-M-(ß-oxo-2,5-<iiBK5thoxy-i>nenÄthyl)~acetaaid wurden analeg Beispiel 1 adt Matriuaibarhydrid reduziert, nur daß anstelle von K₂ £*Mi-(CM)_4-J Of3 g Platin/Kohle (ie % Pt) als Katalysator eingesetzt werden. Mach Aufarbeitung analog zu Beispiel 2 wurden 2,4 g 2-Amino-M-(ß- hydroxy-2,5-di**thoxy-phenathyl) -acet a»i d-hydr ochlorid erhalten, das sind 76»2 % der Theorie.

Z , -· ö Ζ-λζϊΙο- «'-(.' -οχο-2, S-diir.utlxOxy-pIionätliyl)-acetamid wurde-n Ξ.η.\1ο&" Beispiel 1 jedoch unter Zusatz von C, 3 g 2aney-Ilicktl n.it K...triuinborhydrid reduziert. >.α:ι erhült ηc-cL Aur.i.rieitung analog ^ ' ;piel 2,Lg L-Ainino-I.~(il:ydroxy-2,5-'ii.i-etiaoxy-pIieriätl " 1 ^-acetaraid-hydrochlorid, d^a.r <?ind 63,8 % der Theorie.

Beispiel 5

δ,C g 2-^:;ido-N-(f.-o;io~2,5-dimethoxy-plaenätliyl)-acetamid in 250 j:.l Ätliancl gelost, 0,3 g Palladium-iColile zugefügt und unter Rühren bei etwa 35 C eine Lösung von 6,4 y iGtrcimetliyl-amoniumborhydrid in 50 ml Wasser '^ugetropft. Nach ,lufarbeiten analog Beispiel 2 wurden 8,35 g 2-Amino-N-(ß-liydroxy-2,5-dimethoxyphenäthyl)-acetamid erhalten, das sind 75,5 % der Theorie.

Beispiel 6

10,0 g 2-Azido-N-(P-oxo-P,5-diinethoxv-phenäth^l)-₁.ic3ta: ·"■■. ' mirden in 300 ml Ethanol gelöst, 1,0 g Palladium-Kohle \srarden zugesetzt undmter Rühren bei 30 - 35°C ei- c Lösuvon 4,85 g Kaliun?-borhydrid in €0 ml Vasner zugefügt. ?".ich 5-?tündiger ^eakt^onszeit wurde vie in Beispiel 2 beschrieben auf ge arbe i te t.

Ausbeute an 2-Amino—N—(ß-hydroxy—2,5-dimethoxy—phenäthyi)-acetamid-hydrochlorid 8,55 g, das sind 81,8 % der Theorie.

Beispiel 7

2,0 g 2-Azido-N-(ß-OXo-2,5-diinethoxy-phenäthyl)-acetamid vurden in 17,5 ml Äthanol gelöst, 0,2 g Platinoxyd nach Adams zugegeben und unter Rühren eine Lösung von 0,3 g

BAD

Natriuraborhydrid in 4 ml Wasser zugetropft und 5 Stunden bei 25 - 30° C gerührt. Nach _Λ der schon beschriebenen Aufarbeitung wurden 1,8 g 2-Amino-H-(Q-hydroxy-2,5-diinethoxyphenäthyl)-acetaaid-hydrochlorid erhalten» Diese Ausbeute entspricht 86,2 % der Theorie» MFp. 202 - 204° C

Beispiel 8

Bei Vervendung von 0,2 g Palladiumoxyd als Katalysator vurden 1,65 g = 78,95 % der Theorie an 2-Amino-M-(ehydroxy-2,5~di»ethoxy-phenäthyl)-ac«tamid-hydrochlorid erhalten.

Beispiel 9

2,0 g 2-Aaidc>-M-(S-oxo-2,5-di»ethoxy-phenathyl)-acetamid wurden in 35 al Wasser suspendiert, 0,1 g Palladiumkohle (1O % Pd) zugegeben und unter Rühren eine Lösung von 0,58 g Natriumborhydrid in 5 al Wasser zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur bis 38° C anstieg. Durch lUhluag wurde ein Temperaturbereich von 20 - 30° C eingehalten und 5 Stunden gerührt.

Der Katalysator wurde abgesaugt, die fcösung mit Salzsäure auf pH 3 gestellt, i.v. konzentriert und mit 5 »1 25 Üffer Watronlaug· versetzt. Die gebildet· Base wurde mit Chloroform mehrmals extrahiert, die vereinigten Chloroformlösungen mit natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Ausbeute an 2-Aaino-»-(a-nydroxy-2,5-<li»ethaxy-phenäthyl)-atcetamid: 1,6 g · 88 % der Theorieο

Ans der Base kann durch Uftut in 4lkohol und Zusat* der berechneten «enge 4n-BCl das aydrochloxid erhalten werden.

^ η q S α 7 /1 η 3 L

- ίο -

Beispiel 10

Wenn statt Wasser eine Mischung von 70 Vol.Teilen Tetrahydrofuran und 30 Vol.Teilen Wasser als Reaktionsraedium verwendet vird, verden völlig analoge Resultate (vie in Beispiel 9) erhalten.

Beispiel 11

2,0g 2-Azido-N-(ß-oxo-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid wurden in 35 ml 70 Vol. tigern vässerigem Methanol in Gegenvart von 0,1 g Pd-Kohle mit 0,9 g Matriumborhydrid in der schon mehrfach beschriebenen Weise reduziert. Nach dem Abtrennen des Katalysators vurde durch Ansäuern auf pH 3 restliches Hydrid zerstört, sodann mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Chloroformlösung vurde i„V. abdestilliert. Ausbeute an 2-Amino-N-(fl-hydroxy-2_t5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid: 1,5g* 82,4 % der Theorie

Die Herstellung des Hydrochloride erfolgte auf die bereits beschriebene Art.

Beispiel 12

5,0 g 2-Azido-N-(ß-oxo-3-hydroxy-phenäthyl)-acetamid vurden in 250 ml Äthanol gelöst» 0,5 g Pd-Kohle (10 %ig) vurden zugesetzt und unter Kühren eine Lösung von 1,7 g MaBH^ (95 %ig) in 30 ml Wasser innerhalb 10 Miauten zugetropft. Das Gemisch vurde bei einer Temperatur svi sehen 20 - 30° C 5 Stunden gerührt.

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Der Katalysator vurde abgetrennt, das FiItrat vurde mit alkoholischer Salzsäure auf pH 3-4 angesäuert und in Vakuum auf etva 50 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde mit 50 «1 Aceton versetzt, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute an rohem Amino-«-(ß-hydroxy-3~hyAroxy-phenäthyl)-acetamid-hydrochlorid: 5,25 g « 99,8 % der Theorie.

Nach der !»»kristallisation aus 90 %igem Äthanol vurden 3»55 g Reinsubstanz, das entspricht einer Ausbeute von 67»5 % der Theorie bezogen auf eingesetzte Azidoverbindung, erhalten.

MPp. 211 - 213° C

Die als Ausgangsmaterial eingesetzte Azidoverbindung vurde analog zu Beispiel 1 hergestellt.

HFp. 138 - 140° C Beispiel 13

2,0 g 2~AÄido-Ji-(ß-«3Co-2,5-di»ethoxy-phen3ithyl)-acetaffiid vurden in 35 al abs» Tetrahydrofuran gelöst, 0,27 g * Lithiumaluminiumhydrid zugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührtο Das überschüssige Hydrid vurde durch vorsichtige Zugabe von feuchtem Tetrahydrofuran zersetzt, der ausgefallene Miederschlag abgesaugt und die klare Läsung im Vakuum eingedampft.

Ausbeute an 2-Aadno-H-fl--(hydroxy-2,5-di*ethoxy-phenäthyl)-acetamidi 1,55 g ■ 85,2 % der Theorie

Durch Lösen in Alkohol und Versetzen der berechneten Menge 4 η Salzsäure vurde daraus das Hydrochlorid mit dea MFp. 202 - 204° C erhalten.

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Claims

Patentansprüche :

j Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-K-(ß-hydroxyphenäthyl)-acetamid-Derivaten der allgemeinen Formel

R-CH- CH₂ - NH - C - CH₂ - NH₂ , (i)

OH 0

in der R einen 2,5-Di-niederalkoxyplienylrest, 3,5-Di-hydroxyphenyl- oder einen 3-Hydroxyphenylrest darstellt, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß Azidoacetylverbindungen der allgemeinen Formel

R-C- CH₂ - NH - C - CH₂ - N₃ , (il)

I I

in der R wie oben angegeben definiert ist, mit komplexen Hydriden des Bors in Gegenwart eines Katalysators oder mit komplexen Hydriden des Aluminiums reduziert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder Salze isoliert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als komplexe Hydride des Bors Alkal!borhydride oder Tetraalkylammoniumborhydride, wobei Alkyl 1-4 C-Atome besitzt, eingesetzt werden.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator für die Reduktion mit komplexen Hydriden des Bors Alkalisalze von Ni(ll)-tetracyanosäuren oder Co-(ll)-hexacyanosäuren eingesetzt werden.

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ι ι
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator für die Reduktion mit komplexen Hydriden des Bors die .für die katalytische Hydrierung mit molekularem Wasserstoff üblichen Katalysatoren eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Palladium-Kohle, Platin-Kohle, Palladium oxyd, Platinoxyd oder Raney-Metalle eingesetzt werden.
6. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß als komplexes Hydrid des Aluminiums Lithiumaluminiumhydrid eingesetzt wird.

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O.Z.583
6. 5.1975

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