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Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen Gegenstand der Erfindung
ist ein Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen der allgemeinen Formel
worin Ph einen in meta- oder para-Stellung durch eine freie Aminogruppe substituierten
Phenylrest und R einen niederen Alkylrest. wie Methyl, Äthyl, Propyl. Isopropyl,
gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung verbundenes Butyl oder Pentyl bedeutet.
und ihre Salze.
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Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich
bekannter Weise entweder a) Verbindungen der allgemeinen Formel
worin Ph und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder Salze dieser Verbindungen
mit Guanylhydrazin oder seinen Salzen umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen
Formel
worin Ph und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und X eine verätherte
Semicarbazongruppe oder eine gegebenenfalls verätherte Thiosemicarbazongruppe bedeutet,
mit Ammoniak umsetzt oder c) in Verbindungen der allgemeinen Formel
oder in ihren Salzen, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Ph' einen
in meta- oder para-Stellung durch eine Nitro-, Azo-, Acylamino- oder Tritylaminogruppe
sub-
stituierten Phenylrest bedeutet, diese Gruppen durch Reduktion oder Hydrolyse
in eine freie Aminogruppe umwandelt und gegebenenfalls die freien Basen in ihre
Salze oder die Salze in die freien Basen überführt.
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Bei der Verfahrensweise a) werden die Reaktionsteilnehmer vorzugsweise
in Form eines Salzes eingesetzt.
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Bei der Verfahrensweise b) kann der Ammoniak gegebenenfalls in Form
von Ammoniak abgebenden Mitteln eingesetzt werden. Wenn erwünscht, kann die Umsetzung
in Gegenwart oder gegebenenfalls nach Behandlung mit schwefelbindenden Mitteln,
wie Blei- oder Quecksilberoxyd, durchgeführt werden.
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Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit
von Verdünnungs-, Kondensations- oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher
oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß, durchgeführt.
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Bei der Verfahrensweise c) wird die Reduktion bzw. Hydrolyse in an
sich bekannter Weise und selbstverständlich unter Bedingungen durchgeführt, unter
denen die Guanylhydrazongruppe nicht angegriffen
wird, die Reduktion
z. B. mit naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff, die Hydrolyse mit
vorzugsweise alkalischen hydrolysierenden Mitteln. wie z. B. mit wäßrigen Alkali-
oder Erdalkalihydroxyden. Eine Acylaminogruppe ist besonders die Acetyl- oder eine
Carbobenzoxyaminogruppe.
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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten
Methoden herstellen.
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Je nach den Verfahrensbedingungen werden die neuen Verbindungen als
freie Basen oder in Form ihrer Salze gewonnen. Salze der neuen Verbindungen sind
diejenigen von therapeutisch verwendbaren Säuren. wie Halogenwasserstoffsäuren,
beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure. Salpetersäure
oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure.
Glykolsäure. Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure. Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure.
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Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure.
4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure. 4-Aminosalicylsäure,
2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Sithansulfonsäure,
Hydroxy-äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure. p-Toluolsulfonsäure. Naphthalinsulfonsäure
oder Sulfamylsäuren oder Methionin, Tryptophan. Lysin oder Arginin.
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Erhaltene Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Basen,
freie Basen in ihre Salze überführen.
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Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
worin Ph die oben angegebene Bedeutung hat, und ihre Salze.
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Die neuen Hydrazone besitzen eine antiinflammatorische Wirkung. Sie
können daher als Heilmittel in der Human- oder Veterinärmedizin bei entzündlichen
Prozessen verwendet werden.
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Sie finden z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung, welche
sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale. parenterale oder topicale
Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder
flüssigen Trägermaterial enthalten.
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Sie sind bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen.
So ist beispielsweise das p- Aminoacetophenon - guanylhydrazon - hydrochlorid gegen
eine exsudative Entzündung der Pleurahöhle -bei männlichen Ratten s. c. etwa dreimal
und p. o. etwa zehnmal wirksamer als das bekannte Handelsprodukt Pyramidon.
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Ferner besitzt z. B. das m-Amino-acetophenonguanylhydrazon-hydrochlorid
(I), das m-Aminopropiophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid (II) und das p-Amino-propiophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid
(III) an der Ratte eine stärkere antiphlogistische Wirkung als das gemäß deutscher
Auslegeschrift 1 057 093 hergestellte Nl-Phenyl-N2-p-dimethylamino-benzylidenamino-guanidin-hydrochlorid
(IV), wie aus den folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht.
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Eine exsudative Pleuritis wurde bei männlichen Ratten in Anlehnung
an S p e c t o r (J. Path. & Bact..
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72. S. 367. 1956) durch Injektion von 0,1 ml Terpentin in die rechte
Pleurahöhle erzeugt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden 30 Minuten vor der
Terpentininjektion 5. c. bzw. 60 Minuten vor der Terpentininjektion mit der Magensonde
verabreicht. Um eine histaminähnliche Entzündungskomponente auszuschalten, wurde
15 Minuten vor der Terpentininjektion Pyribenzamin in einer Dosis von 1 mg/kg s.
c. injiziert. Pro Dosis und Substanz kamen fünf bis zehn Tiere zur Verwendung. Als
Kontrollen dienten fünfzehn nur mit Pyribenzamin vorbehandelte Ratten. 3 Stunden
nach der Terpentininjektion wurde das Volumen des Pleuraexsudats ermittelt. Im Vergleich
zu den Kontrollen wurde die Exsudatmenge durch die untersuchten Präparate wie folgt
verringert (s. Tabelle).
| Ver- Antiinflammatorischc AktivitätiRatte |
| bindung |
| Nr. Applikationsart Dosis Hemmeffidct |
| (mgjkg) (ovo) |
| I s.c. 10 -24 |
| s.c. 25 -55 |
| s. c. 50 -67 |
| II s. c. 10 -28 |
| s.c. 30 -56 |
| p.o. 30 -21 |
| p. o. 100 -38 |
| III p.o. 30 -26 |
| p. o. 100 -38 |
| IV s.c. 10 -11 |
| s.c. 30 -40 |
| p.o. 30 -12 |
| p. o. 1 100 -28 |
Aus der Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen I, II und III, besonders in den
niedrigen Dosen, wesentlich stärker antiphlogistisch wirksam sind sind als das Vergleichspräparat
IV.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe
wird hier Schutz nicht begehrt.
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Beispiel 1 32,8 g Guanylhydrazin-bicarbonat werden in 60cm3 Wasser
suspendiert und durch langsame Zugabe von 38 cm3 6,38 n-Salzsäure in Lösung gebracht.
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Nun werden 27,0 g p-Amino-acetophenon und 150cm3 Methanol zugegeben
und 1 Stunde im Wasserbad von 90" erwärmt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne
verdampft und der Rückstand in 100 cm3 Äthanol aufgenommen. Von wenig unlöslichen
Anteilen wird filtriert und die Lösung erneut im Vakuum eingeengt. Es scheiden sich
dabei
gelbliche Kristalle von p-Aminoacetophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid
der Formel
vom F. 186 bis 188° aus. Aus der Mutterlauge werden tiefer schmelzende Anteile gewonnen,
die nach Kristallisation aus wenig Wasser ebenfalls bei 186 bis 188° schmelzen.
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Beispiel 2 14,0 g Guanylhydrazin-bicarbonat werden in 30 cm3 Wasser
suspendiert und mit 16,75 cm3 6,25 n-Salzsäure gelöst. Zur Lösung werden 13,5 g
m-Aminoacetophenon und 75 cm3 Methanol gegeben und rasch mit einem Wasserbad von
80" erwärmt und 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Die filtrierte Lösung wird gekühlt,
wobei Kristallisation eintritt.
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Aus der Mutterlauge werden durch Einengen unter vermindertem Druck
weitere Anteile gewonnen.
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Nach der Umkristallisation der Kristallisate aus der 8fachen Menge
Wasser ehält man das m-Aminoacetophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid der Formel
vom F. 211 bis 212".
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Beispiel 3 Aus 16,4 g Guanylhydrazin-bicarbonat, 30 cm3 Wasser und
19,2 cm3 6,25 n-Salzsäure wird eine Lösung von Aminoguanidin-hydrochlorid bereitet
und in diese 16,32 g p-Aminobutyrophenon und 75 cm3 Methanol eingetragen. Das Gemisch
wird rasch im Wasserbad von 85" erhitzt und die Lösung 1112 Stunden unter Rückfluß
gerührt. Man kühlt, filtriert von wenig ausgefallenem Material und verdampft die
Lösung zur Trockne. Der Rückstand wird in 200 cm3 Wasser gelöst und von Resten von
ungelöstem Ausgangsmaterial befreit. Dann wird mit 100 cm3 2 n-Natronlauge das Guanylhydrazon
als Base gefällt und diese in Ather aufgenommen und die ätherische Lösung mit Wasser
gewaschen.
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Nach dem Eindampfen des Äthers erhält man das p-Amino-butyrophenon-guanylhydrazon
der Formel
als öligen Rückstand, der nach einiger Zeit kristallisiert und bei 122" sintert
und bei 129 bis 131" schmilzt. Aus der Base läßt sich durch Lösen in wenig Alkohol,
Versetzen mit 2 Mol alkoholischer Salzsäure und Zugabe von Essigester das Hydrochlorid,
F. 246 bis 248° (Zersetzung), gewinnen.
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Beispiel 4 13 g p-Acetylam ino-acetophenon-guanylhydrazonhydrochlorid
werden mit 75 cm3 4 n-Natronlauge und 75cm3 Äthanol übergossen, 30Minuten zum Sieden
erhitzt und gekühlt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck auf etwa
75 cm3 eingeengt und mit Äther geschüttelt. Nach Verdampfen des Äthers erhält man
ein El, das mit 25 cm3 2normaler alkoholischer Salzsäure in 25 cm3 Alkohol geschüttelt
wird. Nach Anreiben mit Kristallen des nach Beispiel 1 gewonnenen Produktes werden
die erstarrten Anteile isoliert und aus wenig Wasser umkristallisiert. Man erhält
so das im Beispiel 1 beschriebene p-Aminoacetophenon-guanylhydrazon.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete p-Acetylamino - acetophenon -
guanylhydrazon - hydrochlorid wird wie folgt erhalten: 35,45 g p-Acetylamino-acetophenon
werden in eine Lösung, erhalten aus 32,8 g Guanylhydrazinbicarbonat. 60 cm3 Wasser
und 38 cm3 6,35 n-Salzsäure, eingetragen und 150 cm3 Methanol zugegeben.
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Man erhält bei 1'/2stündigem Rühren bei 85" Außentemperatur eine klare
Lösung, die filtriert und gekühlt wird. Die Kristalle werden isoliert, die Mutterlauge
unter vermindertem Druck eingeengt und so noch weitere kristalline Anteile gewonnen.
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Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol (45 Teile Wasser + 150
Teile Alkohol) erhält man das p - Acetylamino - acetophenon - guanylhydrazonhydrochlorid
der Formel
vom P. 263 bis 264°.
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Beispiel 5 12,9 g m - Nitro - acetophenon - guanylhydrazonhydrochlorid
werden in 100 cm3 Wasser mit 6 g Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme der berechneten
Menge Wasserstoff wird filtriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt.
Der kristalline Rückstand schmilzt nach Umkristallisation aus Wasser bei 211 bis
212° und ergibt im Gemisch
mit mit dem im Beispiel 2 beschriebenen m-Aminoacetophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid
keine Depression.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete m-Nitroacetophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid
kann wie folgt hergestellt werden: Aus 33,03 g m-Nitro-acetophenon wird in der im
Beispiel 1 beschriebenen Art mit der im Beispiel 1 beschriebenen Menge Guanylhydrazin
und Salzsäure
das m - Nitro - acetophenon - guanylhydrazon - hydrochlorid
der Formel
in Form derber gelblicher Kristalle gewonnen und aus der Sfachen Menge Wasser umkristallisiert.
Das erhaltene gelbliche Kristallpulver schmilzt bei 237 bis 239°.
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Beispiel 6 In der im Beispiel 5 beschriebenen Weise erhält man aus
dem m-Nitropropiophenon-guanylhydrazonhydrochlorid das m-Aminopropiophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid
der Formel
vom F. 124 bis 128°.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete m-Nitropropiophenon - guanylhydrazon
- hydrochlorid kann wie folgt erhalten werden: 32,8 g Guanylhydrazin-bicarbonat
werden in 60 cm3 Wasser suspendiert. Durch Zugabe von 39 cm3 6.25 n-Salzsäure wird
eine Lösung des Hydrochlorids erhalten. Diese wird unter Rühren mit 35,8 g m-Nitropropiophenon
in 150 cm3 Methanol versetzt, zum Sieden erhitzt und 2 Stunden bei Siedetemperatur
gehalten (Wasserbad 80°). Man filtriert die heiße Lösung und kühlt. Es kristallisiert
das m-Nitropropiophenon-guanylhydrazon -hydrochlorid der Formel
vom F.203".
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Beispiel 7 Aus 16,4 g Guanylhydrazin-bicarbonat, 30cm3 Wasser und
19,8 cm3 6,25 n-Salzsäure wird eine Lösung von Guanylhydrazin-hydrochlorid bereitet.
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Zu dieser werden 14,93 g m-Aminopropiophenon in 75 cm3 Methanol zugegeben
und die Lösung 3 Stunden unter Rühren auf dem Wasserbad erhitzt. Die Lösung wird
filtriert und auf etwa 50 cm3 eingeengt.
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Die ausgefallenen Kristalle - von m-Aminopropiophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid
der Formel
werden isoliert und mit Methanol gewaschen. Sie schmelzen bei 124 bis 128". Aus
der Mutterlauge lassen sich weitere Mengen gewinnen. Beispiel 8
Wie im Beispiel 6
wird eine Lösung von Guanylhydrazin-hydrochlorid in Wasser bereitet. Zu dieser werden
14.92g p-Aminopropiophenon in 75 cm3 Methanol zugegeben. Man hält das Gemisch 3
Stunden unter Rühren im siedenden Wasserbad, filtriert und verdampft im Vakuum.
Der Rückstand wird in 50 cm3 Wasser heiß gelöst. Aus der Mutterlauge kristallisiert
allmählich das p-Amino-propiophenonguanylhydrazon-hydrochlorid der Formel
Es schmilzt nach Kristallisation aus Wasser bei 100 bis 1030.