AT211302B

AT211302B - Verfahren zur Herstellung neuer Monoalkylaminopropionyl-toluidide und deren Salze

Info

Publication number: AT211302B
Application number: AT434258A
Authority: AT
Inventors: Nils Magnus Loefgren; Claes Philip Tegner
Original assignee: Astra Apotekarnes Kem Fab
Priority date: 1957-06-26
Filing date: 1958-06-20
Publication date: 1960-10-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung neuer Monoalkylamino- propionyl-toluidide und deren Salze 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der   Alkylaminoacylanilinreihe   und hat die Aufgabe, Toluidide dieser Verbindungsklasse herzustellen, die bisher als unbrauchbar für klinische Verwendung angesehen wurden, jedoch klinisch wertvolle Lokalanästhetika darstellen. 



   Aus Veröffentlichungen von Erdtman und Löfgren (Svensks   Kemisk Tidskrift,   49 [1937], S. 163) und Löfgren (Arkiv för Kemi, Mineralogi och Geologie, 22A [1946], Nr. 18) ist bekannt, dass Dialkylaminoacyltoluidide lokalanästhetische Eigenschaften höheren oder geringeren Grades besitzen. In diesen Aufsätzen sowie in dem Aufsatz von Goldberg (Acta Physiol. Scand. 18   [1949],   S.   l)   haben die Autoren jedoch gezeigt, dass Toluidinverbindungen, gleichgültig ob die Methylgruppe sich in o-, m-oder p-Stellung befindet, solche Nebenwirkungen, z. B. stark lokale Irritation, und häufig geringe Anästhesieinzidenz haben, dass sie klinisch nicht benutzt werden können. Es ist auch nicht bekannt, dass derartige Toluidinverbindungen als Lokalanästhetika benutzt worden sein sollten.

   Statt dessen ist von Löfgren und Mitarbeitern, z. B. in der österr. Patentschrift Nr. 168828, gezeigt worden, dass nur durch Einführung einer andern Methylgruppe in den Benzolkern brauchbare Lokalanästhetika erhalten werden können, vorausgesetzt, dass beide Methylgruppen in die o-Stellung eingeführt sind, so dass 2,6-Xylidide erhalten werden, weil alle andern Xylidide sich insbesondere als toxisch und irritierend erwiesen haben. 



   Durch die Erfindung wird jedoch überraschenderweise gezeigt, dass auch   Monoalkylaminoacyl-o-to-   luidide sehr wertvolle lokalanästhetische Eigenschaften haben können. Diese günstigen Eigenschaften sind jedoch nur bei gewissen speziellen Verbindungen dieser Art, nämlich den (a-Monoalkylaminopropionyl)- - o-toluididen der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 nachgewiesen worden, worin R eine Alkylgruppe mit   2 - 4,   vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoff- 
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 weise nicht n-Butyl sein kann, die mehr als 3 Kohlenstoffatome in einer geraden Kette hinter dem Aminostickstoff besitzt. Verbindungen dieser Art äussern mindestens gleich guten   anästhetischen   Effekt beim klinischen Gebrauch wie das Diäthylaminoacetyl-2, 6-xylidid und sie sind völlig frei von Nebeneffekten bei allen üblichen Dosierungen.

   In Anbetracht ihrer beträchtlich niedrigeren Toxizität besitzen sie jedoch einen günstigeren therapeutischen Index als das genannte Xylidid. Gemäss der Erfindung steht deshalb eine neue Gruppe von Lokalanästhetika zum klinischen Gebrauch zur Verfügung. Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist die Tatsache, dass bei der Herstellung dieser Verbindungen o-Toluidin als Ausgangs- 

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 material benutzt werden kann und diese Substanz im Handel leicht in einer für medizinische Synthesen genügend reinen Form erhältlich ist. 



   Der klinische Wert der vorliegenden Verbindungen kann auf Grund einiger pharmazeutischer Versu- che beurteilt werden, die durchgeführt worden sind. Die folgende Tabelle ist eine Aufstellung der Ergebnisse von Versuchen mit verschiedenen Verbindungen gemäss der obigen allgemeinen Formel, worin R die in der Tabelle unter "Verbindung angegebene Bedeutung hat, während Diäthylaminoacetyl-2, 6-xylidid als Bezugsstandard angegeben ist. Die Verbindungen sind in Form ihrer Hydrochloride geprüft worden. 



   Die Versuche sind nach Standardmethoden der Technik durchgeführt worden. Toxizitätsprüfungen wurden an Mäusen durch subkutane und intravenöse Injektionen vorgenommen. Die Zahlen sind die Mengen der
Verbindung in Gramm je Kilogramm (mg/kg) des Körpergewichtes der Mäuse, bei welchen letale Dosis für 50% der geprüften Tiere erhalten wurde. Irritation wurde bei subkutane Injektion in Kaninchenohren und in die Innenseite des Unterarmes von Menschen beobachtet und sie bezieht sich auf die Wirkung an der   Injektionsseite. Der anästhetische Effekt   wurde bei subkutaner Injektion in der Innenseite des Unter- armes eines Mannes geprüft, und die Latenzzeit   (lat.)   sowie die Dauer   (dur.)   wurden beobachtet. 



   Tabelle : (Pharmazeutische Prüfungen) 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> als <SEP> Base <SEP> Toxizität <SEP> Irritation <SEP> Andsthetischer <SEP> Effekt
<tb> subk. <SEP> intrav. <SEP> Kanin-Mann <SEP> Mann <SEP> subkut.
<tb> g/kg <SEP> mg/kg <SEP> chenohr <SEP> subk. <SEP> lat. <SEP> dur.
<tb> 



  1 <SEP> Didthylaminoacetyl-0, <SEP> 40 <SEP> 37 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 6-xylidid <SEP> 
<tb> 2 <SEP> R <SEP> =-C2H5 <SEP> 0, <SEP> 72 <SEP> 42 <SEP> (+) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 0,9
<tb> 3 <SEP> R <SEP> =-CH <SEP> (n) <SEP> 0, <SEP> 83 <SEP> 40 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 4 <SEP> R <SEP> = <SEP> -CsBr <SEP> (îsO) <SEP> 0, <SEP> 73 <SEP> 43 <SEP> (+)
<tb> 5 <SEP> R <SEP> =-C4H <SEP> (iso) <SEP> 0. <SEP> 55 <SEP> 19 <SEP> + <SEP> (+) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 0. <SEP> 8
<tb> 6 <SEP> R <SEP> =-CHg <SEP> (n) <SEP> 0, <SEP> 38 <SEP> 24-n-t <SEP> O <SEP> l <SEP> 0, <SEP> 9
<tb> 
 
Ferner haben klinische Versuche mit der Verbindung 3, die nach der obigen Tabelle besonders günstige Eigenschaften zu besitzen scheint, gezeigt, dass diese Verbindung dem Diäthylaminoacetyl- -2, 6-xylidid als Leitungsanästhetikum eindeutig überlegen ist. 



   Aus diesen Versuchen ist ersichtlich, dass alle fünf Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung (2 - 6) mindestens so gut wie   Diäthylaminoacetyl-2,   6-xylidid hinsichtlich des anästhetischen Latenzeffektes sind, und wenn man die Fehlergrenzen berücksichtigt, haben sie eine ebenso lange Dauer wie diese Vergleichsverbindung. Am überraschendsten ist, dass die Verbindungen 2 - 4, in denen R eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen ist, dem Diäthylaminoacetyl-2,   6-xylidid   nicht nur gleich, sondern sogar noch beträchtlich weniger giftig sind als diese Vergleichsverbindung und dem Diäthylaminoacetyl- - 2, 6-xylidid auch gleich hinsichtlich der Irritation zumindest beim Menschen, was für klinische Verwendung tatsächlich wesentlich ist.

   Es ist zu betonen, dass die n-Propylverbindung einen etwas geringeren irritierenden Effekt als Diäthylaminoacetyl-2,   6-xylidid   hat. Auch ist es sehr überraschend, dass die Butylverbindungen (5 und 6) dem Diäthylaminoacetyl-2,6-xylidid hinsichtlich der Irritation beim Menschen und der Giftigkeit nahekommen. Das Kaninchenohr ist sehr empfindlich und die für die Irritation an Kaninchenohren mit der n-Butylverbindung (6) erhaltene, relativ starke Irritation kann bezeichnend sein, da sie anzudeuten scheint, dass die Kette der Methylengruppen nicht zu lang sein darf.

   Da die Isobutylverbindung entschieden besser als die n-Butylverbindung ist und sich stark den   Äthyl- und   Propylverbindungen nähert, würde die Schlussfolgerung gerechtfertigt erscheinen, dass Verbindungen dieser allgemeinen Formel, in denen die Alkylgruppe R nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome in gerader Aufeinanderfolge ausgehend vom Aminostickstoff hat, d. h. Iso-,   sek,     tert.-Butylverbindungen,   eine Gruppe wertvollerer anästhetischer Verbindungen bilden werden als solche mit längeren Kohlenstoffatomketten. Innerhalb dieser Verbindungsgruppe, in der die Alkylgruppe R nur 2 oder 3 C-Atome enthält, bilden sie eine wertvollste Gruppe. 



   Die Erfindung ist durch die folgenden Beispiele erläutert, aber nicht darauf beschränkt. 

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   Beispiel1 :(alpha;-Äthylaminopropionyl)-o-toluidid:
1 Mol o-Toluidin wird in 800   cm   Eisessigsäure aufgelöst. Die Mischung wird auf   100C   abgekühlt, worauf   l,   1 Mol   a-Brompropionylbromid   zugegeben werden. Die Mischung wird heftig etwa 1 Minute ge- rührt und eine Lösung von Natriumacetat (330 g   CH COONa. 3H. Oin   1380 cm3 Wasser) wird in einem
Anteil zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann eine halbe Stunde geschüttelt. Der gebildete Nie- derschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt ist ausreichend rein für weitere Verarbeitung. 



   Ausbeute : 70-80% der Theorie. Fp. 133-1340C. 



    1 Mol des Brompropionyltoluidids, das man so erhalten hat, wird mit einer Lösung von 2,7 Molen Monoäthylamin in 500 cm wasserfreiem Benzol vermischt. Die Reaktionsmischung wird dann 8 Stunden   in einem Autoklaven auf   800C   erwärmt. Im Anschluss an den Abschluss der Reaktion wird die Mischung mit absolutem Äther verdünnt und dann das ausgefällte Äthylaminhydrobromid abfiltriert. Die Äther-
Benzollösung wird dann mit 4n HCl extrahiert, bis der Extrakt mit Ammoniak keine Trübung mehr zeigt. 



   Die vereinigten Extrakte werden einmal durch Schütteln mit Äther gewaschen. Der Ätherextrakt wird abgegossen und die wässerige Phase durch Zusatz einer konzentrierten, wässerigen Ammoniaklösung al- kalisiert. Die freigesetzte Base wird in Äther aufgenommen. Nach Trocknung über    Na SO,   wird die Ätherlösung eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, um ein farbloses Öl vom Kp.   145-147 C/0,   9 mm zu liefern. Das Öl erstarrt zu farblosen Kristallen mit dem Verfestigungs- punkt von 36 bis   37 C.   Ausbeute : 80%. 



   Beispiel2 :(alpha;-Äthylaminopropionyl)-o-toluidid:
1   Mol o-Toluidin   wird im Fünffachen seines Volumens Aceton aufgelöst. Die Lösung wird auf   100C   abgekühlt und 1, 2 Mole   a-Brompropionylbromid   werden zugesetzt. Darauf wird eine Lösung von Natrium- acetat wie im Beispiel 1 hinzugefügt und die Reaktionsmischung in derselben Weise wie im Beispiel 1 aufgearbeitet.   Ausbeute : 75-80%.   



   Statt eine Puffersubstanz   oder-lösung zuzusetzen,   kann die doppelte Menge o-Toluidin bei der
Synthese benutzt werden. Die Umsetzung mit Äthylamin erfolgt wie in Beispiel 1. 



   Beispiel3 :(alpha;-n-Propylaminopropionyl)-o-toluidid:
1 Mol   ( < x-Brompropionyl)-o-toluidid   wird mit einer Lösung von 3 Molen n-Propylamin in   !00 cm   wasserfreiem Benzol vermischt und die Reaktionsmischung in einem Autoklaven 8 Stunden auf   800C   er- wärmt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird wie im Beispiel 1 behandelt. Die Base wird als farb- loses Öl erhalten. Kp.   159-162 C/1,   0 mm. Ausbeute   55%.   



   Beispiel4 :(alpha;-n-Butylaminopropionyl)-o-toluidid:
1 Mol   (a-Brompropionyl)-o-toluidid   und 2,7 Mole n-Butylamin, aufgelöst in   1l   wasserfreiem Ben- zol, werden unter Rückfluss 8 Stunden erhitzt. Wenn die Reaktionsmischung abgekühlt ist, wird sie mit
11 absolutem Äther verdünnt. Nach dem Filtrieren wird die Base als Hydrochlorid durch Zusatz einer
Lösung von Chlorwasserstoff in Äther ausgefällt. Das auf diese Weise erhaltene Hydrochlorid wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert und man erhält farblose   Kristalle ; Fp. 175-177 C. Ausbeute :   82%. 
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 schied umgesetzt, dass Isopropylamin an Stelle von Propylamin benutzt wird. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wird diese mit absolutem Äther verdünnt und der erhaltene Niederschlag (Isopropylaminhydrobromid) abfiltriert.

   Die Äther-Benzollösung wird dann mit HCl in Äther behandelt und das so erhaltene Hydrochlorid der Base wird aus Wasser unter Zusatz einiger   cm3   Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert, um farblose Kristalle vom Fp.   236 - 2370C   zu liefern. Ausbeute   ; 75%.   



    Beispiel 6 : (a-Isobutylaminopropionyl)-o-toluidid :   
1 Mol   (a-Brompropionyl)-o-toIuidid   wird 8 Stunden zusammen mit 2,7 Molen Isobutylamin in 11 wasserfreiem Benzol auf   800C   erwärmt. Nach Abkühlung wird die Ausfällung mit überschüssigem HCl in Äther vorgenommen. Der erhaltene Hydrochloridniedersclag wird abgesaugt und mit geringen Mengen kalten Wassers gewaschen. Die so erhaltene Substanz kann durch Umkristallisation aus Wasser gereinigt werden. Sie wird in Form farbloser Kristalle vom Fp. 221 - 2230C erhalten. Ausbeute : 75%. 



   In derselben Weise kann man   ( < x-sek.-Butylaminopropionyl)-o-toluidid   erhalten. Aus dem Hydro- 
 EMI3.2 
 

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 siert und die freigesetzte Base in Äther aufgenommen. Die Lösung wird mit 4n Salzsäure extrahiert und gemäss Beispiel l weiter aufgearbeitet.   Ausbeute : 85%.   



   Beispiel8 :(alpha;-Isopropylaminopropionyl)-o-toluidid:
1 Mol o-Toluidin und 1 Mol alpha;-Isopropylaminopropionsäurehydrochlorid werden innig miteinander i vermischt. Es bildet sich eine Kristallmasse unter Wärmeentwicklung. Die Reaktionsmischung wird dann mit 0, 25 Molen   PZ05   behandelt und 15 Minuten auf einem Wasserbad erwärmt. Dann wird sie mit 11
Wasser verdünnt und durch Zusatz von 4n Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das so freigesetzte 
 EMI4.1 
 Äther1 Mol des Natriumsalzes von   cx- (N-Carbobenzoxyisopropylamino)-propionsäure   wird pulverisiert und in wasserfreiem Benzol suspendiert, worauf 1 MolBenzoylchlorid zugegeben und die Mischung 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wird.

   Dann werden 1   Mol o-Toluidin   und 1 Mol Triäthylamin zugesetzt. 2 Stunden wird weiter bei Zimmertemperatur gerührt und die gleiche Zeit bei   100 C.   Nach Abkühlung wird die Benzolphase mit Wasser extrahiert und dann über Natriumsulfat getrocknet. Ein Palladiumkatalysator wird zur Benzollösung zugesetzt und bei Zimmertemperatur und einem Druck von 3 at Hydrierung vorgenommen. Die so erhaltene Lösung wird filtriert und das Hydrochlorid der Endverbindung durch Zusatz von Chlorwasserstoff in Äther ausgefällt. Das gebildete Hydrochlorid wird abfiltriert und kann aus Wasser mit einer kleinen Menge Salzsäure umkristallisiert werden.   Ausbeute : 70%.   



   Beispiel10 :(alpha;-Äthylaminopropionyl)-o-toluidid:
Eine Lösung von 1 Mol   a- (p-Toluolsulphonyloxy)-propionylchlorid   der Formel 
 EMI4.2 
 
OCH (CEL) COClgleitet, nach deren Abklingen die Reaktionsmischung eine Stunde unter   Rückfluss   gekocht wird. Beim Abkühlen kristallisiert alpha;-(p-ToluoIsulphonyloxy)-propionyl-o-toluidid aus der filtrierten Lösung. Ausbeute : 80%. 
 EMI4.3 
 Zusatz lässt man die Reaktionsmischung eine Stunde bei Zimmertemperatur unter fortgesetztem Rühren stehen und erhitzt dann unter Rückfluss. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet.   Ausbeute ; 55%.   



   Beispiel12 :(alpha;-n-Butylaminopropionyl)-o-toluidid:
1 Mol   a-n-Butylaminopropionsäur'e   und   l,   2 Mole o-Tolylisocyanat werden in 250 cms trockenem 
 EMI4.4 
 lose Kristalle des Hydrochlorids der Endverbindung vom Fp.   175-177 C   erhält. Ausbeute : 67%. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Monoalkylaminopropionyl-toluidide der allgemeinen Formel EMI4.5 worin R eine Alkylgruppe mit 2-4, vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man zwei Verbindungen der allgemeinen Formeln : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin Z-NH. R oder Atome bzw. Atomgruppen, die in Gruppe-NH. R umwandelbar sind, bedeutet und x und y Atome oder Atomgruppen darstellen, die in der Lage sind, miteinander unter Bildung der Acyl- aminobrücke EMI5.2 zu reagieren, miteinander umsetzt, gegebenenfalls Z in die Gruppe-NH. R verwandelt und die erhaltenen Basen gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch brauchbares Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass o-Toluidin mit einer ot- (N-Monoalkyl- amino) -propionsäure oder einem funktionellen Derivat hievon umgesetzt wird.