AT240861B

AT240861B - Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide

Info

Publication number: AT240861B
Application number: AT822863A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1962-10-19
Filing date: 1963-10-14
Publication date: 1965-06-25

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 worin R einen   nied.-Alkylrest,   X eine direkte Bindung zum Pyrimidinkern oder ein Sauerstoffatom, und
R2 einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlenwasserstoffrest, der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, bedeuten, und von deren Salzen. 



   Aus der belgischen Patentschrift Nr. 609270 ist bekannt, dass unter anderem Sulfonamide der allgemeinen Formel : 
 EMI1.2 
 worin R die   Methyl- oder Äthyl- und R2   die Methoxyäthoxy-,   n-Propoxy-oder   Methylgruppe bedeuten, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen. Nachteilig ist jedoch, dass die nach oraler Applikation erzielte gute Wirksamkeit nur von relativ kurzer Dauer ist. 



   Es wurde nun gefunden, dass die neuen Sulfonamide der allgemeinen Formel I neben den guten blutzuckersenkenden Eigenschaften überraschenderweise zusätzlich noch eine ausgezeichnete protrahierte Wirkung besitzen, die gerade für ein Dauertherapeutikum wünschenswert ist. 



   In der folgenden Tabelle sind die Blutzuckersenkungen der erfindungsgemäss hergestellten Verbin-   dungen 1 und 2 und einiger bereits   bekannter Verbindungen   3 - 5   aufgeführt. Die Blutzuckersenkung wurde am nüchternen Kaninchen nach oraler Applikation der angegebenen Substanzmenge bestimmt.

   Die Blutzuckersenkung ist in Prozent der Blutzuckerkonzentration vor der Applikation (Initialkonzentration) angegeben. 

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 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Nr. <SEP> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> in'% <SEP> 
<tb> mg/kg <SEP> der <SEP> Initialkonzentration
<tb> nach
<tb> 4h <SEP> 16 <SEP> h <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 2- <SEP> (4-Methylmercaptobenzol- <SEP> 31-21
<tb> sulfonamido) <SEP> -5 <SEP> -methoxy- <SEP> 62 <SEP> 27 <SEP> 41.

   <SEP> 
<tb> äthoxy-pyrimidin <SEP> 125-58
<tb> 2 <SEP> 2- <SEP> (4-Methylmercaptobenzol- <SEP> 125 <SEP> - <SEP> 38 <SEP> 
<tb> sulfonamido)-5-äthoxy-
<tb> - <SEP> pyrimidin <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 2- <SEP> (4-Methoxybenzolsulfon- <SEP> 62-0 <SEP> 
<tb> amido)-5-methoxyäthoxy-
<tb> - <SEP> pyrimidin <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 2-Benzolsulfonamido-
<tb> - <SEP> 5 <SEP> - <SEP> methoxyäthoxy <SEP> -pyrimidin <SEP> 62 <SEP> 32 <SEP> 0
<tb> 5 <SEP> N <SEP> (Methylbenzolsulfonyl)- <SEP> 62 <SEP> 24 <SEP> 0
<tb> - <SEP> N <SEP> -n-butylhamstoff
<tb> 
 
Wie aus der Tabelle hervorgeht, sind die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen   de ;   bekannten Verbindungen erheblich überlegen.

   Dies zeigt sich besonders deutlich beim Vergleich der Wir. kung gleicher Dosen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung 1 der Tabelle und dem in der   medio   zinischen Praxis am meisten verwendeten N1-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N2-n-butylharnstoff-(5). Währens die erfindungsgemäss hergestellten und die bekannten Verbindungen in den ersten Stunden nach der   Appli-   kation, wie der 4 h-Wert zeigt, nahezu gleich stark wirken, wird die protrahierte Wirksamkeit nur be den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen beobachtet. Dabei ist besonders bemerkenswert, dass de. 



  Betrag der Blutzuckersenkung durch die neuen Verbindungen nach 16 h sogar noch beträchtlich grösser is als der 4 h-Wert von 5 und der aus der belgischen Patentschrift Nr. 609270 bekannten Verbindung 4. 



   Die Konfektionierung der neuen Substanzen kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen, Geschmackskorrigentien u. ähnl. erfolgen, u. zw. beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen. 



   Die Herstellung der neuen Substanzen erfolgt gemäss der Erfindung dadurch, dass man Verbindunger der allgemeinen Formel   II   oder III : 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 tuiert sein kann und X und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltenen Sulfonamide gewünschtenfalls mit physiologisch vertretbaren anorganischen und bzw. oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt. 



     Beispiel 1 : 16, 9   g   2-Amino-5-methoxyäthoxypyrimidin   werden in 60 cm3 Pyridin gelöst und mit 23 g   4-Methylmercapto-benzolsulfochlorid   versetzt. Das Gemisch wird 2 h bei   500C   gerührt, nach dem Abkühlen mit 300 cm3 Wasser versetzt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Der dabei anfallende Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Zur weiteren Reinigung wird das Rohprodukt in verdünntem Ammoniak gelöst und über Kohle filtriert. Durch Ansäuern des Filtrats mit Salzsäure werden schliesslich 32 g 2-(4-Methylmercapto-benzolsulfonamido)-5-methoxyäthoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt   174 - 1750C   erhalten. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   2-Amino-5-methoxyäthoxy-pyrimidin wurde hergestellt aus 1,1,3-Trimethoxyäthoxyäthan (hergestellt aus Chloracetaldehyd-dimethoxyäthylacetat durch Umsetzung mit der Natriumverbindung des   Äthylenglykolmonomethyläthers     ; Kp = 160-165 C)   durch Vilsmeierreaktion mit Phosgen und Dimethylformamid und Ringschlussreaktion   des primär   entstandenen, entsprechenden Acroleinderivats mit Guanidin ; Fp. = 80-810C. 



   Beispiel 2 : Analog Beispiel 1 werden aus 24 g 4-Äthylmercapto-benzolsulfochlorid und 13,9 g 
 EMI3.1 
 Schmelzpunkt   148 - 1490C   erhalten. 



     Beispiel 3 :   Aus 24 g   4-Äthylmercapro-benzolsulfochlorid   und 15,3 g 2-Amino-5-n-propoxy-py- 
 EMI3.2 
 30 g   2- (4-Methylmercapto-benzolsulfonamido)-5-isopropoxy-pyrimidin   vom Schmelzpunkt 185-1860C. 



   Beispiel 7 : 17 g   2-Acetylamino-5-methoxy-pyrimidin (hergestelltdurchAcetylierungvon2-Ami-     no-5-methoxy-pyrimidin ;   Fp. =160 C) und 21 g wasserfreie 4-Methylmercapto-benzolsulfonsäure werden in 200   cms   abs. Äthanol gelöst. Dann werden innerhalb von 2 h 150   cm   Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus

Claims

EMI3.3 EMI3.4 EMI3.5 (4-Methylmercapto-benzolsulfonamido)-5-methoxy-pyri-R2 einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlenwasserstoffrest, der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III : EMI3.6 EMI3.7