AT252940B

AT252940B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-(ω-Guanidino-alkyl)-azaspiroalkanen

Info

Publication number: AT252940B
Application number: AT456664A
Authority: AT
Original assignee: Dausse Lab
Priority date: 1963-05-27
Filing date: 1964-05-26
Publication date: 1967-03-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen N-   (M-Guanidino-alkyl)-azaspiroalkanen   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen   N- (M-Guanidin-alkyl)-azaspiro-   alkanen mit der allgemeinen Formel I 
 EMI1.1 
 worin k, m und n ganze Zahlen sind, deren Summe   (k+m+n)   eine ganze Zahl von 3 bis 8 bedeutet, wobei k eine ganze Zahl von 1 bis 7, m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 
 EMI1.2 
 Alkylrest darstellen, wobei die Summe sämtlicher in allen diesen Resten enthaltenen Kohlenstoffatome zwischen 0 und 6 liegt und worin A einen geraden oder verzweigten Alkylenrest darstellt, welcher 1-6 Kohlenstoffatome enthält, sowie Säuresalzen und quaternären Ammoniumsalzen, die diese Verbindungen mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren und mit den Alkylhalogeniden bilden.

   Das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung besteht darin, dass man die primäre Aminogruppe der   N- (M-Amino-alkyl)-   azaspiroalkane mit der allgemeinen Formel II 
 EMI1.3 
 worin die Symbole R1,   R2,     R, R Rg, R , Ry, Rg, k, m und   n die oben angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise in die Guanidingruppe überführt, indem man auf sie ein Salz des S-Alkyl-isothioharnstoffs oder Cyanamid oder Alkylisoharnstoff einwirken lässt und gegebenenfalls aus dem Salz die Base in Freiheit setzt und gegebenenfalls mit einer andern Säure ein Salz bildet oder sie in das quaternäre Ammoniumsalz überführt. 



   Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I eine vorzeitige und dauerhafte antihypertensive Wirkung ausüben und gut vertragen werden. Diese wertvollen Eigenschaften machen diese Stoffzusammensetzungen zu interessanten Wirkstoffen für Medikamente, welche für die Behandlung der Hypertonie bestimmt sind. 



   Der Rest A in Formel I kann insbesondere ein Äthylen-,   Propylen-1, 2-, Propylen-1, 3-, Butylen-1, 3-,     Butylen-2, 3-, Butylen-1, 4-, Pentylen-1, 5-, Hexylen-l, 6-rest   usw. sein. 



   Eine besonders bevorzugte Durchführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man das   N- (M-Aminoalkyl)-azaspiroalkan   mit dem Sulfat von S-Methyl-isothioharnstoff in einem entsprechenden Lösungsmittel wie z. B. Wasser oder einem Alkohol in einem inerten Gasstrom erhitzt und die Base nach dem Alkalischmachen extrahiert. Auf diese Weise erhält man das Sulfat des   N- (co-Guani-   din-alkyl)-azaspiroalkane, aus dem man die Base nach dem Alkalischmachen gewinnen kann ; sie lässt sich leicht in jedes andere pharmazeutisch annehmbare Salz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure oder durch Zusatz eines Alkylierungsmittels in das quaternäre Ammoniumsalz umwandeln. 
 EMI1.4 
 

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 rest darstellt, welcher ein Kohlenstoffatom weniger als A enthält) in einem inerten Lösungsmittel, wie z.

   B. Äther oder Tetrahydrofuran mit einem entsprechenden Reduktionsmittel, wie z. B. Lithium-Aluminiumhydrid reduziert. 



   Das weiter unten angegebene Reaktionsschema zeigt diese sowie die folgenden Reaktionen. 



   Die   N- (M-Cyano-alkyl) azaspiroalkane   mit der allgemeinen Formel III erhält man dadurch, dass man 
 EMI2.1 
 einige Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, um die entstandene Halogenwasserstoffsäure zu fixieren.
Die Azaspiro-alkane mit der allgemeinen Formel IV erhält man durch Reduktion der Polymethylen- 
 EMI2.2 
    3-azethidin-dione-2, 4,propan-diessigsäure-1, 1   erzielen lässt) usw. 



   Die folgenden Gleichungen dienen zur Erläuterung der Synthese von Verbindungen mit der Formel I aus den Azaspiroalkanen mit der Formel IV : 
 EMI2.3 
 
Die folgende Darstellung zeigt die Anfangsstufen der Synthese in dem besonderen Falle, dass man von   Cyc1opropan-diessigsäure-l, l   ausgeht. 
 EMI2.4 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Von den Verbindungen (I) die, wie bereits oben erwähnt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, üben insbesondere jene eine antihypertensive Wirkung mit besonders raschem Wirkungseintritt, grosser Intensität und langer Wirkungsdauer aus, bei denen die Gesamtzahl der Atome des Azaspirorings sich der Zahl 8 und die Summe (m+n) sich der Zahl 4 nähert. 



   Von den therapeutisch interessantesten Verbindungen seien die folgenden erwähnt : 
 EMI3.1 
 des Guanäthidins ist. Seine LD 50 (bestimmt nach Kaerber und Behrens durch intravenöse Verabreichung an weisse Mäuse) beträgt 46 mg/kg (nach der verfügbaren Literatur über das Guanäthidin beträgt LD 50 dieser Verbindung bei der Ratte bei intravenöser Verabreichung   23 0, 4 mg/kg).   



   Die neuen Verbindungen lassen sich insbesondere für die Behandlung von arterieller Hypertension verwenden. Sie können in Form ihrer Salze verabreicht werden, die sie mit den vom pharmazeutischen Standpunkt aus annehmbaren Säuren ergeben. 



   Für die therapeutische Anwendung können sie entweder allein oder in Verbindung mit andern therapeutischen Mitteln in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln usw. oral verabreicht werden. 



   Das folgende Beispiel und die Daten in der Tabelle dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie einzuschränken. 



   Beispiel : 
 EMI3.2 
 
In einem Claisenkolben mit Kapillare und Schlangenkühler mit doppeltem Mantel werden 31, 6 g (0,2 Mol/g) Cyclopropan-di-essigsäure-1,1 in 30 ccm Wasser suspendiert. Durch die Kapillare lässt man Ammoniak eintreten bis zur vollständigen Auflösung. Dann bringt man das Gefäss, dessen Inhalt unter 
 EMI3.3 
 hält sie 35 min dabei. Nach 20 min schmilzt das Ammoniumsalz, dem eine Dehydratisierung folgt. Man lässt den Inhalt des Gefässes abkühlen, löst ihn in 250 ccm siedendem Äthylacetat, filtert über Aktivkohle, lässt das Filtrat gefrieren, an der Luft trocknen, wäscht mit Äthylacetat und trocknet im Vakuum. Man gewinnt 9, 9 g (Ausbeute 35,6%) Aza-6-spiro[2,5]octan-dion-5,7, welches in Alkoholen löslich, in Äther aber wenig löslich   ist ;   Schmelzpunkt 165   C. 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> NC <SEP> (139)
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 43% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 47% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 07% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 56% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 41% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 96% <SEP> 
<tb> C <SEP> 60, <SEP> 71% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 46% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 99% <SEP> 
<tb> 
 b)   Aza-6-spiro[2, 5]octan :  
In einen 11-Zweihals-Kolben mit Rührwerk und Soxhlet-Extrahiervorrichtung, der 35, 7 g   (0, 257 Mol/g)   Aza-6-spiro[2,5]octan-dion-5,7 enthält und auf dem ein mit Calciumchloridrohr ausgestatteter Kühler sitzt, werden   19, 5 g (0, 51 Mol/g)   Lithiumaluminiumhydrid in 500 ccm wasserfreiem Äther gebracht. Durch 8stündiges Erhitzen des Äthers unter Rückfluss wird das Dion fortgesetzt mit dem Reduktionsmittel in Kontakt gebracht.

   Die Reduktion wird durch   stündiges   Erhitzen unter Rückfluss beendet ; dann lässt man das ganze auf 0 C abkühlen, hydrolysiert es nacheinander mit 20 ccm Wasser, 15 ccm   15% igem   Soda, dann 70 ccm Wasser, trocknet die Mineralsalze an der Luft, wäscht sie dreimal mit Äther, trocknet die Ätherlösung eine Nacht über Kaliumcarbonat, filtriert, vertreibt den Äther und rektifiziert den flüssigen Rückstand im Vakuum.

   Man gewinnt 18, 5 g (Ausbeute   65%)   Aza-6-spiro [2, 5] octan, das bei   59-60   C/   4 mm übergeht und aus einer farblosen Flüssigkeit besteht, die in Alkoholen, Benzol, Äther usw. löslich 
 EMI3.5 
 
 EMI3.6 
 
<tb> 
<tb> n2sso2= <SEP> 1, <SEP> 4672.Analyse <SEP> : <SEP> C7H1aN <SEP> (111)
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 68% <SEP> H <SEP> 11, <SEP> 71% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 30% <SEP> H <SEP> 12, <SEP> 25% <SEP> 
<tb> C <SEP> 73, <SEP> 35% <SEP> H <SEP> 12, <SEP> 15% <SEP> 
<tb> 
 (Die hinsichtlich Kohlenstoff zu niedrigen und hinsichtlich Wasserstoff zu hohen Ergebnisse sind auf die Aufnahmefähigkeit dieses Moleküls für Kohlendioxyd und Luftfeuchtigkeit zurückzuführen).

   Sein 
 EMI3.7 
 
In einem   11-Dreihals-Kolben   mit Tropftrichter, einem Rührwerk und einem Kühler gibt man 14, 5 g   (0, 192 Moljg) Chloracetonitril, 10, 2   g   (0, 095 Mol/g)   Natriumcarbonat und 250 ccm Benzol. Durch den   Tropftrichter gibt man nach und nach eine Lösung von 17, 8 g (0,16 Mol/g) Aza-6-spiro[2,5]octan in 100 ccm Benzol, setzt 0, 5 ccm Wasser zu, und erhitzt das Gemisch 5 h unter Rühren zum Rückfluss. Man trocknet   

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 die Mineralsalze an der Luft, wäscht sie zweimal mit Benzol, trocknet die Benzollösung eine Nacht über Natriumsulfat, filtriert, vertreibt das Benzol aus dem Wasserbad und rektifiziert im Vakuum.

   Auf diese Weise gewinnt man 21 g (Ausbeute 87,5%) N-Cyanomethyl-aza-6-spiro[2,5]octan in Form einer farblosen 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb>   <SEP> C/l-2Analyse <SEP> : <SEP> C, <SEP> H <SEP> : <SEP> MN, <SEP> (150)
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 00% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 33% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 41% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 44% <SEP> 
<tb> C <SEP> 71, <SEP> 36% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 39% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.3 
 gibt man eine Suspension von 5, 3 g   (0, 138 Mol/g) Lithium-Aluminiumhydrid   in 500 ccm wasserfreiem Äther und kühlt den Inhalt des Gefässes in einem Eisbad (mit Salz) auf unter 0   C.

   Unter gleichzeitigem Rühren des Gemisches gibt man tropfenweise aus dem Tropftrichter eine Lösung von 20, 8 g   (0, 138 Mol/g)   N-Cyanomethyl-aza-6-spiro[2,5]octan in 100 ccm wasserfreiem Äther zu, wobei die Zugabegeschwindigkeit so geregelt wird, dass die Temperatur des Gemisches unter 0   C gehalten wird. Die Dauer der Zugabe beträgt 15 min.

   Man lässt das Gemisch 2 h unter Rühren im Eisbad stehen und dann eine Nacht bei Umgebungstemperatur, kühlt den Inhalt des Gefässes erneut unter 0   C ab, hydrolysiert anschliessend nacheinander mit 7 ccm Wasser, 4 ccm 20%iger Sodalösung und 22 ccm Wasser, lässt die Mineralsalze an der Luft trocknen, wäscht sie sorgfältig dreimal mit Äther und dann dreimal mit Tetrahydrofuran, trocknet die Äther-Tetrahydrofuranlösung einige Stunden über Kaliumcarbonat, filtriert, entfernt die Lösungsmittel, und rektifiziert dann den Rückstand im Vakuum.

   Man erzielt 18, 2 g (Ausbeute 88, 5%) N- (ss-Amino- äthyl)-aza-6-spiro[2,5]octan in Form einer farblosen Flüssigkeit, welche bei   62   C/l   mm übergeht und in 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 
<tb> 
<tb> n2sso8=1, <SEP> 4842.Analyse: <SEP> C9H18N2 <SEP> (154)
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 13% <SEP> H <SEP> 11, <SEP> 69% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 16% <SEP> H <SEP> 11, <SEP> 37% <SEP> 
<tb> C <SEP> 70, <SEP> 01% <SEP> H <SEP> 11, <SEP> 17% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.6 
 
In einem 11-Dreihals-Kolben mit Kühler und einem Rührwerk erhitzt man 1 h 40 min unter Rühren im Stickstoffstrom ein Gemisch aus 10, 5 g (0,068 Mol/g) N-(ss-Aminoäthyl)-aza-6-spiro[2,5]octan und 9, 5 g   (0, 034 Mol/g)   des Sulfats von   S-Methylisothioharnstoff in   50 ccm Wasser.

   Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, dann reibt man den festen Rückstand in Aceton und trocknet das Ganze an der Luft und dann unter Vakuum. Auf diese Weise erhält man 15, 4 g (Ausbeute   92, 5%)   neutrales Sulfat von 
 EMI4.7 
 
 EMI4.8 
 
<tb> 
<tb> 



  (ss-Guanidinoäthyl) <SEP> -aza-6-spiro[2, <SEP> 5]octan,Analyse <SEP> : <SEP> C20H42N8O4S <SEP> (490)
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 98% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 57% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 98% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 64% <SEP> 
<tb> C <SEP> 49, <SEP> 14% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 56% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.9 
 
Cfes Schmelzen). 



   Nach den im vorstehenden Beispiel beschriebenen Methoden lassen sich die Verbindungen mit der 
 EMI4.10 
 stoff darstellen, während A die Gruppe   (CH   darstellt. Die Verbindungen, welche in Form der Sulfate erhalten werden, entsprechen daher der eingeschränkten Formel (I'): 
 EMI4.11 
 Die in diesen Beispielen erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. 



  Die Anmerkungen bedeuten : 
 EMI4.12 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
C (Alkohol) ; % Chlor : ber. 23, 91,PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   N- (cog-uanidino-alkyl)-aza-spiroalkanen mit   der allgemeinen Formel I 
 EMI5.3 
 worin k, m und n ganze Zahlen sind, deren Summe (k+m+n) eine ganze Zahl von 3 bis 8 bedeutet, wobei 
 EMI5.4 
 
Rg, RAlkylrest darstellen, wobei die Summe sämtlicher in allen diesen Resten enthaltenen Kohlenstoffatome zwischen 0 und 6 liegt und worin A einen geraden oder verzweigten Alkylenrest darstellt, welcher 1-6 Kohlenstoffatome enthält, sowie Säuresalzen und quaternären Ammoniumsalzen, die diese Verbindungen mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren und mit den Alkylhalogeniden bilden, dadurch gekenn- 
 EMI5.5 
 
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 EMI5.7 
 quaternäre Ammoniumsalz überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das N- (ü)-Aminoalkyl) azaspiro- alkan mit dem Sulfat von S-Methyl-isothioharnstoff in Wasser oder einem Alkohol in einem inerten Gasstrom erhitzt, die Base nach dem Alkalischmachen extrahiert und gegebenenfalls diese Base in ein anderes Salz einer Mineralsäure oder organischen Säure oder in ein quaternäres Ammoniumsalz überführt.