AT256838B - Verfahren zur Herstellung des neuen [2-(2'6'-Dimethyl-piperidino)-äthyl]-guanidins und von dessen Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-Derivaten, u. zw. von   [2- (2', 6' -Dimethyl-piperidino) -äthyl]-guanidin   in seinen verschiedenen stereoisomeren Formen, nämlich als trans-Racemat, in der   (+)-trans-Form,   in der (-)-trans-Form, als cis-Racemat, in der   (+)-cis-Form   
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 äthylamin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
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   Das so erhaltene   2, 6-Dimethyl-piperidino-acetontril   kann mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, zweckmässig in Gegenwart von Ammoniak, in das   [2- (2', 6'-Dimethyl-     piperidino)-äthyl]-amin   übergeführt werden. 



   Die oben angegebene Reaktionsfolge, nämlich die Umsetzung   des 2, 6-Dimethyl-piperidins   mit dem Chloracetonitril, die Reduktion des erhaltenen 2, 6-Dimethyl-piperidin-acetontrils zum 2- (2', 6'-Dimethyl-   piperidino)-äthylamin   und die Umsetzung des letzteren mit einer das Carbamidinradikal abgebenden Ver- 
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 in vorteilhafter Weise von bekannten hypotensiv wirksamen Substanzen durch das Fehlen von unerwünschten Nebenwirkungen, wie Freisetzung von Catecholamin, prolongierte Ganglienblockierung und anfängliche zeitweilige Hypertension. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen bewirkten eine anfängliche schwache Ganglienblockierung, welcher eine prolongierte postganglionäre Blockierung folgt. 



   Die Verfahrenprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. 



  Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Beispiel 1 : Eine Lösung von 42, 2 g   cis-2- (2', 6'-Dimethyl-piperidino)-äthylamin   und 37, 6 g 2-Methyl-   2-thiopseudoharnstoff-sulfat   in 370 ml Wasser wird über Nacht am Rückfluss erhitzt, wobei ein schwacher Stickstoffstrom über die Oberfläche der Lösung geleitet wird, um das entstehende Methylmercaptan in eine   20% ige Natriumhydroxydiösung   enthaltende Auffangvorrichtung zu spülen. Das Reaktionsgemisch wird hierauf durch Filtrierung unter Verwendung eines Filterhilfsmittels geklärt und dann unter vermindertem Druck auf die Hälfte seines Volumens eingeengt. Nach Zugabe von 700 ml Aceton kristallisiert ein Rohprodukt aus, welches in 120 ml Wasser aufgelöst wird. Die wässerige Lösung wird hierauf durch Zugabe von 3, 2 ml konz. Schwefelsäure stark sauer gestellt und mit 300 ml Aceton versetzt.

   Es kristallisiert   cis- [2- (2', 6'-Dimethyl-piperidino)-äthyl]-guanidin-sulfat   mit einem Schmelzpunkt von 305 bis 306   C aus. 



  Diese cis-Verbindung ist das bevorzugte verfahrensprodukt. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   cis-2- (2', 6'-Dimethylpiperidino)-äthylamin   wird wie folgt hergestellt :
In einen mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem Kondensator mit Trockenrohr versehenen 21-Dreihalskolben werden 500 ml Benzol, 53 g Natriumcarbonat und 75, 5 g Chloracetonitril eingebracht. Unter heftigem Rühren wird eine Lösung von 113 g cis-2, 6-Dimethyl-piperidin in 300 ml Benzol während 10 min zugesetzt. Das Gemisch wird hierauf unter Rühren 8 h am Rückfluss erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. 



   Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und am Filter mit 100 ml Benzol übergossen. Die so erhaltene Benzollösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand unter Wasserstrahlvakuum destilliert. Man   erhält   auf diese Weise   cis-2, 6-Dimethyl-piperidino-acetonitril   mit einem Siedepunkt von 99 bis   102   C/15   mm. 



   Ein mit einem Rührer, einem Kondensator und einem Tropftrichter versehener 21-Dreihalskolben wird gründlich mit trockenem Stickstoff gespült. Unter Aufrechterhaltung der Stickstoffzufuhr werden 800 ml wasserfreier Äther und 23, 3 g Lithiumaluminiumhydrid in den Kolben eingebracht und es wird hiezu eine Lösung von 66, 2   g cis-2, 6-Dimethyl-piperidino-acetonitril   in 200 ml trockenem Äther innerhalb eines Zeitraumes von etwa 45 min zugesetzt. Der Zusatz der Lösung wird hiebei so geregelt, dass das Reaktionsgemisch unter schwachem Rückfluss siedet. Hierauf wird unter Rühren 3 h am Rückfluss erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht weitergerührt. 



   Dem Reaktionsgemisch wird hierauf unter kräftigem Rühren und Kühlen am Eisbad innerhalb eines Zeitraumes von 1 h tropfenweise Wasser (45 ml) zugesetzt. Nach 15 min werden 300 ml mit Wasser gesättigter Äther zugegeben. Hierauf wird 15 min gerührt und das Gemisch filtriert. Der Filterrückstand wird mit 100 ml Äther übergossen und die so erhaltene ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Destillation des Eindampfrückstandes unter Wasserstrahlvakuum erhält man   2- (cis-2', 6'-Dimethyl-piperidino)-äthylamin,   welches bei 383 bis   385 C/10mm siedet.    

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 :Abkühlen werden dem Reaktionsgemisch 80 ml Aceton zugesetzt, wobei ein Rohprodukt (Amid) auskristallisiert.

   Dieses wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Schwefelsäure stark angesäuert. 
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 getrocknet und unter kräftigem Rühren einem Gemisch   von 5, 76   g Chloracetonitril, 4, 05 g Natriumcarbonat und 30 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird hierauf 8 h am Rückfluss erhitzt, über Nacht stehengelassen, filtriert und unter vermindertem Druck destilliert, wobei man   rac.-trans-2, 6-Dimethyl-piperidino-   acetonitril mit einem Siedepunkt von 103 bis 106  C/14 mm erhält. 



   Eine Lösung von 5 g des so erhaltenen   rac.-trans-2, 6-Dimethyl-piperidino-acetonitrils   in 15 ml Äther wird während eines Zeitraumes von 10 min einem Gemisch von 1, 66 g Lithiumaluminiumhydrid und 75 ml Äther zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 3 h am Rückfluss erhitzt und dann 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden unter Kühlen am Eisbad tropfenweise 34 ml Wasser und hierauf 25 ml von mit Wasser gesättigtem Äther zugesetzt. Nach dem Filtrieren wird die ätherische Lösung über 
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 wird stark angesäuert und die Lösung von wenig ungelöstem Material durch Filtration abgetrennt. Man versetzt nun mit 4 ml Äther, worauf Kristallisation eintritt. Der sich ausscheidende Niederschlag wis aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert.

   Man erhält 0, 16 g cis-[2-(2',6'-Dimethyl-piperidino)-äthyl]-guanidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt   245-247   C.   
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 erhitzt. Anschliessend wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit zweimal je 50   m1   Äther geschüttelt, der Äther abdekantiert, und der ätherunlösliche Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,47 g cis-[2-(2',6'-Dimethyl-piperidino)-äthyl]-guanidin-nitrat vom Schmelzpunkt   118-122  C.   



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen [2-(2',6'-Dimethyl-piperidino)-äthyl]-guanidins und von dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man   2- (2', 6'-Dimethyl-piperidino)-äthylamin   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 worin R eine Alkylmercaptogruppe, eine Alkoxygruppe, die   Pyrazolyl-(l)-grupFe   oder eine alkylsubstituierte   Pyrazolyl- (1) -gruppe   darstellt, oder mit einem Säureadditionssalz hievon umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in die Base oder in ein Säureadditionssalz überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-(2',6'-Dimethyl-piperidino)- äthylamin mit einem Säureadditionssalz eines S-nieder-Alkyl-pseudothioharnstoffes umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2- (2', 6'-Dimethyl-piperidino)- EMI3.6