DE1445905A1

DE1445905A1 - Verfahren zur Herstellung von Piperidin-Derivaten

Info

Publication number: DE1445905A1
Application number: DE19641445905
Authority: DE
Inventors: Albrecht Harry Allen; Plati John Thomas; Wilhelm Wenner
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1963-08-21
Filing date: 1964-08-10
Publication date: 1969-04-10
Also published as: NL6409619A; GB1016240A; ES303322A1; US3317545A; CH442298A; BE651982A; FR3807M

Description

HAN 4019/35

g. Hoffmann-la. Roohe & Go. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Piperidin-Derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperidin-Derivaten und zwar von [2-(2',O¹-Dimethyl-piperidino)-äthyl]guanidin in seinen verschiedenen stereoisomeren Formen nämlich als trans-Racemat, in der (+)-trans-Form, in der (-)-trans-Porm, als cis-Bacemat, in der (+)-cis-!Form und in der (-)-cis-Form sowie von Säureadditionssalzen hiervon.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2^fyS'-Dimethyl-piperidinoJ-äthylamin mit einer das Oarbamidinradikal abgebenden Verbindung umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in die entsprechende Base oder in ein Säureadditionssalz überführt»

Beispiele von das Oarbamidinradikal abgebenden Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel

909815/1111

r—

worin R eine niedere Alkylmercaptogruppe, eine niedere AlkQxygruppe, die Pyrazolyl-(l)-gruppe oder eine substituierte Pyrazolyl-(l)-gruppe, darstellt.

Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird somit Z-(2',6'-Dirne thyl-piperidino)-äthylamin mit einem S-nieder-Alkyl-pseudothioharnstoff, einem O-nieder-Alkyl-pseudoharnstoff, mit Pyrazolyl-(l)-carbamidin, mit einem substituierten Pyrazolyl-(l)-carbamidin wie beispielsweise 3*5-Di(nieder Alkyl)-pyrazolyl-(l)-carbamidin oder mit einem Säureadditionssalz einer derartigen Verbindung umgesetzt, wobei die Verwendung der Säure-

■ additionssalze bevorzugt wird. Die in den obigen Verbindungen enthaltenen niederen Alkylgruppen sind beispielsweise solche,

; welche 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten. Vorzugsweise werden diese niederen Alkylgruppen von Methylgruppen gebildet. Bevorzugte Ausgangsmaterialien sind somit Säureadditionssalze von S-Methylpseudothioharnstoff, von O-Methyl-pseudoharnstoff und von 3,5-Dimethyl-pyrazolyl-(l)-carbamidin. Die bei der Umsetzung des 2-(2',6' Dimethyl-piperidinq)-äthylamins mit einer das Carbamidinradikal abgebend» Verbindung angewandte Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und es kann diese Umsetzung sowohl bei Raumtemperatur als

909815/1 1 11

/■'■._ ₃'_ 1U5905

auch bei Temperaturen unterhalb und oberhalb der Raumtemperatur durchgeführt werden. Ferner kann die Umsetzung bei atmosphärischem Druck oder unter verringertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Zweokmässig wird diese Umsetzung in einem Medium durchgeführt, welches als Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer dient. Als solches kann beispielsweise ein polares Lösungsmittel, wie Aethylacetat oder ein geeignetes wässriges Lösungsmittelsystem, welches Wasser und ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel enthält, beispielsweise ein Gemisch von Wasser und einem Alkohol verwendet werden.

. Ein weiteres Beispiel einer das Carbamidinradikal abgebenden Verbindung ist Cyanamid Dementsprechend wird nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens das gewünschte [2-(2^t,6^l"*Dimethyl-piperidino)-äthyl}-guanidin durch Umsetzung von 2-(2^l,6^l-Dimethyl-piperidino)-äthylamin mit Oyanamid erhalten. Diese Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch die Umsetzung in einem indifferenten, nicht-polaren Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder dergleichen ausgeführt. Zweckmässig werden die Reaktionsteilnehmer in ungefähr äquimolaren Mengen verwendet. Es ist aber auch möglich, einen der beiden Reaktionsteilnehmer im Ueberschuss anzuwenden. Da die Reaktion exotherm ist und in Abwesenheit eines Lösungsmittels

ORIGINAL INSPECTED 909815/1 1 1 1

sehr stürmisch, verlaufen würde, ist die Verwendung eines Lösungsmittels vorzuziehen■„ Hierbei wird die Reaktion zweckmässig "bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 100⁰C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt,,

[2-(2¹PS⁹-Dimethyl-piperidino)-äthyl]-guanidin ist eine basische Verbindung und bildet Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Hydrohaleg©nide, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid und das Hydrojodid, ferner das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Alkyl- und Monoary!sulfonate, wie das Aetiiansulfonat, das Toluolsulfonat und das Benzolsulfonat, und Salze anderer organischer Säuren, wie das Acetat, das Tartrat, das Maleat, das öitrat, das Benzoat, das Salicylat, das Ascorbat und dargleichen.

Gemäss ©in®m weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2·,6'-Dimethylpiperidino )-äthjlsmin. durch Reduktion von 2,6-Dimethyl-piperidino-acetonitril erhalten, welches seinerseits wieder durch Reaktion von 2,6-Dimethy!-piperidin mit Chloracetonitril gewonnen wird»

Die Umsetzung des 2,6-Bimethyl-piperidins mit öhloracetonitril zum 2 ₉ β-Dimetfeyl-piperidino-acetonitril kann in Abwesenheit

ORIGINAL INSPECTED -Q 8 8 1 5 / 11 11

eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch ein Lösungsmittel für die Reaktionteilnehmer verwendet, beispielsweise Benzol, Toluol, Aether, Petroläther und dergleichen. Biese Umsetzung kann sowohl bei Raumtemperatur als auch bei oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur liegenden Temperaturen erfolgen. Zweckmässig wird die Umsetzung bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt»

Das so erhaltene 2,6-Dimethyl-piperidino-acetonitril kann mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, zweckmässig in Gegenwart von Ammoniak, in das [2-(2',ö'-Dimethyl-piperidino)-äthyl]-amin übergeführt werden.

Die oben angegebene Reaktionsfolge, nämlich die Umsetzung des 2,6-Dimethyl-piperidins mit dem Chloracetonitril, die Reduktion des erhaltenen 2,6-Dimethyl-piperidin-acetonitrils zum 2-(2',6*- Dimethyl-piperidino)-äthylamin und die Umsetzung des letzteren mit einer uas Garbamidinradikal abgebenden Verbindung,bewirkt keine Veränderung der sterischen Konfiguration. Venn somit cis-2,6-Dimethyl-piperidin als Ausgangsmaterial verwendet wird, so erhält man als Endprodukt cis-[2-(2'_P6'-Dimethy1-piperidino)-äthyl]-guanidin, während bei Verwendung von trans-2,6-Dimethylpiperidin als Ausgangsmaterial das trans-[2-(2'.6'-DimethyI-

9 0 9 815/1111 oRKWL INSPECTED

piperidino)-äthyl]-guanidin erhalten wird.

[2-(2» ,6'-Dimethyl-piperidino)-äthyl]-guanidin in seinen verschiedenen stereoisomeren Formen sowie Säureadditionssalze hiervon, weisen eine hypotensive Wirkung auf „ Diese Verbindungen unterscheiden sich in vorteilhafterweise von bekannten hypotensiv wirksamen Substanzen durch das Fehlen von unerwünschten Nebenwirkungen, wie Freisetzung von Catecholamin, prolongierte Ganglienblockierung und anfängliche zeitweilige Hypertension. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen bewirkten eine anfängliche schwache Ganglienblockierung, welcher eine prolongierte pöstganglionäre Blockierung folgt.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z₀B„ in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie ZoBo Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke,, Magnesiumstearat ₉ Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykolej, Vaseline, usw„ enthalten« Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form^ Z₀Bo als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, ζ.B₀ als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen» Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs, letz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung

0 9 815/1111 ORIGINAL INSPECiED

des osmotischen Druckes oder Puffer« Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1

Eine Lösung von 42,2 g cis-2-(2·,6'-Dimethyl-piperidino)-äthylamin und 37,6 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-sulfat in 370 ml Wasser wird über Nacht am Rückfluss erhitzt, wobei ein schwacher Stickstoffstrom über die Oberfläche der-.Lösung geleitet wird, um das entstehende Methylmercaptan in eine 20#ige Natriumhydroxydlösung enthaltende Auffangvorrichtung zu spülen. Das Reaktionsgemisch wird hierauf durch Filtrierung unter Verwendung eines Filterhilfsmittels geklärt und dann unter vermindertem Druck auf die Hälfte seines Volumens eingeengte Nach Zugabe von 700 ml Aceton kristallisiert ein Rohprodukt aus, welches in 120 ml Wasser aufgelöst wird. Die wässrige Lösung wird hierauf durch Zugabe von 3»2 ml konzentrierter Schwefelsäure stark sauer gestellt und mit 300 ml Aceton versetzt=, Es kristallisiert cis-[2-(2¹,6'-Dimethyl-piperidino)-äthyl]-guanidin-sulfat mit einem Schmelzpunkt von 305-306⁰C aus. Diese cis-Verbindung ist das bevorzugte Verfahrensprodukt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete cis-2-(2^!,6·-DimethylpiperidinoJ-äthylamin wird wie folgt hergestellt?

9 0 9 8 15/1111 ORIGINAL INSPECTED

-β- 1U5905

In einen mit einem ßührer, einem Tropf trichter und einem Kondensator mit Trockenrohr versehenen 2~Liter-Dreihalskoll)en werden 500 ml Benzol, 53 g Natriumcarbonat und 75»5 g Ohloracetonitril eingebracht. Unter heftigem Mhren wird eine lösung von 113 g cis-2 j 6~Dim©thy!-piperidin in 300 ml Benzol während 10 Minuten zugesetzt« Das G-emisch wird hierauf unter Eühren 8 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann über Hacht stehen gelassen.

Der ausgefallene Feststoff wird albfiltriert und am Filter mit 100 ml Benzol Übergossen. Die ao erhaltene Benzollösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Eindampfrüokstand untar Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält auf diese Weise eis-2 _g β-Dimethyl-piperidino-aeetonitril mit einem Siedepunkt von 99 bis 1O2°/15 mm.

Ein mit einem Hiihrer, einem Kondensator und einem Tropf-

• "te-ichter versehener 2-Lit©r-Dreihalal£olO©n iflrd gründlich mit trockenem Stickstoff gespült. Unter Anrecht erhaltung der Stickstof fzufuhr werden 800 ml wasserfreie? Aether und 23,3 g LithiumaluminiTOahjdrid in den Kolben eingebzaolit und es wird hierzu eine Lösung von 66,2 g cis-2, S-Dimethyl-plperidiiio-acetonitril in 200 ml trockenem Aether innerhalb eines Zeitraumes von etwa 45 Minuten zugesetst. Der Zusatz der Lösung wird Mierbei so geregelt, dass das Eoaktionsgemisch unter sehwaeäem Eüekfluss siedet. Hierauf wird

ORfQINAL INSPECTED

9 0 9 815/1111

unter Rühren 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht weitergerührt.

Dem Reaktionsgemisch wird hierauf unter kräftigem Rühren ' und Kühlen am Sisbad innerhalb eines Zeitraumes von 1 Stunde tropfenweise Wasser (45 ml) zugesetzt. Nach 15 Minuten werden 300 ml mit Wasser gesättigter Aether zugegeben. Hierauf wird 15 Minuten gerührt und das Gemisch filtriert. Der Filterrückstand wird mit 100 ml Aether übergössen und die so erhaltene ätherische lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Destillation des Sindampfrückstandes unter Wasserstrahlvakuum erhält man 2-(cisa^ö'-Dimethyl-piperidinoJ-äthylamin, welches bei 383-385°/ 10 mm siedet.

Beispiel 2

Bin Gemisch von 3,38 g rac-trans-^-^¹,6^r-Dimethy 1-piperidino)· äthylamin mit 3»01 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-sulfat und 40 ml Wasser wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden dem Reaktionsgemisch 80 ml Aceton zugesetzt, wobei ein Rohprodukt (Amid) auskristallisiert. Dieses wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Schwefelsäure stark angesäuert. Nach Zusatz von 20 ml Aceton kristallisiert rae.-trans-

9 0 9 8 15/1111 ORIGINAL

[2-(2·,6'-Dimethyl-piperidino)-äthyl]-guanidin-sulfat mit einem Schmelzpunkt von 299-30O⁰C aus.

Das als Ausgangsmaterial verwendete rac»-trans-2-(2',ö'-Dimethyl-piperidino ) -äthylamin wird wie folgt hergestellt:

Durch Auflösen von 12 g rac»-trans-2,6-Dimethyl-piperidinhydrochlorid in 20 ml Wasser, Zugabe von 10 ml 50#iger Natriumhydroxydlösung und dreimaliger Extraktion mit je 20 ml Benzol wird aus dem Hydrochlorid die Base freigesetzt. Die Benzollösung wird mit Kaliumcarbonat und Natriumsulfat getrocknet und unter kräftigem Rühren einem Gemisch von 5,76 g Ohloracetonitril, 4,05 g Natriumcarbonat und 30 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird hierauf 8 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht stehengelassen, filtriert und unter vermindertem Druck destilliert, wobei man rac <>-trans-2 ,,6-Dimethyl-piperidino-acetonitril mit einem Siedepunkt von 103-106°/ 14 mm erhält.

Eine Lösung von 5 g des so erhaltenen rac.-trans-2,6-Dimethyl-piperidino-acetonitrils in 15 ml Aether wird während eines Zeitraumes von 10 Minuten einem Gemisch von 1,66 g Lithiumaluminiumhydrid und 75 ml Aether zugesetzt. Das Reaktiöns-.gemisch wird hierauf 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt „ Dann werden unter Kühlen am Eisbad tropfenweise 34 ml Wasser und hierauf 25 ml

ORIGINAL !MSPECTED 909815/1 1 1 1

von mit Wasser gesättigtem Aether zugesetzt. Each dem Filtrieren wird die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Destillation des Eindampfriickstandes erhält man rac.-trans-2(2',6^f-Dimethy1-piperidino)-äthylamin mit einem Siedepunkt von 91-92°/ 13 mm.

Beispiel 3

Es werden in üblicher Weise Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

[2-(2·,6'-Dimethy1-piperidino)-äthyl]-guanidin-sulfat 50 mg Milchzucker 83 mg

Maisstärke 30 mg

Vorhydrolysierte Maisstärke 10 mg

Caloiumstearat 2 mg

175 mg

Beispiel 4

Eine in üblicher Weise hergestellte Injektionslösung weist folgende Zusammensetzung auf:

[2-(2*,6'-Dimethy1-piperidino)-äthyl]-guanidin-sulfat 25,0 mg Phenol

Citronensäure Natriumeitrat Natriumchlorid Wasser

4,5	mg
0,3	mg
0,7	mg
4,0	mg
ad 1,0	ml

909815/1111

ORIGINAL !NSPECTEO

Claims

1U5905

Pat entansprüohe

1. Verfahren zur Herstellung von Piperidin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2*,6'-Dimethyl-piperidino)-äthylamin mit einer das Oarbamidinradikal abgebenden Verbindung umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in die Base oder in ein Säureadditionesalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-(2',ö'-Dimethyl-piperidinoJ-äthylamin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R eine Alkylmercaptogruppe, eine Alkoxygruppe, die Pyrazolyl-(l)-gruppe oder eine alkyl-substituierte Pyrazolyl-(1)-gruppe darstellt, oder mit einem Säureadditionssalz hiervon umsetzt.

3» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-(2',6'-Dimethyl-piperidino)-äthylamin mit Cyanamid umsetzt.

.ORIGINAL INSPECTED

90981 5/1111

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-(2' ,o'-Dimethyl-piperidinoJ-athylamin mit einem Säureadditionssalz eines 3-nieder-A]kyl-pseudothioharnstoffes umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-(2·,ö'-Dimethyl-piperidinoJ-äthylamin mit einem

ι Säureadditionssalz eines O-nieder-Alkyl-pseudoharnstoffes umsetzt,

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-(2*,ö'-Dimethyl-piperidinoJ-äthylamin mit einem Säureadditionssalz eines 3,5-Bi(nieder-Alkyl)-Pyrazolyl-(l)~

carbamidins umsetzt.

7. Verfahren nach einer der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2¹,ö'-Dimethyl-piperidinoJ-äthylamin durch Reduktion von 2,6-Dimethyl-piperidino-acetonitril herstellt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass ■ die Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Hydrierung erfolgt.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass, das 2_tβ-Dimethyl-piperidino-acetonitril durch Umsetzung von 2,6-Dimethyl-piperidin mit einem Halo-acetonitril erhalten wird.

ORIGINAL INSPECTED 909815/1111