DE924985C - Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dioxy-ª-isopropylaminopropiophenon und seinen mit Saeuren gebildeten Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dioxy-ª-isopropylaminopropiophenon und seinen mit Saeuren gebildeten SalzenInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon
und seine mit Säuren gebildeten Salze.
Bisher war man der Meinung, daß die ketonartigen Verbindungen von einer Struktur, die den
3,4- Dioxyphenyl - α - alkylaminoalkylketonen verwandt ist, wenig Wert als Bronchodilatatoren besitzen.
Man richtete die Aufmerksamkeit auf die karbinolartigen Verbindungen, die man durch Reduktion
der Ketongruppe erhält. Es ist nun als ein Kennzeichen der vorliegenden Erfindung festgestellt
worden, daß 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon und seine mit Säuren gebildeten Salze
wirksame Bronchodilatatoren sind. Gegenüber verschiedenen anderen gegenwärtig gebrauchten Bronchodilatatoren
bieten sie den wesentlichen Vorteil, daß sie bei Dosen, welche die gleiche bronchodilatatorische
Wirkung besitzen, in erheblich geringerem Maße auf das Herz einwirken. So ergibt z. B.
die Verwendung von 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon
gegenüber anderen Verbindungen dieses Typs eine geringere Wirkung auf den Pulsschlag
und den Blutdruck bei gleicher bronchodilatatorischer Wirkung. Eine weitere nützliche Eigenschaft
der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist ihre leichte Resorption nach peroraler
Verabreichung. Dies ist besonders nützlich, z. B. bei der Behandlung eines Asthmaanfalls, weil man
es nicht nötig hat, zur parenteralen Medikation zu schreiten. Die übliche perorale Dosis beträgt eine
oder mehrere Tabletten mit einem Gehalt an je 25 mg der Droge, je nach Schwere der Symptome
und der Reaktion des einzelnen Patienten. Es ist indessen festzustellen, daß die Verbindungen der
Erfindung, falls gewünscht, auch parenteral verabfolgt
werden können.
Weiterhin können die Verbindungen gemäß der Erfindung in der Veterinärmedizin verwendet werden.
So sind z. B. Hunde genau so wie Menschen asthmatischen Anfällen ausgesetzt, und die hier beschriebenen
Verbindungen verschaffen Erleichterungen bei diesen Anfällen. Es wurde festgestellt,
daß bei Hunden durch Drogen herbeigeführtes ίο Asthma durch die Verabreichung von 3, 4-Dioxy-α-isopropylaminopropiophenon
und seiner mit Säuren gebildeten Salze behoben wird.
Zwischenprodukte bei der Herstellung des Bronchodilatators 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon
und seiner Salze sind 3,4-Dibenzyloxy-a-isopropylaminopropiophenon
und seine Salze, für deren Herstellung ein Schutz jedoch für sich hier nicht beansprucht wird.
Die Verbindung der Erfindung erhält man aus der bekannten Verbindung 3, 4 - Dibenzyloxy - abrompropiophenon
durch Behandlung mitlsopropylamin, wodurch 3, 4-Dibenzyloxy-a-isopropylammopropiophenon
erzeugt wird, welch letzteres als freie Base oder als Salz irgendeiner gewünschten
Säure isoliert werden kann. Diese Verbindungen werden alsdann katalytisch hydriert, um Salze
des 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenons zu erzeugen, aus welchen man die freie Base erhalten
kann, deren Salze man umgekehrt durch Behandlung der freien Base mit der gewünschten Säure
erhalten kann. Da die Herstellung der verschiedenen Salze lediglich von der Wahl der verwendeten.
Säure abhängt, schließt die vorliegende Erfindung auch die Säuren ein, die üblicherweise gebraucht
werden, um mit Aminen Salze zu bilden, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure u. dgl. m.
Im allgemeinen wird das Brompropiophenon mit Isopropylamin in Lösung umgesetzt. Wenn auch
das Brompropiophenon in Wasser unlöslich ist, so löst es sich doch in Alkoholen und Benzol, und dies
sind geeignete Lösungsmittel für die. Reaktion, die zum 3,4- Dibenzyloxy - α - isopropylaminopropiophenon
führt. Die Reaktion wird bei Rückfluß temperatur
im Laufe von etwa 3 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel verwendet,
bei welchem die Rückflußtemperatur nicht höher als etwa ioo° zu sein braucht. Nach der Konzentrier
rung des Reaktionsgemisches erhält man das gewünschte Salz durch Hinzufügen einer wäßrigen
Lösung der geeigneten Säure, wonach das Salz aus dem Wasser nach bekannten Verfahren abgeschieden
und umkristallisiert werden kann.
Die Hydrierung zur Erzeugung der Dioxyverbindung aus der Dibenzyloxyverbindung wird nach
bekannten Verfahren unter Verwendung eines Lösungsmittels, mit welchem Wasserstoff keine Reaktion
eingeht, bei Gegenwart von Palladium auf Kohle und von Wasserstoff unter Atmosphärenoder
höherem Druck durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei
Zimmertemperatur geschüttelt, bis die erforderliche Wasserstoffmenge absorbiert ist. ■ Der Katalysator
wird aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren abgetrennt, das Lösungsmittel aus dem Filtrat, vorzugsweise
im Vakuum, entfernt und die Verbindung umkristallisiert.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele im einzelnen näher veranschaulicht.
Herstellung von 3, 4-Dibenzyloxy-a-isopropylaminopropiophenon-Hydrobromid.
21,2 g (0,05 Mol) 3, 4-Dibenzyloxy- α -brompropiophenon und 9,3 g
(0,157 Mol) Isopropylamin wurden in 300 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst. Das Reaktionsgemisch
wurde etwa 3 Stunden lang bei Rückflußtemperatur auf einem Dampfbade behandelt und dann auf ungefähr
50 cm3 eingedampft. Diesem Rest wurde ein Gemisch von 10 cm3 48°/oiger Bromwasserstoffsäure
und 90 cm3 Wasser hinzugegeben. Man erhielt einen kristallinen Niederschlag. Dieses Gemisch wurde
dann mit Wasser auf ein Volumen von etwa 1 1 verdünnt und das Produkt durch Filtrieren abgetrennt.
Beim Umkristallisieren aus einer Mischung von Alkohol und Äther erhielt man 3, 4-Dibenzyloxy-
a - isopropylaminopropiophenon - Hydrobromid in 84°/oiger Ausbeute. Schmelzpunkt 192 bis 1930
unter Zersetzung.
Unter Verwendung konzentrierter Salzsäure anstatt der Bromwasserstoffsäure kann man 3, 4-Dibenzyloxy
- α - isopropylaminopropiophenon - Hydrochlorid erhalten.
Herstellung von 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon
- Hydrobromid. 16,75 g (0,0346 Mol) 3, 4 - Dibenzyloxy-α-isopropylaminopropiophenon-Hydrobromid
(nach Beispiel 1 erhalten) und 5 g eines Katalysators von 10% Palladium auf Holzkohle
wurden in 100 cm3 absolutem Äthylalkohol in Suspension gebracht und das ganze Gemisch in
einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 2,5 Atm. Druck geschüttelt. Dieses Schütteln wurde bei
Zimmertemperatur etwa 3 Stunden lang ausgeführt, wodurch 2 Mol Wasserstoff absorbiert wurden. Der
Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren abgetrennt und das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck bei etwa 55 bis 6o° verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch
von 95% Äthylalkohol und Äther umkristallisiert und ergab eine kristallisierte, innerhalb des kristallinen
Gefüges gewisse Mengen des Lösungsmittels enthaltende Form der gewünschten Verbindung.
Durch Trocknen im Vakuum bei no0 erhielt man ein weißes kristallines Pulver von 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon-Hydrobromid.
Die Verbindung wurde auf Kohlenstoff, Stickstoff und Wasserstoff analysiert. Die Ergebnisse stimmten
mit den für die gewünschte Verbindung berechneten theoretischen Prozentsätzen überein.
Herstellung von 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon.
3,04 g (0,010 Mol) 3,4-Dioxy-a-iso-
propylaminopropioplienon-Hydrobromid (nach Beispiel
2 erhalten) wurden in 30 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbade gekühlt, und
es wurde Stickstoff in solcher Menge durchgeleitet, daß über der Lösung eine Stickstoff atmosphäre aufrechterhalten
wurde. 2,5 cm3 einer wäßrigen Lösung von 4,98-n-Ammoniumhydroxyd wurden
unter Rühren tropfenweise hinzugegeben. Es schied sich ein cremefarbener Niederschlag aus. Das Rühren
wurde nach Hinzufügen des Ammoniumhydroxyds auf die Dauer von 15 Minuten fortgesetzt.
Dann wurde der Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, mit kaltem Wasser, hierauf mit
absolutem Äthylalkohol und schließlich mit absolutem Äther ausgewaschen. Das Produkt wurde
in einem Vakuumexsikkator über konzentrierter Schwefelsäure und Natronkalk getrocknet. Man erhielt
1,33 g 3, 4-Dioxy-ot-isopropylaminopropiophenon
mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 174,5° (Zersetzung). Der Schmelzpunkt variiert je nach
dem Temperaturanstieg beim Erhitzen. Der angegebene Schmelzpunkt wurde gemessen, wenn das
Bad auf 1700 vorgewärmt und die Temperatur der Probe bei einem Temperaturanstieg von etwa 20
je Minute weiter erhöht wurde.
Die Verbindung wurde auf Kohlenstoff, Stickstoff und Wasserstoff analysiert; die erhaltenen Ergebnisse
stimmten mit den für die gewünschte Verbindung errechneten theoretischen Prozentsätzen
überein.
Herstellung von 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon
- Sulfat. 1 g (0,00448 Mol) 3, 4 - Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon
(nach Beispiel 3 erhalten) wurde in 30 cm3 Äthylalkohol suspendiert.
1,18 cm3 3,81-n-Schwefelsäure wurden hinzugefügt.
Der feste Bestandteil löste sich bei Erwärmen des Gemisches. Man erhielt durch Eindampfen
der Lösung zur Trockne unter Vakuum bei etwa 50 bis 55° ein weißes kristallines Pulver.
Das Produkt, 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon-Sulfat,
wurde aus wenige Tropfen Wasser enthaltendem absolutem Äthylalkohol umkristallisiert.
Es bildete weiße Kristalle; Schmelzpunkt 218 bis 219° (Zersetzung). Die Analysen zeigten,
daß diese Verbindung 2 Mol 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon
auf 1 Mol Schwefelsäure enthält.
Herstellung von 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon
- Hydrochlorid. 15,6 g (0,035 Mol) 3, 4 - Dibenzyloxy-a-isopropylaminopropiophenon-Hydrochlorid
(nach Beispiel 1 erhalten) wurden in Gegenwart von 5 g eines Katalysators von io°/o
Palladium auf Holzkohle durch Schütteln mit 100 cm3 absolutem Äthylalkohol in einer Wasserstoffatmosphäre
während etwa 1V2 Stunden bei einem Druck von etwa 2 Atm. hydriert, wobei 2 Mol
Wasserstoff absorbiert wurden. Der Katalysator wurde durch Filtrieren abgetrennt und das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei etwa 55 bis 6o° verdampft. Der Rückstand wurde durch
wiederholtes Ausfällen aus Chlorwasserstoff enthaltendem absolutem Äthylalkohol durchHinzufügen
absoluten Äthers gereinigt. Man erhielt ein weißes Pulver von 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon-Hydrochlorid.
Die Verbindung wurde auf Kohlenstoff, Stickstoff und Wasserstoff analysiert; die erhaltenen Ergebnisse stimmten mit den für die
gewünschte Verbindung errechneten Prozentsätzen überein.
Überraschenderweise ist dieser bronchodilatatorische Wirkstoff, das 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon
(und seine Salze), einzigartig unter den strukturell eng mit ihm verwandten Verbindungen
insofern, als er allein die wünschenswerte Vereinigung von bronchodilatatorischer Wirksamkeit,
peroraler Aktivität und einem Mindestmaß an Nebenwirkung aufweist.
Die therapeutische Breite dieses Arzneimittels wird demonstriert durch das Verhältnis von 1 : 60
zwischen der therapeutisch wirksamen und der toxischen Dosis.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dioxy-aisopropylaminopropiophenon und seinen mit Säuren gebildeten Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3, 4-Dibenzyloxy-a-brompropiophenon mit Isopropylamin umsetzt und das entstandene 3, 4-Dibenzyloxy-a-isopropylaminopropiophenon, vorzugsweise in Form seines Hydrobromids, bei Gegenwart von Palladium auf Kohle unter Atmosphärendruck oder höheren Drücken hydriert.§599 2.55
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