DE924985C - Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dioxy-ª‡-isopropylaminopropiophenon und seinen mit Saeuren gebildeten Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dioxy-ª‡-isopropylaminopropiophenon und seinen mit Saeuren gebildeten Salzen

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DE924985C
DE924985C DES3101A DES0003101A DE924985C DE 924985 C DE924985 C DE 924985C DE S3101 A DES3101 A DE S3101A DE S0003101 A DES0003101 A DE S0003101A DE 924985 C DE924985 C DE 924985C
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dioxy
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Edward Louis Engelhardt
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon und seine mit Säuren gebildeten Salze.
Bisher war man der Meinung, daß die ketonartigen Verbindungen von einer Struktur, die den 3,4- Dioxyphenyl - α - alkylaminoalkylketonen verwandt ist, wenig Wert als Bronchodilatatoren besitzen. Man richtete die Aufmerksamkeit auf die karbinolartigen Verbindungen, die man durch Reduktion der Ketongruppe erhält. Es ist nun als ein Kennzeichen der vorliegenden Erfindung festgestellt worden, daß 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon und seine mit Säuren gebildeten Salze wirksame Bronchodilatatoren sind. Gegenüber verschiedenen anderen gegenwärtig gebrauchten Bronchodilatatoren bieten sie den wesentlichen Vorteil, daß sie bei Dosen, welche die gleiche bronchodilatatorische Wirkung besitzen, in erheblich geringerem Maße auf das Herz einwirken. So ergibt z. B. die Verwendung von 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon gegenüber anderen Verbindungen dieses Typs eine geringere Wirkung auf den Pulsschlag und den Blutdruck bei gleicher bronchodilatatorischer Wirkung. Eine weitere nützliche Eigenschaft der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist ihre leichte Resorption nach peroraler Verabreichung. Dies ist besonders nützlich, z. B. bei der Behandlung eines Asthmaanfalls, weil man es nicht nötig hat, zur parenteralen Medikation zu schreiten. Die übliche perorale Dosis beträgt eine oder mehrere Tabletten mit einem Gehalt an je 25 mg der Droge, je nach Schwere der Symptome und der Reaktion des einzelnen Patienten. Es ist indessen festzustellen, daß die Verbindungen der
Erfindung, falls gewünscht, auch parenteral verabfolgt werden können.
Weiterhin können die Verbindungen gemäß der Erfindung in der Veterinärmedizin verwendet werden. So sind z. B. Hunde genau so wie Menschen asthmatischen Anfällen ausgesetzt, und die hier beschriebenen Verbindungen verschaffen Erleichterungen bei diesen Anfällen. Es wurde festgestellt, daß bei Hunden durch Drogen herbeigeführtes ίο Asthma durch die Verabreichung von 3, 4-Dioxy-α-isopropylaminopropiophenon und seiner mit Säuren gebildeten Salze behoben wird.
Zwischenprodukte bei der Herstellung des Bronchodilatators 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon und seiner Salze sind 3,4-Dibenzyloxy-a-isopropylaminopropiophenon und seine Salze, für deren Herstellung ein Schutz jedoch für sich hier nicht beansprucht wird.
Die Verbindung der Erfindung erhält man aus der bekannten Verbindung 3, 4 - Dibenzyloxy - abrompropiophenon durch Behandlung mitlsopropylamin, wodurch 3, 4-Dibenzyloxy-a-isopropylammopropiophenon erzeugt wird, welch letzteres als freie Base oder als Salz irgendeiner gewünschten Säure isoliert werden kann. Diese Verbindungen werden alsdann katalytisch hydriert, um Salze des 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenons zu erzeugen, aus welchen man die freie Base erhalten kann, deren Salze man umgekehrt durch Behandlung der freien Base mit der gewünschten Säure erhalten kann. Da die Herstellung der verschiedenen Salze lediglich von der Wahl der verwendeten. Säure abhängt, schließt die vorliegende Erfindung auch die Säuren ein, die üblicherweise gebraucht werden, um mit Aminen Salze zu bilden, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure u. dgl. m.
Im allgemeinen wird das Brompropiophenon mit Isopropylamin in Lösung umgesetzt. Wenn auch das Brompropiophenon in Wasser unlöslich ist, so löst es sich doch in Alkoholen und Benzol, und dies sind geeignete Lösungsmittel für die. Reaktion, die zum 3,4- Dibenzyloxy - α - isopropylaminopropiophenon führt. Die Reaktion wird bei Rückfluß temperatur im Laufe von etwa 3 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel verwendet, bei welchem die Rückflußtemperatur nicht höher als etwa ioo° zu sein braucht. Nach der Konzentrier rung des Reaktionsgemisches erhält man das gewünschte Salz durch Hinzufügen einer wäßrigen Lösung der geeigneten Säure, wonach das Salz aus dem Wasser nach bekannten Verfahren abgeschieden und umkristallisiert werden kann.
Die Hydrierung zur Erzeugung der Dioxyverbindung aus der Dibenzyloxyverbindung wird nach bekannten Verfahren unter Verwendung eines Lösungsmittels, mit welchem Wasserstoff keine Reaktion eingeht, bei Gegenwart von Palladium auf Kohle und von Wasserstoff unter Atmosphärenoder höherem Druck durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur geschüttelt, bis die erforderliche Wasserstoffmenge absorbiert ist. ■ Der Katalysator wird aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren abgetrennt, das Lösungsmittel aus dem Filtrat, vorzugsweise im Vakuum, entfernt und die Verbindung umkristallisiert.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele im einzelnen näher veranschaulicht.
Beispiel 1
Herstellung von 3, 4-Dibenzyloxy-a-isopropylaminopropiophenon-Hydrobromid. 21,2 g (0,05 Mol) 3, 4-Dibenzyloxy- α -brompropiophenon und 9,3 g (0,157 Mol) Isopropylamin wurden in 300 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 3 Stunden lang bei Rückflußtemperatur auf einem Dampfbade behandelt und dann auf ungefähr 50 cm3 eingedampft. Diesem Rest wurde ein Gemisch von 10 cm3 48°/oiger Bromwasserstoffsäure und 90 cm3 Wasser hinzugegeben. Man erhielt einen kristallinen Niederschlag. Dieses Gemisch wurde dann mit Wasser auf ein Volumen von etwa 1 1 verdünnt und das Produkt durch Filtrieren abgetrennt. Beim Umkristallisieren aus einer Mischung von Alkohol und Äther erhielt man 3, 4-Dibenzyloxy- a - isopropylaminopropiophenon - Hydrobromid in 84°/oiger Ausbeute. Schmelzpunkt 192 bis 1930 unter Zersetzung.
Unter Verwendung konzentrierter Salzsäure anstatt der Bromwasserstoffsäure kann man 3, 4-Dibenzyloxy - α - isopropylaminopropiophenon - Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 2
Herstellung von 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon - Hydrobromid. 16,75 g (0,0346 Mol) 3, 4 - Dibenzyloxy-α-isopropylaminopropiophenon-Hydrobromid (nach Beispiel 1 erhalten) und 5 g eines Katalysators von 10% Palladium auf Holzkohle wurden in 100 cm3 absolutem Äthylalkohol in Suspension gebracht und das ganze Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 2,5 Atm. Druck geschüttelt. Dieses Schütteln wurde bei Zimmertemperatur etwa 3 Stunden lang ausgeführt, wodurch 2 Mol Wasserstoff absorbiert wurden. Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei etwa 55 bis 6o° verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von 95% Äthylalkohol und Äther umkristallisiert und ergab eine kristallisierte, innerhalb des kristallinen Gefüges gewisse Mengen des Lösungsmittels enthaltende Form der gewünschten Verbindung. Durch Trocknen im Vakuum bei no0 erhielt man ein weißes kristallines Pulver von 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon-Hydrobromid. Die Verbindung wurde auf Kohlenstoff, Stickstoff und Wasserstoff analysiert. Die Ergebnisse stimmten mit den für die gewünschte Verbindung berechneten theoretischen Prozentsätzen überein.
Beispiel 3
Herstellung von 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon. 3,04 g (0,010 Mol) 3,4-Dioxy-a-iso-
propylaminopropioplienon-Hydrobromid (nach Beispiel 2 erhalten) wurden in 30 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbade gekühlt, und es wurde Stickstoff in solcher Menge durchgeleitet, daß über der Lösung eine Stickstoff atmosphäre aufrechterhalten wurde. 2,5 cm3 einer wäßrigen Lösung von 4,98-n-Ammoniumhydroxyd wurden unter Rühren tropfenweise hinzugegeben. Es schied sich ein cremefarbener Niederschlag aus. Das Rühren wurde nach Hinzufügen des Ammoniumhydroxyds auf die Dauer von 15 Minuten fortgesetzt. Dann wurde der Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, mit kaltem Wasser, hierauf mit absolutem Äthylalkohol und schließlich mit absolutem Äther ausgewaschen. Das Produkt wurde in einem Vakuumexsikkator über konzentrierter Schwefelsäure und Natronkalk getrocknet. Man erhielt 1,33 g 3, 4-Dioxy-ot-isopropylaminopropiophenon mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 174,5° (Zersetzung). Der Schmelzpunkt variiert je nach dem Temperaturanstieg beim Erhitzen. Der angegebene Schmelzpunkt wurde gemessen, wenn das Bad auf 1700 vorgewärmt und die Temperatur der Probe bei einem Temperaturanstieg von etwa 20 je Minute weiter erhöht wurde.
Die Verbindung wurde auf Kohlenstoff, Stickstoff und Wasserstoff analysiert; die erhaltenen Ergebnisse stimmten mit den für die gewünschte Verbindung errechneten theoretischen Prozentsätzen überein.
Beispiel 4
Herstellung von 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon - Sulfat. 1 g (0,00448 Mol) 3, 4 - Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon (nach Beispiel 3 erhalten) wurde in 30 cm3 Äthylalkohol suspendiert. 1,18 cm3 3,81-n-Schwefelsäure wurden hinzugefügt. Der feste Bestandteil löste sich bei Erwärmen des Gemisches. Man erhielt durch Eindampfen der Lösung zur Trockne unter Vakuum bei etwa 50 bis 55° ein weißes kristallines Pulver. Das Produkt, 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon-Sulfat, wurde aus wenige Tropfen Wasser enthaltendem absolutem Äthylalkohol umkristallisiert. Es bildete weiße Kristalle; Schmelzpunkt 218 bis 219° (Zersetzung). Die Analysen zeigten, daß diese Verbindung 2 Mol 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon auf 1 Mol Schwefelsäure enthält.
Beispiels
Herstellung von 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon - Hydrochlorid. 15,6 g (0,035 Mol) 3, 4 - Dibenzyloxy-a-isopropylaminopropiophenon-Hydrochlorid (nach Beispiel 1 erhalten) wurden in Gegenwart von 5 g eines Katalysators von io°/o Palladium auf Holzkohle durch Schütteln mit 100 cm3 absolutem Äthylalkohol in einer Wasserstoffatmosphäre während etwa 1V2 Stunden bei einem Druck von etwa 2 Atm. hydriert, wobei 2 Mol Wasserstoff absorbiert wurden. Der Katalysator wurde durch Filtrieren abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei etwa 55 bis 6o° verdampft. Der Rückstand wurde durch wiederholtes Ausfällen aus Chlorwasserstoff enthaltendem absolutem Äthylalkohol durchHinzufügen absoluten Äthers gereinigt. Man erhielt ein weißes Pulver von 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon-Hydrochlorid. Die Verbindung wurde auf Kohlenstoff, Stickstoff und Wasserstoff analysiert; die erhaltenen Ergebnisse stimmten mit den für die gewünschte Verbindung errechneten Prozentsätzen überein.
Überraschenderweise ist dieser bronchodilatatorische Wirkstoff, das 3, 4-Dioxy-a-isopropylaminopropiophenon (und seine Salze), einzigartig unter den strukturell eng mit ihm verwandten Verbindungen insofern, als er allein die wünschenswerte Vereinigung von bronchodilatatorischer Wirksamkeit, peroraler Aktivität und einem Mindestmaß an Nebenwirkung aufweist.
Die therapeutische Breite dieses Arzneimittels wird demonstriert durch das Verhältnis von 1 : 60 zwischen der therapeutisch wirksamen und der toxischen Dosis.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dioxy-aisopropylaminopropiophenon und seinen mit Säuren gebildeten Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3, 4-Dibenzyloxy-a-brompropiophenon mit Isopropylamin umsetzt und das entstandene 3, 4-Dibenzyloxy-a-isopropylaminopropiophenon, vorzugsweise in Form seines Hydrobromids, bei Gegenwart von Palladium auf Kohle unter Atmosphärendruck oder höheren Drücken hydriert.
    §599 2.55
DES3101A 1949-08-09 1950-05-03 Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dioxy-ª‡-isopropylaminopropiophenon und seinen mit Saeuren gebildeten Salzen Expired DE924985C (de)

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