DE1301811B - Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-1,4-dimethylcyclohexylaminen bzw. -cyclohexylmethylaminen bzw. von deren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-1,4-dimethylcyclohexylaminen bzw. -cyclohexylmethylaminen bzw. von deren Salzen

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Alkyl-l,4-dimethylcyclohexylaminen bzw. -cyclohexylmethylaminen bzw. von deren Salzen. Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen, die wertvolle therapeutische Eigenschaften haben, können durch die allgemeine Formel
(D
IO
15
dargestellt werden, worin R = Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl; X und Y = Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; η = 0 oder 1 und Ri = — NR2R:! oder -N = CHRi, R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis C-Atomen ist, die ungesättigte Bindung im Alkenyl- und Alkinylrest sich aber nicht in 1-Stellung befindet; Ri = R2 oder Formyl ist und Ri = Wasserstoff oder Phenyl bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
30
a) ein entsprechendes 4-Alkyl-l,4-dimcthylcyclohexanol in an sich bekannter Weise mit Acetonitril oder Cyanwasserstoff in Gegenwart von Schwefelsäure gemäß der Ritter-Reaktion umsetzt und danach die Acylgruppe in üblicher Weise alkalisch entfernt oder
b) ein entsprechendes 4-Alkyl-l,4-dimethyIcyclohexanol in an sich bekannter Weise mit Ameisensäure und Schwefelsäure umsetzt, die erhaltene 4-Alkyl-l,4-dimethylcyclohexancarbonsäure in üblicher Weise mit Thionyl- oder Phosphorpentachlorid in das Säurechlorid überführt und dieses in üblicher Weise mit Ammoniak, einem Alkyl- oder Dialkylamin in ein Amid umwandelt und das' Amid in an sich bekannter Weise mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Hydrierung zum entsprechenden Amin reduziert oder
c) ein entsprechendes I-Carbonsäurederivat in an sich bekannter Weise durch Einwirkung von Athoxymagnesiumdiäthylmalonat oder einem Dialkylcadmium nach Grignard umsetzt und das Oxim des erhaltenen Kctons katalytisch oder mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Amin reduziert oder
d) ein entsprechendes 1-Alkylketon in an sich bekannter Weise mit einer geeigneten Alkyl-(irignard-Verbindung umsetzt, den erhaltenen Alkohol in an sich bekannter Weise der Ritter-Reaktion unterwirft und das aeylierte Amin in to üblicher Weise alkalisch hydrolysiert oder
e) eine entsprechende I-Amino- oder I-Aminomethylverhindung in an sich bekannter Weise mil einem Säurechlorid, -anhydrid oder Fister aeyliert und die erhaltene Acylverbindung in an sich f>5 bekannter Weise mit Lilhiumaluminiumhydrid redu/iert oder katalytisch hydriert oder die 1-Amino- oder I-Aminomethylverbindung mit einem Alkenyl- oder Alkinylhalogenid in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumbicarbonat, umsetzt oder
f) eine entsprechende 1-Alkylamino- oder 1-Alkylaminomethylverbindung in an sich bekannter Weise mit dem gleichen oder anderen Säurcchlorid, -anhydrid oder Ester aeyliert und die erhaltene Acylverbindung in an sich bekannter Weise wie zuvor reduziert oder
g) eine entsprechende 1-Amino- oder 1-Aminomethylverbindüng in an sich bekannter Weise mit einem entsprechenden Aldehyd zu einer Schiffschen Base umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise mit einer physiologisch verträglichen Säure in Salze überführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R kein Methylrest ist, können als cis-Isomere, transisomere und Gemische dieser Isomeren vorliegen.
Die unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen, die eine basische Aminogruppe enthalten, bilden leicht Salze mit Säuren, die ein ungifliges Anion enthalten. Diese Salze fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung. Beispiele solcher Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Succinate, Adipate, Propionate, Tartrate, Citrate, Bicarbonate, Pamoate, Cyclohexylsulfamate und Acetylsalicylate. Von diesen Salzen werden die Hydrochloride, Acetate und Cyclohexylsulfamate bevorzugt. Die Cyclohexylsulfamate schmecken angenehm und sind daher für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten in Form von Sirupen zur oralen Verabfolgung besonders geeignet. Darüber hinaus sind sie vorteilhaft für die Herstellung nicht überzogener Tabletten zur oralen Verabfolgung, die nicht unangenehm bitter schmekken.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und insbesondere die Fähigkeit, den Befall mit schädlichen Viren und das Wachstum dieser Viren zu verhindern. Eine ungewöhnlich hohe antivirale Wirksamkeit und ein günstiges therapeutisches Verhältnis wurden bei Tierversuchen festgestellt. Beispielsweise wurde bei Versuchen an lebenden Mäusen diese Wirksamkeit gegen den Influenzavirus Typ A (S-15) nachgewiesen. Darüber hinaus wurde festgestellt, daß die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen eine erhebliche stimulierende Wirkung haben.
Verschiedene Verbindungen besitzen besonders vorteilhafte Kombinationen von Eigenschaften. Auch ist es durch entsprechende Auswahl der Verbindungen möglich, bestimmte gewünschte Verhältnisse von stimulierender Wirkung zu antiviraler Wirkung je nach Art der Krankheit und dem zu behandelnden Patienten einzustellen.
Es wurde z. B. festgestellt, daß N.N-dialkylierte Verbindungen, in denen Ri = — NRjRi ist, wobei R2 und Rn = Alkyl bedeutet, antivirale Wirksamkeit mit verringerter stimulierender Wirkung in sich vereinigen. Verbindungen, in denen die Aminogruppe vom Cyclohexylring durch eine Methylengruppe getrennt ist, Verbindungen, in denen /; = 1 bedeutet, vereinigen ebenfalls gute antivirale Wirksamkeit mit verringerter stimulierender Wirksamkeit. Bei weitem bevorzugt für Fälle, in denen die stimulierende Wirkung soweit wie möglich unterdrückt werden
muß, sind die N,N-dialkylierten Aminomethylverbindungen der allgemeinen Formel
Q-C4 ' .
N-C1-C4
H3C X—C—Y
(H)
H,C
worin R, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben.
Verbindungen, die insbesondere hinsichtlich der längeren Wirkungsdauer vor dem Abbau oder der Ausscheidung bevorzugt werden, sind die «,«-substituierten Methylaminoderivate oder Verbindungen der allgemeinen Formel
(III)
Versuchsbericht
Versuchsreihe I
Die angewandte Methode bestand darin, daß die zu untersuchende Verbindung weißen Mäusen (Swiss-Webster-Stamm) verabfolgt wurde, die mit einem an Mäuse adaptierten Stamm des Testvirus intranasal infiziert waren. Der Impfvirus wurde sorgfältig so standardisiert, daß eine Standardinfektion erzeugt ίο wurde. Die Testverbindung wurde intraperitoneal 30 Minuten vor der Infizierung verabfolgt. Die Standarddosis des Impfvirus betrug das 20fache der LD»), d. h. der Dosis, die den Tod von 50% der unbehandelten Versuchstiere verursacht.
Der mittlere Uberlebenstag (mean survivor day MSD id i fl bh
= MSD) wird wie folgt berechnet:
MSD=
worin R, R2 und Ri die vorstehend genannte Bedeutung haben und X und Y Methyl oder Äthyl sind.
Wenn es auf starke antivirale Wirkung ankommt, werden Verbindungen bevorzugt, in denen R Methyl ist. Besonders bevorzugt von dieser Klasse von Verbindungen auf Grund der überragenden antiviralen Wirksamkeit und der wirtschaftlichen Herstellung ist das 1,4,4-Trimethylcyclohexylamin.
Unter Berücksichtigung der vorstehenden Erwägungen werden für pharmazeutische Zwecke die Hydrochloride der folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt:
1,4,4-Trimethylcyclohexylamin,
N,N, 1,4,4-Pentamethylcyclohexylamin,
N, 1,4,4-Tetramethylcyclohexylamin,
1,4,4-Tnmethylcyclohexylmethylamin,
N,N-1 ^^-Pentamethylcyclohexylmethylamin,
N, 1,4,4-Tetramethylcyclohexylmethylamin,
4-Äthyl-l,4-dimethylcyclohexylamin,
4-Äthyl-N,N, 1,4-tetramethylcyclohexylamin,
4-Äthyl-N,l,4-trimethylcyclohexylamin,
<«, 1 ^^-Tetramethylcyclohexylmethylamin,
N.N^l^AHexamethylcyclohexylmethylamin,
«,«, 1 ^^-Pentamethylcyclohexylmeihylamin,
N,N,<«,<«,1 ^A-Heptamethylcyclohexanmethylamin.
Die vorteilhaften Eigenschaften der neuen Verbindungen gegenüber bekannten neuen Verbindungen gehen aus folgendem Versuchsbericht hervor:
Hierbei ist / die Zahl der am Tag 1 als tot angegebenen Mäuse, d = Anzahl der Tage und N die Zahl der Mäuse in der Testgruppe. Aus der MSD wird die Menge der Verbindung berechnet, die notwendig ist, um die Infektion auf eine Höhe zu reduzieren, die einer Reduktion von '/2 log des Impfvirus äquivalent ist (AVI50). Anders ausgedrückt: die AVIso ist die in Milligramm Testverbindung je Kilogramm Körpergewicht ausgedrückte Dosis, die eine offensichtliche 3,2fache Senkung der Ansteckbarkeit durch den Virus verursacht.
Ergebnisse der Versuchsreihe I
Die nachstehend genannten Verbindungen wurden auf ihre Wirksamkeit gegen den Influenza-Virus A/Schwein/S 15 untersucht. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Toxi zität AVI50
40 Verbindung GVD*) LD511
1,4,4-Trimethylcyclohexyl- 2,5
aminhydrochlorid 40 147
45 N, 1,4,4-Tetramethylcyclo- 11
hexylaminhydrochlorid... 40 108
N,N, 1,4,4-Pentamethylcyclo- 5,5
hexylaminhydrochlorid... 20 79
*) Out verträgliche Dosis.
Versuchsreihe II
Die zu untersuchende Verbindung wurde in einer Dosis von 7,5 mg/kg Körpergewicht weißen Mäusen (Swiss - Webster - Stamm) intraperitoneal 0,5 bis 23,5 Stunden nach der Infizierung alle 4 Stunden (7 Dosen) injiziert. Die Mäuse waren mit 20 LD.-xi von Influenza-Virus AI/FM-1 oder Influenza-Virus A 2/AA/2/6O infiziert. Die Mortalität wurde am
f>° Tag 7 ermittelt.
Ergebnisse der Versuchsreihe 11
1,4,4-Trimethylcyclohexylaminhydrochlorid wurde in der vorstehend beschriebenen Weise getestet. Von 6S 7 mit Influenza Al/FM-1 infizierten und behandelten Mäusen überlebten 5. In der Kontrollgruppe gab es nur zwei überlebende Tiere von 28 infizierten Mäusen. Von 7 mit Influenza A 2/AA/2/60 infizierten und
behandelten Tieren überlebten 5. In der Vergleichsgruppe überlebten 2 von 28 infizierten Mäusen.
Ergebnisse mit anderen Mitteln
1. p-Fluorphenylalanin wurde nach der Methode II in einer Dosis von 5 und lOmg/kg/4 Stunden untersucht. Keine Wirkung wurde gegen Influenza - Virus A / WSN, Influenza - Virus A/Schwein/S 15 und Influenza-Virus A 2/AA/ 2/60 festgestellt. Außerdem war keine Wirksamkeit gegen Infektionen mit Influenza-Virus A/Schwein/S 15 und A2/AA/2/60 erkennbar, wenn eine einzelne Dosis von 500 mg/kg der Verbindung intraperitoneal 30 Minuten vor der Infizierung gemäß Methode I verabfolgt wurde.
2. 5-Jod-2'-desoxyuridin wurde nach der Methode 11 in Dosen von 12,5 und 25 mg/kg/4 Stunden auf Wirksamkeit gegen Influenza-Virus A/Schwein/ S 15 und Influenza-Virus A 2/AA/2/60 untersucht, jedoch wurde keine Wirkung festgestellt.
3. »Caprochloron« [= 4-(o-Chlorbenzyl)-5-oxo-4-phenylhexansäure] wurde nach der Methode I in einer Dosis von 100 mg/kg und nach der Methode II in einer Dosis von 30 mg/kg/ 4 Stunden untersucht. Gegen Influenza-Virus A/Schwein/S 15 und Influenza-Virus A 2/AA/ 2/60 wurde keine Wirkung festgestellt.
4. Isatin-^-thiosemicarbazon wurde nach Methode I und II bewertet. Eine Wirkung gegen Viren der Gruppe Influenza A wurde nicht festgestellt.
Die neuen Verbindungen können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, die sich aus der folgenden Beschreibung ergeben.
a) ein entsprechendes 4-Alkyl-l,4-dimethylcyclohexanol in an sich bekannter Weise mit Acetonitril oder Cyanwasserstoff in Gegenwart von Schwefelsäure gemäß der Ritter-Reaktion umsetzt und danach die Acylgruppe in üblicher Weise alkalisch entfernt oder
b) ein entsprechendes 4-Alkyl-l,4-dimethylcyclohexanol in an sich bekannter Weise mit Ameisensäure und Schwefelsäure umsetzt, die erhaltene 4-Alkyl- M-dimethylcyclohexancarbonsäure in üblicher Weise mit Thionyl- oder Phosphorpentachlorid in das Säurechlorid überfuhrt und dieses in üblicher Weise mit Ammoniak, einem Alkyl- oder Dialkylamin in ein Amid umwandelt und das Amid in an sich bekannter Weise mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Hydrierung zum entsprechenden Amin reduziert oder
c) ein entsprechendes 1-Carbonsäurederivat in an sich bekannter Weise durch Einwirkung von Äthoxymagnesiumdiäthylmalonat oder einem Dialkylcadmium nach Grignard umsetzt und das Oxim des erhaltenen Ketons katalytisch oder mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Amin reduziert oder
d) ein entsprechendes 1-Alkylketon in an sich bekannter Weise mit einer geeigneten Alkyl-Grignard-Verbindung umsetzt, den erhaltenen Alkohol in an sich bekannter Weise der Ritter-Reaktion unterwirft und das acylierte Amin in üblicher Weise alkalisch hydrolysiert oder
e) eine entsprechende 1-Amino- oder 1-Aminomethylverbindung in an sich bekannter Weise mit« einem Säurechlorid, -anhydrid oder Ester acyliert und die erhaltene Acylverbindung in an sich bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert oder katalytisch hydriert oder die 1-Amino- oder 1-Aminomethylverbindung mit einem Alkenyl- oder Alkinylhalogenid in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumbicarbonat, umsetzt oder
0 eine entsprechende 1-Alkylamino- oder 1-Alkylaminomethylverbindung in an sich bekannter Weise mit dem gleichen oder anderen Säurechlorid, -anhydrid oder Ester acyliert und die erhaltene Acylverbindung in an sich bekannter Weise wie zuvor reduziert oder
g) eine entsprechende 1-Amino- oder 1-Aminomethylverbindung in an sich bekannter Weise mit einem entsprechenden Aldehyd zu einer Schiffschen Base umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise mit einer physiologisch verträglichen Säure in Salze überführt.
Die Reduktion eines N-Formylamins aus der Ritter-Reaktion oder beispielsweise durch Formylierung des primären Amins mit Butylformiat hergestellt mit anschließender erneuter Formylierung und Reduktion ist zwar ein durchaus gangbares Verfahren zur Herstellung der Ν,Ν-Dimethylaminverbindung, jedoch ist es leichter, die Eschweiler-Clarke-Reaktion von Ameisensäure und Formaldehyd mit dem primären Amin zur Herstellung des Ν,Ν-Dimethylamins anzuwenden. Wenn einer der Alkylreste eines Ν,Ν-Dialkylamins ein Methylrest ist, ist es am leichtesten, den anderen Alkylrest, der kein Methylrest ist, durch Acylierung und Reduktion einzuführen und das Produkt mit Ameisensäure und Formaldehyd unter Gewinnung des N-Alkyl-N-methylamins zu behandeln.
Zur Herstellung von N-Alkyl- und N,N-Dialkyl-4-alkyl-l ,4-dimethylcyclohexanmethyIamin ist es nicht notwendig, das primäre Amin herzustellen und es dann in anschließenden Stufen zu alkylieren. Bei Verwendung eines Alkylamins oder Dialkylamins an Stelle von Ammoniak bei der Umsetzung von 4-A1-kyl-M-dimethylcyclohexancarbonsäurechloriden zu den Carbonsäureamiden werden N-Alkyl- oder Ν,Ν-Dialkyl-4-alkyl-l,4-dimethylcyclohexancarbonsäureamide gebildet, die durch Reduktion direkt N-Alkyl- und RN-DialkyM-alkyl-M-dimethylcyclo-
hexylmethylamine ergeben. Bei Verwendung eines Dialkylamins mit verschiedenen Alkylresten zur Herstellung von Carbonsäureamiden mit gemischten Ν,Ν-Dialkylresten wird ein Ν,Ν-Dialkylcyclohexylmethylamin mit verschiedenen N-Alkylresten erhalten.
Die Einführung von N-Alkenyl- und N-Alkinylresten erfolgt am besten durch direkte Alkylierung unter Verwendung eines Alkenyl- oder Alkinylhalogenids und eines Säureakzeptors, wie Natriumbicarbonat. Bei Verwendung äquimolekularer Mengen des primären Amins und des Halogenids ist das Hauptprodukt das N-Alkenyl- oder N-Alkinylamin, aber gewöhnlich wird eine gewisse Menge des N,N-Dialkenyl- oder Ν,Ν-Dialkinylamins als Nebenprodukt gebildet. Die beiden können gewöhnlich durch Destillation getrennt werden. Wenn ein N-Alkyl-N-alkenyl- oder N-Alkyl-N-alkinylamin gewünscht wird, geht man vom N-Alkylamin aus und führt
den Alkenyl- oder Alkinylrest wiederum unter Verwendung einer äquimolaren Menge des Halogenids ein. überschüssiges Halogenid muß vermieden werden. Bei den Reaktionen von primären Aminen führt überschüssiges Halogenid zu Dialkenylierung und Dialkinylierung. Bei sekundären Aminen führt es zu Quaternierung unter Verringerung der Ausbeute an gewünschtem Produkt.
Salze der erhaltenen Amine können in verschiedener Weise hergestellt werden. Im allgemeinen wird das Amin mil der Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt. Das Salz ist in einigen Fällen unlöslich und wird abfiltriert und getrocknet. Beispielsweise sind die meisten Hydrochloride in Äther unlöslich. Lösungsmittel, wie Alkohol und Wasser, in denen die Aminsalze im allgemeinen löslich sind, können ebensogut verwendet werden. Nachdem das Amin und die Säure zusammengegeben worden sind, wird das Lösungsmittel abgedampft.
Da die Löslichkeit des Salzes in Wasser in gewissem Umfang vom Säureanion abhängt, sind viele Salze in Wasser und Alkoholen völlig unlöslich. Beispielsweise sind die Pamoate gewöhnlich wasserunlöslich und lassen sich aus wäßrigen Gemischen fast quantitativ abtrennen.
Folgende Amine und Salze können beispielsweise erfindungsgemäß hergestellt werden:
1,4,4-Trimethylcyclohexylamin,
NJA^Tetramethylcyclohexylamin,
N,N, 1,4,4-Pentamethylcyclohexylamin,
1,4,4-Trimethylcyclohexylmethylamin,
N, 1,4,4-Tetramethylcyclohexylmethylamin,
N,N, 1,4,4-Pentamethylcyclohexylmethylamin,
(/,M^-Tetramethylcyclohexylmethylamin,
N ,<λ 1 ^APentamethylcyclohexylmethylamin,
RN^M^-Hexamethylcyclohexylmethylamin, u.uA ^^-Pentamethylcyclohexylmethylamin,
Ν,α,α, 1,4,4-Hexamethylcyclohexylmethylamin, !^,!^,(/,«,M^-Heptamethylcyclonexylmethyl-
amin,
4-Äthyl-1,4-dimethylcyclohexylamin,
4-Isopropyl-l,4-dimethylcyclohexylrnethylamin, 4-Propyl-ü, 1 ^-trimethylcyclohexylmethylamin, (i-Äthyl-MAtrimethylcyclohexylmethylamin,
a,4-Diäthyl-a, 1,4-trimethylcyclohexylmethyl-
amin,
(.!,u^-Triäthyl-M-dimethylcyclohexylmethyl-
amin,
N-Äthyl-M^-trimethylcyclohexylamin,
N-Propyl-l^^-trimethylcyclohexylmethylamin, 4-Äthyl-N-isopropyl-u, 1,4-trimethylcyclohexyl-
methylamin,
N-Butyl-^a.M^-pentamethylcyclohexylmethylamin,
N-sek. -Butyl- 1,4,4-trimethylcyclohexylamin,
N-Äthyl-NJ^Atetramethylcyclohexylamin,
N,N-Dibutyl-4-propyl-a,a-diäthyl-l,4-dimethyl-
cyclohexanmethylämin,
N-Allyl- 1,4,4-trimethylcyclohexylamin, '
N-(2-Butenyl)-N,l,4,4-tetramethylcyclohexyl-
amin,
N-Propargyl-4-propyl-1,4-dimethylcyclohexyl-
methylamin,
N-O-ButinyO-fAN.M^-penlamethylcyclohexyimethylamin.
Folgende N-Formylverbindungen können erfindungsgemäß hergestellt werden:
N-Formyl-l^^-trimethylcyclohexylamin, N-Formyl-4-äthyl-1 ^-dimethylcyclohexylamin, N-Formyl^-isopropyl-M-dimethylcyclohexylamin,
N-Formyl-4-propyl-1 ^-dimethylcyclohexylamin, N-Formyl-M^-trimethylcyclohexylmethylamin, N-Formyl-4-äthyl-1,4-dimethylcyclohexylmethylamin,
N-Formyl-a, 1 ^^-tetramethylcyclohexylmethyl-
amin,
N-Formyl-u,4-diäthyl-a, 1,4-trimethylcyclohexylmethylamin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bei der antiviralen Behandlung auf jede Weise verabfolgt werden, bei der der Wirkstoff dem von der Virusinfektion befallenen Bereich im Körper zugeführt wird. Hierzu gehören natürlich die Bereiche vor dem Beginn der Infektion sowie danach. Beispielsweise kann die Behandlung parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal, erfolgen. Die Verbindungen können auch oral verabfolgt werden. Da sie besonders wirksam gegen Infektionen der Atmungswege sind, z. B. gegen Virus-Pneumonie, kann die Behandlung mit Dämpfen oder Spray durch den Mund oder die Nasenwege erfolgen.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind wertvolle Mittel zur Prophylaxe sowie zur Therapie von Virusinfektionen.
Die Dosierung hängt ab von dem zu bekämpfenden Virus, vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Patienten, vom Ausmaß der Infektion, der Art einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an Wirkstoff zwischen etwa 0,05 und 25 mg/kg Körpergewicht, jedoch können auch niedrigere oder höhere Mengen angewendet werden. Gewöhnlich werden mit Mengen von etwa 0,1 bis 10 mg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten.
Der Wirkstoff der allgemeinen Formel I kann in Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Applikation oder in flüssigen Lösungen und in gewissen Fällen in Suspensionen zur parenteralen Anwendung (im zuletzt genannten Fall sind jedoch intravenöse Anwendungen ausgenommen) verwendet werden. Diese Zubereitungen enthalten den Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 0,5 Gewichtsprozent und höchstens 90 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats.
Außer dem Wirkstoff der allgemeinen Formel I enthält das Antivirusmittel einen festen oder flüssigen, nicht toxischen pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoff für den Wirkstoff.
Der Trägerstoff kann eine Kapsel sein, die aus gewöhnlicher Gelatine besteht. Sie enthält etwa 30 bis 60 Gewichtsprozent einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II und 70 bis 40"/» eines Trägerstoffs. Der Wirkstoff kann mit oder ohne Hilfsstoff tablettiert werden. Ferner ist es möglich, den Wirkstoff in ein Pulver einzuarbeiten oder als Pulver anzuwenden. Diese Kapseln, Tabletten und Pulver machen gewöhnlich etwa 5 bis 95()/o. vorzugs-
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weise 25 bis 90 Gewichtsprozent aus. Sie enthalten in dieser Form vorzugsweise etwa 1 bis 500 mg Wirkstoff.
Als pharmazeutische Trägerstoffe eignen sich sterile Flüssigkeiten, wie Wasser und öle, die aus Erdöl erhalten wurden oder tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs sind, z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl oder Sesamöl. Im allgemeinen werden Wasser, Salz-, wäßrige Dextroselösungen und ähnliche Zuckerlösungen sowie GIykole, wie Propylenglykol oder Polyäthylenglykol, als flüssige Trägerstoffe bevorzugt, insbesondere für injizierbare Lösungen. Die sterilen injizierbaren Lösungen, z. B. Salzlösungen, enthalten gewöhnlich etwa 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gewichtsprozent, des Wirkstoffs.
Die orale Applikation kann in einer Suspension oder in einem Sirup erfolgen, wobei der Wirkstoff gewöhnlich etwa 0,05 bis 10%, vorzugsweise etwa 0,1 bis 5 Gewichtsprozent, ausmacht. Als pharmazeutische Hilfsstoffe können bei diesen Formen wäßrige Träger, z. B. aromatisches Wasser, Sirupe oder pharmazeutische Schleime verwendet werden. Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe werden von E. W. M a r t i η und E. F. C ο ο k in »Remington's Practice of Pharmacy« beschrieben. Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind besonders wirksam gegen Schweineinfluenza. Eine wichtige Anwendung der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen ist somit die Bekämpfung dieser Infektion durch Zugabe eines Wirkstoffs zum Futter der befallenen Tiere. Für die meisten Zwecke wird der Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,0001 bis 0,1 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,001 bis 0,02 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des aufgenommenen Futters, verwendet.
Beispiel 1
Ein 500-cm:i-Rundkolben wurde mit einem Rührer, Thermometer, Kühler und Tropftrichter versehen und durch Erhitzen mit einer Flamme unter strömendem trockenem Stickstoff getrocknet. Nach Abkühlung der Apparatur wurden 3,6 g Magnesiumspäne in den Kolben gegeben. Dann wurde eine Lösung von 23 g Methyljodid in lOOcnv1 Äther tropfenweise innerhalb einer Stunde zugegeben. Dann wurden 12,6 g 4,4-Dimethylcyclohcxanon (R. A. Benkeser und E. W. B e η η e t, J. Amer. Chem. Soc, Bd. SO, 1958. S. 5414) als Lösung in lOOcnv1 Äther innerhalb etwa einer Stunde zugegeben, während das Gemisch am Rückflußkühler erhitzt wurde. Nach erfolgtem Zusatz wurde die Mischung noch 1,5 Stunden am Rückllußkühler erhitzt. Die Suspension wurde in 225 g Eis in eine Lösung von 25 g Ammoniumchlorid in lOOcnv1 Wasser gegossen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht dreimal mit je 50 cnv'1 Äther extrahiert. Die Atherextrakte wurden vereinigt und mit wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft, wobei ein weißer, seifenartiger, fester Rück- (>o stand aus 1,4,4-Trimethylcyclohexanol vom Schmelzpunkt 55 bis 58 C erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 13 g. entsprechend 91,5% der Theorie. Eine Analysenprobe wurde durch Sublimation gereinigt.
Analyse für CuHmO: >s
Berechnet ... C 75,99, Il 12,76"/..;
gefunden ... C 75,4«, Il 12,34"/,,.
In einen 300-cm:)-Rundkolben, der mit Rührer, Kühler und Thermometer versehen war, wurde eine Lösung von 7,1 g 1,4,4-Trimethylcyclohexanol in 50 cm:! Acetonitril gegeben. Anschließend wurden 50 ciiv1 konzentrierte Schwefelsäure langsam aus dem Tropftrichter zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 55 und 60 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde nach erfolgtem Zusatz 2 Stunden bei 55 bis 601C gehalten, gekühlt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde in 200 cm:1 Eiswasser gegossen. Die gebildeten Feststoffe wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 7,1 g N-Acctyl-l ,4,4-trimcthylcyclohexylamin vom Schmelzpunkt 103 bis 104,5 C erhalten wurden. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt. Sie halte einen Schmelzpunkt von 107,5 bis 109 C.
Analyse für CnH21NO:
Berechnet ... C 72,08, H 11,55, N 7,64"/,,;
gefunden
C 71,89, H 11,25,
N 7,96%.
Ein Gemisch von 21 cm:! einer Lösung von lüg Kaliumhydroxyd in 26,5 cm'·1 Methanol und 1,5 g N -Acetyl- 1,4,4- trimethylcyclohexylamin wurde in einem verschlossenen Rohr 18 Stunden bei 225 C gehalten. Nach der Abkühlung wurde das Rohr geöffnet. Nach Zugabe von lOOcnv150%igem Kaliumhydroxyd wurde das Gemisch fünfmal mit je 50 cnv1 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und mit Kaliumhydroxydgranulat getrocknet. In die trockene Lösung wurde 4 Minuten ChlorwasseistofTgas geleitet. Nach dem Abdampfen des Äthers unter vermindertem Druck wurden 1,2 g 1,4,4-Trimethylcyclohexylaminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 232 bis 234 C erhalten.
Analyse für GLUCIN:
Berechnet ... C 60,83, H 11,35, N 7,88%;
gefunden ... C 60.87. H 11,32, N 8,31%.
Beispiel 2
0,05 Mol 1,4,4 - Trimethylcyclohexylaminhydrochlorid wird durch Behandlung mit 50%iger Natriumhydroxydlösung im Überschuß, Extraktion der freien Base mit Äther und Entfernung des Äthers durch Einengen unter vermindertem Druck in die freie Base umgewandelt. Der Rückstand, 1,4,4-Trimethylcyclohexylamin, wird 19 Stunden in 25 cnv1 Butylformiat am Rückllußkühler erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, das überschüssige Butylformiat durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand getrocknet, wobei N-Formyl-1,4,4-trimethylcyclohexan erhalten wird.
Man löst 0,05 Mol N-Formyl-M^-tiimethylcyclohexan in 200 cnv1 trockenem Tetrahydrofuran und gibt die Lösung zu einer Suspension von 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 cnv1 trockenem Äther. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch I Stunde am Rückflußkühler erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und vorsichtig mit Wasser vermischt, bis die WasserstofTcntwicklung durch Zerstörung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids aufhört und der Feststoff weiß wird. Dies erfordert etwa 10 cnv1 Wasser. Man rührt das Gemisch I Stunde, filtriert die Feststoffe ab und wäscht gut mit 50 cnv1 Äther. Man vereinigt das l'iltrat und die Waschflüssigkeit und dampft unter vermindertem Druck ein. Man löst den Rückstand in 75 cnv1 Äther, trocknet die Ätheriösung mit wasser-
freiem Kaliumcarbonat und behandelt sie dann mit Chlorwasserstoffgas, bis die Fällung vollständig ist. Die Fällung aus NJA^TetramethylcyclohexylaminhydiOchlorid wird abfiltriert und getrocknet; F. 185 bis 186,5 C.
Kohlendioxydgas wird in eine Lösung von 0,10 Mol NJA^Tetramethylcyclohexylamin in 100cm:! Äther bis zur vollständigen Ausfällung geleitet. Die Fällung, NJA^Tetramethylcyclohexylaminbicarbonat, wird abfiltriert und getrocknet.
Beispiel 3
Die gemäß Beispiel 2 verwendete Menge von 0,05 Mol N-Formyl-lA^trimethylcyclohexylamin ersetzt man durch 0,05 Mol N-Acetyl-l,4,4-trimethylcyclohexylamin (Beispiel 1) und wiederholt den im Beispiel 2 beschriebenen Versuch, wobei N-Äthyl-1,4,4-trimethylcyclohexylaminhydrochlorid erhalten wird; F. 255 bis 256,5 C.
Beispiel 4
In einen 50-cm:1-Rundkoiben gibt man 0,15 Mol (6,?0g) 98"/<iige Ameisensäure und 0,15 Mol (12,1 g) einer 37%igen Formaldehydlösung. Dann gibt man 0,05 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexylamin (Beispiel 1) zu, setzt einen Kühler auf und hält das Gemisch mit einen: Oampfbad 16 Stunden bei 95" C. Während des Aufheizens und einige Zeit danach findet Gasentwicklung statt. Nach der Abkühlung überführt man d;>·- Gemisch mit 50 cm;! Wasser in einen Scheidetrichter, gibt 25 cm:i 50%iges Natriumhydroxyd zu und extrahiert das Gemisch dreimal mit je 25 cm;! Äther. Man vereinigt die Ätherextrakte, wäscht mit 50 cm:! 12%igem Natriumhydroxyd, trocknet mit Kaliumhydroxydgranulat und leitet Chlorwasserstoffgas ein, bis die Abscheidung vollständig ist. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei N^-IA^-Pentamethylcyclohexylaminhydrochlorid erhalten wird; F. 278,5 bis 280 C.
Beispiel 5
Eine Wiederholung des im Beispiel 4 beschriebenen Versuchs unter Verwendung von 0,05 Mol N-Äthyl-1,4,4-trimethylcyclohcxylamin (Beispiel 3) an Stelle von 0,05 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexylamin ergibt N - Äthyl - N, 1,4,4 - tetramethylcyclohexylaminhydrochlorid.
Beispiel 6
N - Butyryl - 1,4,4 - triinethylcyclohexylamin wird hergestellt, indem man 0,10MoI 1,4,4-Trimelhylcyclohcxylamin in 75 cm;) Pyridin löst und 0,15 Mol Butyrylchlofid tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Kühlung so zugibt, daß die Temperatur nicht über 60"C steigt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 60 C gehalten, dann gekühlt und in 1000 cm:t Eiswasser gegossen. Die Fällung aus N-Butyryl-1,4,4-trimethylcyclohexylamin wird abfiltriert und getrocknet.
Man ersetzt die gemäß Beispiel 2 verwendete Menge von 0,05 Mol N-Formyl-L-M-lrimethylcyclohexylamin durch 0,05 Mol N-Butyry!-l,4,4-trimcthylcyclohcxylamin und wiederholt den im Beispiel 2 beschriebenen Versuch, wobei N-Biityl-1,4,4-trimethylcyclohexylaminhydrochlorid erhalten wird; !·'. 199 bis 201 C.
Beispiel 7
In einen 2-1-Rundkolben, der mit Thermometer, Tropftrichter, Rückflußkühler, Paddelrührer und einem Anschluß zu einer Gasuhr versehen ist, gibt man 500 cm3 absolutes Äthanol, 50,4 g (0,60 Mol) Natriumbicarbonat und 0,20MoI 1,4,4-Trimethylcyclohexylaminhydrochlorid. Dann gibt man 24,2 g (0,20 Mol) Allylbromid aus dem Tropftrichter zu.
ίο Es findet keine wahrnehmbare Kohlendioxydentwicklung statt. Das Gemisch wird allmählich auf 65 C erwärmt, worauf die Gasentwicklung einsetzt. Man läßt die Reaktion vonstatten gehen, bis die Gasentwicklung aufhört. Das Gemisch wird gekühlt, der Feststoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äther und einer 10%igen Natriumhydroxydlösung verteilt. Die Ätherschicht wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der. Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei zwei Hauptfraktionen erhalten werden. Die niedrigersiedende Fraktion besteht aus N-Allyl-MAtrimethylcyclohexylamin, die höhersiedende Fraktion aus N,N-Diallyl-l^^-trimethylcyclohexylamin. Diese Fraktionen werden in Äther gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung begast. Die Fällungen werden filtriert und getrocknet, wobei N-AUyI- M^-trimethylcyclohexylaminhydrochlorid F. 224 bis 226 C, und N,N-Diallyl-l,4,4-trimethylcyclohexylaminhydrochlorid erhalten werden.
Beispiel 8
Eine Reaktion wird auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise durchgeführt, wobei jedoch 16.4g (0,20 Mol) Propargylchlorid an Stelle von 24,2 g Allylbromid verwendet werden. Die niedrigersiedende Fraktion besteht aus N-Propargyl-1.4.4-trimethylcyclohexylamin und die höhersiedende Fraktion aus N.N - Dipropargyl - 1,4,4 - triinethylcyclohexylamin.
Auf die beschriebene Weise werden N-Propargyl-1,4,4 - trimethylcyclohexylaminhydrochlorid und N.N - Dipropargyl - 1,4,4 - trimethyleyclohexylaminhydrochlorid hergestellt.
B e i s ρ i e 1 9
Man löst 0,05 Mol 1,4,4-TrimethyIcyclohexanol (Beispiel 1) in 27 cm:! 97"/oiger Ameisensäure und gibt diese Lösung bei 15 C tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 300 cnr' konzentrierter Schwefelsäure. Nach erfolgtem Zusatz wird noch 20 Minuten gerührt, worauf das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen wird. Man filtriert die feste Säure ab, löst sie in verdünntem Kaliumhydroxyd, extrahiert die Lösung mit einer geringen Chloroformmenge und säuert die wäßrige Schicht an. Die Fällung von l^^-Trimethylcyclohexancarbonsäure wird abfiltriert und getrocknet.
Ein Gemisch von 0.015 Min 1,4.4-Trimethylcycl·.1· hexancarbonsäure und 10cm:i (!6,55 g, 0,' "■) Mos; wird 3 Stunden am Rücktiußkühler erhitzt in·..! dann auf Raumtemperatur gekühlt Das überschüssiix-Thionylchlorid wird !■;■ .'CP'nindertcm Druck entfernt und der Siu.:vi.hioridrüi.kst;!i'J in. IOC ·;ην! trockenem Chloroform gelöst Nach AhViÜiinig
<>5 auf —10 C wird Ammoniakras U) Minuten in die Lösung geleitet. Dann wird d; Geini· :h auf Raumtemperatur erwärmt und uhr Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abgedampft und der Rückstand in 100 cm3 Benzol gelöst. Das unlösliche Ammoniumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt, wobei 1,4,4-Trimethylcyclohexancarbonsäure erhalten wird.
In einen mit Soxhlet-Extraktor versehenen 200-cm3-Rundkolben werden 1,56 g Lithiumaluminiumhydrid und 200 cm3 Äther gegeben. In die Hülse des Extraktors werden 0,015MoI 1,4,4-Trimethylcyclohcxancarbonsäure gegeben, worauf die Apparatur to über Nacht betrieben wird, wobei der Inhalt des Kolbens mit einem Magnetrührer bewegt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zerstört, indem vorsichtig etwa 5 cm3 Wasser zugesetzt werden, bis der Feststoff weiß und koaguliert ist. Man filtriert das Gemisch, wäscht die Feststoffe gut mit Äther, vereinigt das Filtrat und die Waschflüssigkeit, trocknet mit festem Kaliumhydroxyd und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. In die Ätherlösung wird trockenes Chlorwasserstoffgas bis zur vollständigen Ausfällung geleitet. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei 1,4.4-Trimcthylcyclohexylmcthylaminhydrochlorid erhalten wird; F. 232 bis 234 C.
Beispiel 10
Bei Verwendung von wasserfreiem Methylamingas an Stelle von Ammoniakgas bei dem im Beispiel 9 beschriebenen Versuch wird N.l,4.4-Tetramethylcyclohexancarbonsäureamid erhalten, das auf die in diesem Beispiel beschriebene Weise mit Lithiumaluminiumhydrid zu N.MJ-Telramethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid reduziert wird; F. 282 bis 283 C.
Beispiel 11
Der im Beispiel 9 beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei man 5 cm3 Isobutylmethylamin an Stelle von Ammoniakgas verwendet und das flüssige Amin bei 10 C in die Lösung des Säurechlorids gibt. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur und Rühren über Nacht wird das Chlorofoian unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 75 cm3 Wasser gerührt, dann filtriert und getrocknet, wobei N-Isobutyl-N. 1.4.4-Telramelhylcyclohexancarbonsäure erhalten wird. Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise reduziert, wobei N-Isobutyl-N. 1.4.4-tetramethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid erhalten wird.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 3.6 g Magnesiumspänen, einem kleinen Jodkristall. 11 cm3 wasserfreiem Benzol und 1 cm3 absolutem Äthanol wird erhitzt, bis die Reaktion stattfindet. Das Erhitzen wird abgebrochen und ein Gemisch von 24.0 g Diäthylmalonat. 7.0 g (>o absolutem Äthanol und 30 cm3 Benzol tropfenweise in einer Geschwindigkeit zugegeben, die den Rückfluß des Reaktionsgemisches verursacht. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch am Rückflußkühler erhitzt, bis das Magnesium gelöst ist. Das überschüssige Äthanol wird durch azeotrope Destillation mit einem Teil des Benzols entfernt. Zu dieser Lösung von Äthoxymagnesiumdiäthylmalonat wird eine Lösung von 0,10 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexancarbonsäurechlorid in 30 cm3 Benzol tropfenweise innerhalb von 50 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde am Rückflußkühler erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt. Zum kalten Gemisch gibt man 50 g Eis und anschließend 10'Voige Schwefelsäure in einer solchen Menge, daß zwei klare Schichten erscheinen. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 25 cm3 Benzol extrahiert. Die Extrakte werden mit der organischen Schicht vereinigt, mit 30 cm3 Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wird durch Einengen unter vermindertem Druck bei 40 C entfernt. Eine Lösung von 64 cm3 Eisessig. 39 cm3 Wasser und 7 cm3 konzentrierter Schwefelsäure wird zum Rückstand gegeben, worauf das Gemisch 7 Stunden am Rückflußkühler erhitzt wird. Das Gemisch wird zweimal mit je 100 cm3 Äther extrahiert. Die Extraktionsflüssigkeiten werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,4.4-Trimcthylcyclohcxyl-iU-methylketon erhalten wird.
Ein Gemisch von 14 g Hydroxylaminhydrochlorid. 65 cm3 wasserfreiem Pyridin und 65 cm;i wasserfreiem Äthanol wird auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Nach Zugabe von 12,5g l,4,4-Trimethylcyclohexyl-(l)-methylketon wird das Gemisch 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann getrocknet. Es wird unter vermindertem Druck bei 70 C eingeengt. Der Rückstand wird in 150cm:i Wasser suspendiert und gut gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert und getrocknet, wobei 1.4,4-Triinethylcydohcxyl-(1)-methylketonoxim erhalten wird.
7.8 g dieses Produkts werden zu einem Gemisch von 3.3 g Lithiumaluminiumhydnd in 150 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Es wird in einem Eisbad gekühlt, worauf das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit einem Wasser - Tetrahydrofuran - Gemisch zerstört wird. Mehrere Kubikzentimeter lO'Voige Natriumhydroxydlösung werden zugesetzt, um die Koagulierung der Feststoffe zu beschleunigen, die abfiltriert, mit 50 cm3 Chloroform gewaschen und verworfen werden. Das Filtrat, das die Tetrahydrofuranlösung und die Chloroformlösiing umfaßt, wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und dann unter vermindertem Druck bei 50 C zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in einen Schcidetrichter gegeben und mit einem Gemisch von 100 cm3 lO'Voigcm Natriumhydroxyd und 300 cm3 Äther geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird verworfen und die Ätherlösung über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet. In die Ätherlösung wird trockener Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung geleitet. Das erhaltene Aminhydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Dieses trockene Salz wird in Wasser gelöst und mit überschüssiger 5O(l/oi'ger Natriumhydroxydlösung behandelt, worauf das freie Amin mit Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet und dekantiert, worauf Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung eingeleitet wird. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei «.1.4.4-Tetramethylcyclohexylmethvlaminhvdrochlorid erhalten wird: F. 279 C.
1 301 bi ι
Beispiel 13
Hine Lösung von Diäthylcadmhim in Benzol wird hergestellt, indem 19,6 g pulverförmiges wasserfreies C'admiumchlorid innerhalb von 5 Minuten bei der Lisbadtcmpcratur zu 0.2 Mol Äthylmagnesiumbroinid in 100 cm3 wasserfreiem Äther gegeben werden. Das Gemisch wird 30 Minuten unter kräftigem Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Dann wird der Al her auf dem Dampfbad abdestilliert, worauf ,0 65 cm:l Benzol zu dem last trockenen, braunen, pastenförmige!! Rückstand gegeben wird. Die Destillation wird fortgesetzt, bis die Dämpfetemperatur des Destillats 6IC erreicht. Nach Zugabe von weiteren 100 cm3 Benzol zur Diäthylcadmiumlösung wird diese erneut bis zum Rückfluß erhitzt. Man bricht das Erhitzen ab, beginnt kräftig zu rühren und gibt eine Lösung von 0,10 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexancarbonsäurechlorid in Benzol so schnell zu, wie es die exotherme Reaktion erlaubt. Anschließend wird die Mischung weitere 45 Minuten unter Rühren am Rückllußkühlcr erhitzt. Nach Abkühlung des Reaklionsgemisches in einem Eisbad werden 2(X) g Wasser und Eis und anschließend 150 cm3 20%ige Schwefelsäure zugesetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 75 cm:! Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wird durch Einengen unter vermindertem Druck bei 50' C entfernt. Als Rückstand wird 1,4.4-TriinethylcyclohexyH 1 )-äthylketon erhalten.
Die Verwendung dieser Verbindung bei dem im Beispie! 12 beschriebenen Verfahren ergibt 1,4,4-Trimethy!cyclohexyl-(l)-äthylketonoxim, das mit Lithiumaluminiumhydrid auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise reduziert wird, wobei a-Äthyl-1,4,4-lrimelhylcyclohexylmethylaminhydiOchlorid erhalten wird.
Beispiel 14
40
Zu einer Lösung von 27,4 g 1,4,4-Trimethylcyclohexancarbonsäurcchlorid in 500 cm3 wasserfreiem Äther werden unter Stickstoff tropfenweise 150 cm3 technisches 3molares Methylmagnesiumbromid in einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß leichter Rückfluß aufrechterhalten wird. Das t Reaktionsgemisch wird nach erfolgter Zugabe 1 Stunde erhitzt und dann gekühlt. Zur Zersetzung des Metallkomplexes werden 300 cm3 gesättigtes Ammoniumchlorid zugesetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 100 cm3 Chloroform extrahiert. Dieser Extrakt wird mit der Ätherschicht vereinigt und das Gemisch mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei 35 C unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasserdampf destilliert, bis das Destillat nicht mehr milchig ist. Nach Abkühlung wird das Wasserdampfdestillat zweimal mit je 250 cm3 Äther extrahiert. Die beiden Ätherportionen werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei «,«.1,4,4 - Pentamethylcyclohexylmethanol erhalten wird.
Zu 160 cm3 Acetonitril werden tropfenweise 35 cm3 konzentrierte Schwefelsäure gegeben, wobei so gekühlt wird, daß die Temperatur unter 10 C gehalten wird. Dann werden 18,2 g«,«.l,4,4-Pentamethylcyclohexylmcthanol zugesetzt. Die Temperatur wird auf 48"C erhöht und 45 Minuten bei diesem Wert gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch langsam in 1000 cm3 Eiswasser gegossen. Die sich abscheidenden Feststoffe werden abfiltriert und getrocknet, wobei N - Acetyl - «,«,1,4,4 - pentamethylcyclohexylmethylamin erhalten wird.
Ein Gemisch von 2,0g N-Acetyl-«,«,l,4,4-pentamethylcyclohexylmethylamin, 10 g Kaliumhydroxyd und 10 cm3 Methanol wird in einem verschlossenen Rohr 18 Stunden bei 225°C gehalten und dann gekühlt. Der Inhalt des Rohres wird mit 100 cm3 Wasser versetzt und das Gemisch zweimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit Kaliumhydroxydgranulat getrocknet, worauf trockener Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung eingeleitet wird. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei ein rohes Salz erhalten wird. Dieses Salz wird in 80 cm;i Wasser gelöst und mit 50°/uigem Natriumhydroxyd im Überschuß behandelt und dann zweimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit Kaliumhydroxydgranulat getrocknet, worauf Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung eingeleitet wird. Die aus «,«,1,4,4-Pentamethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid bestehende Fällung wird abfiltriert und getrocknet; F. 178°C.
Eine Lösung von 0,20 Mol a,a,l,4,4-Pentamethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid in 100 cm3 Wasser wird zu einer Lösung von 0,10 Mol des Dinatriumsalzes von 4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoesäure) in 500 cm3 Wasser gegeben. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei «,«,1,4,4-Pentamethylcyclohexylmethylaminpamoat erhalten wird.
Beispiel 15
Zu einem Gemisch von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 wasserfreiem Diäthylenglykoldimethyläther werden 4,0 g N-Acetyl-«,u,l,4,4-pentamethylcyclohexylmethylamin (Beispiel 14) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch Zugabe von feuchtem Diäthylenglykoldimethyläther zersetzt. Die Fällung wird durch Zugabe von einigen Kubikzentimetern 10%igem Natriumhydroxyd koaguliert. Die Fällung wird abfiltriert und mit 50 cm3 Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt, bis sich keine weitere Fällung mehr bildet. Man filtriert, löst in 100 cm3 Wasser und gibt 50%iges Natriumhydroxyd im Überschuß zu. Das Gemisch wird dreimal mit je 30 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Kaliumhydroxydgranulat getrocknet und mit Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung behandelt. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei N-Äthyl-a,u,l, 4,4 - pentamethylcyclohexanmethylaminhydrochlorid erhalten wird.
Beispiel 16
Zu einem Gemisch von 3,16MoI frisch redestilliertem Methylvinylketon, 3,16MoI ebenfalls frisch destilliertem 2-Methylbutanol und 320 cm3 Wasser wird Methanol in einer genügenden Menge gegeben (etwa 180 cm3), um ein homogenes Gemisch zu
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bilden. In einen 2-1-Rundkolben, der mit Rührer, Tropftrichter, Kühler, Thermometer und Gaseintritt versehen ist, werden 60 cm3 Methanol und 12 g Kaliumhydroxydgranulat gegeben. Nachdem die Luft mit strömendem Stickstoff aus dem Kolben entfernt worden ist, läßt man das Gemisch im Tropftrichter langsam unter gutem Rühren einlaufen. Die Temperatur steigt ziemlich schnell auf 75"C. Der Kolben wird mit einem Eisbad gekühlt und die Temperatur während des größeren Teils der Zugabe auf 30 bis 35"C gebracht. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rühren 1 Stunde bei 75' 1C gehalten und dann gekühlt. Es wird fünfmal mit je 250 cm;1 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt, wobei 4-Äthyl-4-methyl-2-cyclohexen-l-on erhalten wird.
Wenn bei diesem Versuch 3,16 Mol 2-Methylpentanal und 3,16 Mol 2,3-Dimethylbutanal an Stelle von 3,16MoI 2-Methylbutanal verwendet werden, wird 4-Propyl-4-methyl-2-cyclohexen-1 -on bzw.4-Isopropyl-4-methyl-2-cyclohexen-1 -on gebildet.
Ein Gemisch von 0,10MoI 4-Äthyl-4-methyl-2-cyclohexen-l-on, 100cm:i absolutem Äthanol und 0,5 g lO'Voiger Palladiumkohle als Katalysator wird bei 2,1 atü und Raumtemperatur in einer Parr-Niederdruckhydrierapparatur hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der Katalysator wird abfiltriert, das Äthanol durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert, wobei 4-Äthyl-4-methylcyclohexanon erhalten wird.
Wenn jeweils 0,10 Mol 4-Propyl-4-mcthyl-2-cyclohexen-1-on und 4-^^(^1-4-111611^1-2^010110X6^ 1-on an Stelle von 0,1OMoI 4-Äthyl-4-methyl-2-cyclohexen-l-on bei diesem Versuch verwendet werden, wird 4-Propyl-4-methylcycIohexanon bzw. 4-Isopropyl-4-methylcyclohexanon gebildet.
Bei Verwendung von jeweils 0,10 Mol 4-Äthyl-4 - methylcyclohexanon, 4 - Propyl - 4 - methylcyclohexanon und 4-Isopropyl-4-methylcyclohexanon an Stelle von 12,6 g (0,10MoI) 4,4-Dimethylcyclohexanon bei dem im Beispiel 1 beschriebenen Versuch werden 4-Äthyl-l,4-dimethylcyclohexanon, 4-Propyl-1,4-dimethylcyclohexanol bzw. 4-Isopropyl-1,4-dimethylcyclohexanol gebildet. Die weitere Durchführung des Versuchs auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise unter Verwendung von jeweils 0,05 Mol dieser Cyclohexanole an Stelle von 7,1 g (0,05 Mol) 1,4,4-Trimethylcyclohexanol ergibt N-Acetyl-4-äthyl-1,4 - dimethylcyclohexylamin, N - Acetyl - 4 - propyl-1,4-dimethylcyclohexylamin bzw. N-Acetyl-4-isopropyl - 1,4 - dimethylcyclohexylamin. Die Weiterlührung des Versuchs gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von jeweils 2 g dieser Verbindungen an Stelle von 1,5 g N-Acelyl-l^^-trimethylcyclohexylainin ergibt 4- Äthyl - 1,4-dimethylcyclohexylaminhydrochlorid, 4-Propyl- 1,4-dimethylcyclohexylaminhydrochlorid bzw. 4-Isopropyl - 1,4-dimethylcyclohexylaminhydrochlorid.
Das Hydrochlorid des 4-Athyl-l,4-dimethylcyclohcxylamins kann man auch wie folgt herstellen:
Hin Gemisch von 0,1OMoI 4-Äthyl-l,4-dimethylcyclohexylamin und 9,87 g (0,10 Mol) 38n/„ige C'hlorwasserstolTsäure in lOOcnv1 wird unter vermindertem Druck bei 60"C eingeengt. Der Rückstand wird in einem Vakuumtrockenschrank gut getrocknet. Er besteht aus 4-Äthyl-l,4-dimethylcyclohexylaminhydrochlorid.
Ein Gemisch von 0,10MoI 1,4,4-Trimethylcyclohexylmethylamin und 0,10MoI Eisessig in 100cm:i Wasser wird unter vermindertem Druck bei 60 C eingeengt. Der Rückstand wird gut getrocknet. Er besteht aus M^-Trimethylcyclohexylmethylaininacetat.
Beispiel 17
Bei Verwendung von jeweils 0,05 Mol 4-Älhyl-1,4-dimethylcyclohexanol, 4-Propyl- 1,4-dimethyl-
i_s cyclohexanol und 4-Isopropyl-l,4-dimethylcyclohexanol (s. Beispiel 16) an Stelle von 0,05 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexanol bei dem im Beispiel 9 beschriebenen Versuch werden 4-Äthyl-l,4-dimelhylcyclohexancarbonsäure, 4 - Propyl - 1,4 - dimethylcyclohexancarbonsäure und 4-Isopropyl-1,4-dimethylcyclohexancarbonsäure gebildet.
Die Fortsetzung dieses Versuchs unter Verwendung von jeweils 0,015 Mol dieser Verbindungen an Stelle von 0,015 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexancarbonsäiire ergibt 4-Älhyl- l^-dimethylcyclohexancarbonsäurechlorid, 4 - Propyl - 1,4 - dimethylcyclohexancarbonsäurechlorid und 4-Isopropyl-l,4-dimethylcyc!ohexancarbonsäurechlorid, die in 4-Äthyl-l,4-dimethylcyclohexancarbonsäureamid, 4-Propyl-l,4-dimelhylcyclohcxancarbonsäureamid und 4-lsopropyl-l,4-dimethylcyclohexancarbonsäureamid umgewandelt werden. Die Verwendung von 0,015MoI dieser Verbindungen an Stelle von 0,015 Mol 1,4,4-Trimcthylcyclohexancarboxamid bei der Reduktionsstufe dieses
is Versuchs mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt 4-Athyl-1,4 - dimethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid. 4-Propyl- 1,4-dimethylcyclohexylmethanaminhydrochlorid und 4 - Isopropyl - 1,4- dimethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid.
Beispiel 18
In einen Kolben, der mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler, Tropftrichter und Kühlbad versehen ist, werden 2,0 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexyhiniin gegeben. Hine 371Vi)IgO wäßrige Formaldehydlösiing in einer Menge von 2,0 Mol wird langsam unter Rühren zugesetzt, während die Temperatur unter 40"C gehalten wird. Nach erfolgtem Zusatz wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, worauf IO g pulverförmiges Kaliumhydroxyd zur beschleunigten Abtrennung des Wassers zugesetzt werden. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet und bei
ss vermindertem Druck destilliert, wobei N-( 1,4,4-Trimethylcyclohexyl-l)-azomelhin erhalten wird.
Beispiel 19
<><> In einen Kolben, der mit einem Dean-Slark-Wasserabscheider versehen ist, werden 0,K)MoI «,«, 1,4,4- Pentamethylcyclohexylmethylamin, 15.4 g (0,10 Mol) frisch destillierter Benzaldehyd und 50 cm:1 Toluol gegeben. Das Reaklionsgemisch wird 45 Slun-
6s den am Rückflußkühler erhitzt. Das Toluol wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei als Rückstand N - Benzyliden - «,«,1,4,4 - pentaniethylcyclohexanmethylamin erhalten wird.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-1,4-di-
    methylcyclohexylaminen bzw. -cyclohexylmethylaminen der allgemeinen Formel
    H3C Ix-c-yL
    bzw. von deren Salzen, worin R = Methyl, Äthyl, Propyl oder lsopropyl ist, X und Y = Wasserstoff, Methyl oder Äthyl sind, /; = 0 oder 1 ist und R, = - NR2R3 oder -N = CHR,, R> Wasserstoff, Alkyl mit I bis 4 C-Atomen, Alkenyl mit 3 oder 4 C-Atomen oder Alkinyl mit 3 oder 4 C-Atomen ist, die ungesättigte Bindung nicht in 1-Stellung und R:s = R> oder Formyl ist und Ri = Wasserstoff oder Phenyl bedeutet, d a durch gekennzeichnet, daß man
    a) einentsprechendcs^Alkyl-l^-dimethylcyclohexanol in an sich bekannter Weise mit ^0 Acetonitril oder Cyanwasserstoff in Gegenwart von Schwefelsäure gemäß der Ritter-Reaktion umsetzt und danach die Acylgruppc in üblicher Weise alkalisch entfernt oder
    b) ein entsprechendes4-Alkyl-l,4-dimethylcyclohexanol in an sich bekannter Weise mit Ameisensäure und Schwefelsäure umsetzt, die erhaltene4-Alkyl-l,4-dimethylcyclohexancarbonsäure in üblicher Weise mit Thionyl- oder Phosphorpentachlorid in das Säurechlorid überführt und dieses in üblicher Weise mit Ammoniak, einem Alkyl- oder Dialkylamin in ein Amid umwandelt und das Amid in an sich bekannter Weise mit
    Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Hydrierung zum entsprechenden Amin reduziert oder
    c) ein entsprechendes 1-Carbonsäurederivat in an sich bekannter Weise durch Einwirkung von Äthoxymagnesiumdiäthylmalonat oder einem Dialkylcadmium nach Grignard umsetzt und das Oxim des erhaltenen Ketons katalytisch oder mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Amin reduziert oder
    d) ein entsprechendes 1-Alkylketon in an sich bekannter Weise mit einer geeigneten Alkyl-Grignard-Verbindung umsetzt, den erhaltenen Alkohol in an sich bekannter Weise der Ritter-Reaktion unterwirft und das aeylierte Amin in üblicher Weise alkalisch hydrolysiert oder
    e) eine entsprechende 1-Amino- oder 1-Aminomethylverbindung in an sich bekannter Weise mit einem Säurechlorid, -anhydrid oder Ester aeyliert und die erhaltene Acylverbindung in an sich bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert oder katalytisch hydriert oder die 1-Amino- oder 1-Aminomethylverbindung mit einem Alkenyl- oder Alkinylhalogenid in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumbicarbonat, umsetzt oder
    eine entsprechende 1-Alkylamino- oder 1 -Alkylaminomethylverbindung in an sich bekannter Weise mit dem gleichen oder anderen Säurechlorid, -anhydrid oder Ester aeyliert und die erhaltene Acylverbindung in an sich bekannter Weise wie zuvor reduziert oder
    g) eine entsprechende 1-Amino- oder 1-Aminomethylverbindung in an sich bekannter Weise mit einem entsprechenden Aldehyd zu einer Schiffchen Base umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise mit einer physiologisch verträglichen Säure in Salze überführt.
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