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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thiaxanthenen sowie von deren
Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thiaxanthenen der allgemeinen Formel I :
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in welcher R Wasserstoff, Halogen oder eine Methoxygruppe bedeutet, sowie von Säureadditionssalzen solcher Thiaxanthene.
Sofern R in der oben angeführten Formel Halogen oder eine Methoxygruppe bedeutet, liegen die Thiaxanthene in Form eines Cis- und eines Transisomeren vor.
Abgesehen von den Isomeren von 2-Chlor-9- (3'-dimethylamino-propyliden)-thiaxanthen in Form der freien Basen, sind die Cis- und Transisomeren der Verbindung der Formel (I) bisher unbekannt.
Die Verbindungen der Formel (I) haben wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. So weisen sie eine ausgesprochene Depressivwirkung auf das Zentralnervensystem und ferner einen antiemetischen Effekt auf. Bei Tierversuchen zeigen die Verbindungen eine starke sedative Wirkung, und sind imstande, die motorische Aktivität ohne einen gleichzeitigen hypnotischen Effekt herabzusetzen. Ferner verstärken und verlängern sie die Wirkung von Barbituraten und analgetisch wirkenden Stoffen und haben zudem einen hypothermischen Effekt ; ausserdem haben sie eine blutdrucksenkende und spasmolytische Wirkung und zeigen eine deutliche Anti-Epinephrinwirkung.
Bei Tierversuchen konnte festgestellt werden, dass diese pharmakodynamischen Wirkungen, welche die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Gemeinsamkeit mit N- (3'-Dimethylamino)-propyl-3-chlorphenthiazin (Verbindung A) aufweisen, die gleiche Stärke und in manchen Fällen sogar eine beträchtlich höhere Stärke als die durch die Verbindung A hervorgerufenen Wirkungen haben. In klinischer Hinsicht zeigen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen gleichfalls Wirkungen, die denen der Verbindung A ähnlich sind. Bei der Behandlung von Psychoneurosen und Psychosen wirken sie Angst- und Spannungszuständen entgegen oder heben diese sogar auf und sie stellen ferner in Fällen von Erregungszuständen, z. B. in Form einer motorischen Hyperaktivität, geradeso wie die Verbindung A ein Gegenmittel dar.
Was die Stärke der oben angeführten Effekte betrifft, konnte festgestellt werden, dass im einzelnen die Cis- und Transisomeren der Verbindungen gemäss der Formel (I) voneinander wesentlich verschieden sind und dass sich die Transisomeren der durch Chlor und Methoxygruppen substituierten Verbindungen dadurch auszeichnen, dass sie die angeführten wertvollen Eigenschaften in therapeutischer Hinsicht bei einer gleichzeitig geeignet niedrigen Toxizität aufweisen.
Es ist daher von Bedeutung, dass es möglich ist, nach dem Verfahren gemäss der Erfindung die Transisomeren in einem praktisch reinen Zustand zu erhalten, und insbesondere ist wichtig, dass die Cisisomeren nicht verlorengehen, sondern gleichfalls erhalten und in eine Mischung der beiden Isomeren übergeführt werden können, die ihrerseits wieder als Ausgangsmaterial für die Isolierung des Transisomers verwendet werden kann.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden Thiaxanthene der Formel (I) und die Säureadditionssalze dieser Thiaxanthene auf die Weise erhalten, dass ein entsprechendes Thiaxanthydrol mit Acrylnitril umgesetzt und die dadurch erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) :
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in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, reduziert wird, wonach diese Verbindung der Formel (II) entweder mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt und hierauf die dabei gebildete ungesättigte Verbindung mit einem Methylierungsmittel umgesetzt wird, oder aber dass die Verbindung der oben angeführten Formel (II) mit einem Mittel behandelt wird, das sowohl entwässernd als auch methylierend wirkt, worauf dann aus der Reaktionsmischung das gebildete Thiaxanthen als solches oder in Form eines Säureadditionssalzes,
gegebenenfalls durch Kristallisation, abgetrennt wird und in dem Fall, dass R Halogen oder eine Methoxygruppe bedeutet, das Transisomer durch fraktionierte Kristallisation gewonnen wird.
Zweckmässigerweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt und im allgemeinen ist es am einfachsten, das Thiaxanthenderivat in Form eines Säureadditionssalzes zu isolieren, aus welchem die Base in Freiheit gesetzt und gegebenenfalls in ein Salz einer andern Säure übergeführt werden kann.
Als Beispiele für geeignete Lösungsmittel können die Äther, Chloroform, Benzol und Toluol genannt werden. Gegebenenfalls kann die Methylierung jedoch auch in wässeriger Lösung durchgeführt werden.
Für die Bildung der genannten Säureadditionssalze werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die in therapeutischen Dosen nicht toxisch sind, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und Äpfelsäure.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden beim Verfahren gemäss der Erfindung die Dehydratisierung und die Methylierung mit Hilfe von Formaldehyd unter sauren Bedingungen durchgeführt, und es ist dabei ganz besonders zweckmässig, eine Mischung von Formaldehyd und Ameisensäure zu verwenden. Dies hat den Vorteil, dass quaternäre Ammoniumverbindungen, die bei Verwendung anderer Methylierungsmittel mitunter als Nebenprodukte gebildet werden, nicht entstehen und dass ferner die Umsetzungen in einer einzigen Stufe durchgeführt werden können.
Bei einer andern Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung wird zuerst die Dehydratisierung mit Hilfe einer Säure, eines Säurechlorids bzw. eines sauren Chlorids oder eines andern Entwässerungsmittels, das Halogen enthält, und anschliessend dann die Methylierung durchgeführt. Dabei kann als Methylierungsmittel eine Mischung von Formaldehyd und Ameisensäure verwendet werden, doch können auch andere bekannte Methylierungsmittel, wie Methyljodid oder Dimethylsulfat, Anwendung finden, wobei es zweckmässig ist, die Reaktion nur langsam und unter milden Bedingungen vor sich gehen zu lassen, um die Bildung von quaternären Verbindungen zu verhindern oder auf ein Mindestmass zu beschränken.
Es hat sich beim Verfahren gemäss der Erfindung als besonders zweckmässig erwiesen, die Isolierung des Transisomers durch fraktionierte Kristallisation eines Säureadditionssalzes der Mischung der Isomeren und Abtrennung des Transisomers aus den erhaltenen Fraktionen des Säureadditionssalzes des Transisomers nach üblichen Methoden zu bewirken ; gegebenenfalls kann anschliessend eine Umsetzung des Säureadditionssalzes, das aus den zurückbleibenden Fraktionen erhalten wird, mit einem Halogenwasserstoff in Chloroform zwecks Bildung einer Thiaxanthyliumverbindung und ein Eindampfen zur Trockne erfolgen, wobei neuerlich eine Mischung von Isomeren gebildet wird, aus der das Transisomer wieder durch fraktionierte Kristallisation isoliert wird.
Es ist selbstverständlich auch möglich, den zuletzt angeführten Verfahrensschritt, der eine Überführung des Cisisomers in das Transisomer zur Folge hat, zu wiederholen, um höhere Ausbeuten an dem Transisomer zu gewährleisten ; die angeführte Wiederholung des Verfahrens fällt gleichfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Durch die Umwandlung von einem Isomer in das andere ist es möglich, aus einer Mischung von Isomeren eines Thiaxanthens der Formel (I) das gewünschte Isomer in Ausbeuten bis zu 80 oder 90% unter gleichzeitiger Umwandlung des andern Isomers in das gewünschte Isomer zu gewinnen.
Wie aus dem oben Dargelegten hervorgeht, wird durch Behandlung einer der Isomerbasen der Formel (I) mit Halogenwasserstoff leicht eine Umwandlung in eine Mischung der Isomeren erreicht. Üblicherweise wird vorzugsweise ein therapeutisch wirksames Amin in Form eines Säureadditionssalzes verwendet, u. zw. auch dann, wenn die freien Amine in kristalliner Form erhalten werden können ; diese Massnahme wird insbesondere im Hinblick auf die Möglichkeit der Herstellung von wässerigen Lösungen für Injektionszwecke angewandt.
In Anbetracht der Gefahr, dass bei der Herstellung von Säureadditionssalzen aus den freien Basen gemäss der Formel (I) eine unerwünschte Umwandlung erfolgen kann, ist es als Vorteil des Verfahrens gemäss der Erfindung zu betrachten, dass das gewünschte Isomer in Form eines Säureadditionssalzes isoliert wird, so dass eine Salzbildung zu der Zeit, wenn das gewünschte Isomer bereits in reinem Zustand isoliert worden ist, vermieden wird.
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Als Lösungsmittel können für die fraktionierte Kristallisation alle Lösungsmittel verwendet werden, in welchen die einzelnen Isomeren eine genügend unterschiedliche Löslichkeit haben, wie z. B. Wasser oder organische Lösungsmittel, wie Alkohol, Äther oder Ketone. Die Auswahl des Lösungsmittels für die fraktionierte Kristallisation hängt von den Löslichkeiten der sauren Additionssalze der einzelnen zu, isolierenden Isomeren und ferner auch von dem Säurerest der sauren Salze ab, und es ist ziemlich einfach solche Kombinationen zu finden, bei welchen zufriedenstellende Ausbeuten und eine genügende Reinheit der isolierten sauren Additionssalze erreicht werden.
Die relative Wirksamkeit des Transisomers der Verbindung gemäss der Formel (I), des entsprechenden Cisisomers und von Verbindung A wird an Hand der folgenden Vergleichsversuche gezeigt, bei welchen alle die genannten Verbindungen in Form der Hydrochloride vorliegen.
Es wurde die Wirksamkeit bei der Verminderung der Motilität an Mäusen in Motilitätskäfigen bestimmt und ausgedrückt als die Dosis (mg/kg), welche die Motilität auf 50% der Motilität von einem Kontrollversuch unterworfenen Mäusen (DR 50) herabsetzte.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben :
Tabelle 1
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<tb>
<tb> R <SEP> in <SEP> Formel <SEP> (I) <SEP> Isomer <SEP> Verabfolgung <SEP> DR <SEP> 50
<tb> bedeutet <SEP> mg/kg
<tb> Cl-Trans <SEP> intraperitoneal <SEP> Ò, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Trans <SEP> peroral <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP>
<tb> Cis <SEP> intraperitoneal <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP>
<tb> CHgO-Trans <SEP> intraperitoneal <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Cis <SEP> intraperitoneal <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Trans <SEP> peroral <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> intraperitoneal <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP>
<tb> peroral <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Die Wirkung auf die Körpertemperatur wurde an Ratten bestimmt, wobei die Rektaltemperatur der Tiere alle 15 Minuten nach Verabreichung des Medikaments während eines Zeitraumes von 5i Stunden gemessen wurde.
Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten :
Tabelle 2
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<tb>
<tb> R <SEP> in <SEP> Formel <SEP> (I) <SEP> Verab- <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> der <SEP> Max <SEP> Wirkung
<tb> bedeutet <SEP> Isomer <SEP> folgung <SEP> mg/kg <SEP> Korpertempera- <SEP> in <SEP> Minuten <SEP> nach
<tb> turin C <SEP> derVerabfolgung <SEP>
<tb> Cl-Trans <SEP> i. <SEP> p. <SEP> *) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 90
<tb> 1. <SEP> p. <SEP>
<tb>
5, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 240 <SEP>
<tb> Cis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 30
<tb> Trans <SEP> p. <SEP> o. <SEP> *) <SEP> 10 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 150
<tb> 25 <SEP> 6,2 <SEP> 300
<tb> CHsO-Trans <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 90
<tb> Cis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 0- <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 150
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 120
<tb> 5, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 180
<tb> *) <SEP> i. <SEP> p. <SEP> = <SEP> intraperitoneal. <SEP> p. <SEP> o. <SEP> = <SEP> peroral.
<tb>
Die temperatursenkende Wirkung von Mischungen von Chlorhydraten der Cis- und Transisomeren von Verbindungen der Formel (I) verläuft bei Ratten bei interperitonealer Injektion etwa annähernd proportional der Menge des in der injizierten Mischung enthaltenen Transisomers, woraus ersichtlich ist, dass die Cisisomeren die Wirkung der Transisomeren nicht verstärken.
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Da die Cis- und Transisomeren annähernd die gleiche Toxizität aufweisen, ist der therapeutische Index der Transisomeren bei weitem höher als der der Cisisomeren.
Die 9-(3'-Aminopropyl)-thiaxanthydrole, die als Ausgangsstoffe verwendet werden, werden aus den
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spielen und im weiteren verwendete Nomenklatur entspricht der in Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie angewandten Nomenklatur.
Alle Schmelzpunkte sind gemäss der Pharmacopeia Danica bestimmt worden.
Beispiel 1 : 25 g 2-Chlor-thiaxanthydrol werden in 30 ml Benzol und 3 g Benzyltrimethylammoniumhydroxyd gelöst. Unter Rühren werden langsam 10 g Acrylnitril zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 30 und 35 0 C gehalten wird. Nach einstündigem Rühren bei 30 0 C wird die Mischung auf einem Wasserbad auf 800 C erhitzt und unter weiterem Rühren eine halbe Stunde lang auf dieser Temperatur gehalten.
Nach dem Abkühlen werden zuerst 100 ml Wasser und anschliessend verdünnte Salzsäure zugesetzt, um den pH-Wert auf 5 einzustellen. Dann wird die Benzolphase abgetrennt, das Benzol abdestilliert und hierauf der Rückstand mit Äther behandelt. Die dabei als Nebenprodukt erhaltenen Kristalle von 2-Chlorthiaxanthon werden abfiltriert. Die ätherische Lösung, die das gebildete 9-ss-Cyanoäthyl-2-chlor-thiaxant- hydrol enthält, wird durch Zusatz von 5 g Lithiumaluminiumhydrid auf einem Wasserbad während eines Zeitraumes von 5 Stunden unter Rückfluss reduziert. Dann wird vorsichtig Wasser zugesetzt, um einen allenfalls vorhandenen Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen, und hierauf wird die Ätherphase abgetrennt, getrocknet und eingedampft.
Hiebei wird 9- (3'-Aminopropyl)-2-chlor-thiaxanthydrol in Form einer semikristallinen Substanz erhalten, die ohne weitere Reinigung auf einem Wasserbad 8 Stunden lang mit einer Mischung von 5 mol 40% item Formaldehyd und 6 ml wasserfreier Ameisensäure behandelt wird. Die Reaktionsmischung wird über Nacht stehengelassen, dann mit Wasser verdünnt und hierauf wird verdünnte Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion zugesetzt. Die Mischung wird mit Äther extrahiert und nach Behandlung mit Aktivkohle wird tropfenweise mit Chlorwasserstoff gesättigter Äther zugesetzt, um das Chlorhydrat von 9- (3'-Dimethylaminopropyliden)-2-chlor-thiaxanthen auszufällen.
Das Chlorhydrat wird abfiltriert und in warmem Aceton gelöst, aus welchem es beim Abkühlen auskristallisiert ; es hat einen Schmelzpunkt von 200 bis 201 C. Nach wiederholtem Umkristallisieren des diesem Produkt entsprechenden Hydrosulfats aus Äthanol und anschliessender Kristallisation des wieder gewonnenen Chlorhydrats aus Aceton wird ein Chlorhydrat in Form einer weissen kristallinen Substanz erhalten, die einen Schmelzpunkt von 207, 5 bis 208 C korr. aufweist. Aus der äthanolischen Mutterlauge kann eine kristalline Base mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 98 C isoliert und in ein Chlorhydrat vom Schmelzpunkt 223-224 C übergeführt werden. Die beiden Chlorhydrate stellen eine Cis- bzw. eine Transform der Substanz dar.
Beispiel12 : Wenn bei dem in Beispiel l beschriebenen Verfahren an Stelle von 25 g 2-Chlor-thiaxanthydrol 21, 5 g Thiaxanthydrol verwendet werden, dann wird das Chlorhydrat von 9- (3'-Dimethylamino- propyliden)-thiaxanthen in Form einer farblosen kristallinen Substanz vom Schmelzpunkt 160 C erhalten.
Beispiel 3 : Bei Verwendung von 24, 5 g 2-Methoxy-thimmnthydrol an Stelle von 25 g 2-Chlorthiaxanthydrol, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wird das Chlorhydrat von 9- (3'-Dimethylamino- propyliden)-2-methoxythiaxanthen in Form einer Mischung von Isomeren erhalten.
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von Weinsäure neutralisiert. Die ausfallenden Tartrate werden abnitriert und in der kleinstmöglichen Menge von siedendem Wasser gelöst. Beim Abkühlen der Lösung kristallisieren 12 g eines Tartrates aus. Dieses Tartrat, das in kaltem Wasser nur in sehr geringem Umfang löslich ist, enthält Kristallwasser und hat daher einen Schmelzpunkt, der sehr beträchtlich von dem Ausmass des Erhitzens abhängig ist.
Nach Umkristallisieren aus Chloroform beträgt der Schmelzpunkt 162-163 C. Die diesem Tartrat entsprechende Base kristallisiert aus Petroläther ; die Ausbeute hiebei beträgt 7 g. Nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther weist die Base einen Schmelzpunkt von 76 bis 77 C auf und stellt die Transform dar.
Das Chlorhydrat dieser Transbase wird auf die Weise hergestellt, dass die in Aceton gelöste Base vorsichtig mit einer Acetonlösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff unter Vermeidung eines Überschusses an wasserfreiem Chlorwasserstoff neutralisiert wird. Wenn die Lösung stehengelassen wird, kristallisiert das Chlorhydrat vom Schmelzpunkt 172-173 C aus.
Die wässerige Mutterlauge von der ersten Kristallisation des nur schwer löslichen Tartrates wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und die sich dabei abscheidende Base mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet, der Äther abgedampft und die Base in 50 ml absolutem Äthylalkohol gelöst. Die Äthanollösung'.','ird vorsichtig mit einer äthanolischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff neutra- lisiers, wobei ein Überschuss an letzterem vermieden wird ; dabei kristallisieren 11 g eines Chlorhydrates, das einen Schmelzpunkt von 180 bis 181 C aufweist, aus. Die diesem Chlorhydrat entsprechende Base ist nicht in kristalliner Form gewonnen worden. Die erhaltene Verbindung stellt die Cisform dar.
Beispiel 4 : 25 g semikristallines 9- (3'-Aminopropyl)-2-chlor-thiaxanthydrol, das auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise erhalten wurde, werden in 400 ml Chloroform gelöst und die Lösung wird unter Kühlen mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei unter Wasserabspaltung eine dunkelrot Lösung des entsprechenden 2-Chlor-thiaxanthylium-chlorids erhalten wird. Beim Eindampfen auf dem Wasserbad
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spaltet das Thiaxanthyliumchlorid Chlorwasserstoff ab und die rote Farbe verschwindet. Nach dem Abkühlen werden Wasser und verdünnte Natronlauge zugesetzt und das gebildete 9- (3'-Aminopropyliden)- 2-chlor-thiaxanthen wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird getrocknet und mit Aktivkohle behandelt, die dann abfiltriert wird.
Die Ätherlösung wird hierauf bei Zimmertemperatur während eines Zeitraumes von 48 Stunden unter Rühren mit 30 g Methyljodid behandelt, wobei kleine Mengen von Kaliumkarbonat in einer Gesamtmenge von 10 g allmählich zugesetzt werden. Hierauf wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und das in der Mischung vorhandene sekundäre Amin wird nach der Methode von Schotten-Baumann mit 10 g Benzoylchlorid benzyliert. Nach der Einführung der Benzylgruppe wird die Ätherphase abgetrennt und das gebildete 9- (3'-Dimethylamino-propyliden)-2-chlor-thiaxanthen mit verdünnter Salzsäure extrahiert. wobei das Benzoylprodukt in Lösung bleibt. Nach dem Zusatz von verdünnter Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion scheidet sich das tertiäre Amin als Öl ab.
Das Öl wird in Äther aufgenommen und die weitere Reinigung der Mischung von Isomeren erfolgt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, wobei die Chlorhydrate der beiden Isomeren von 2-Chlor-9- (3'-dimethyl- aminopropyliden)-thiaxanthen erhalten werden.
25 g einer Mischung der genannten Chlorhydrate werden in 100 ml Cyclopentanon gelöst. Die Lösung wird stehengelassen und nach einem gegebenenfalls erfolgten Animpfen mit Kristallen der Transform des Chlorhydrates kristallisieren 10 g des Trans-chlorhydrates aus. Die Kristalle werden abfiltriert, auf dem Filter mit 25 ml Cyclopentanon gewaschen und durch Kochen mit 50 ml Aceton gereinigt. Die Ausbeute beträgt 9 g an Chlorhydrat der Transform. Nach Umkristallisieren aus Cyclopentanon liegt der Schmelzpunkt bei 223-224 C.
Die gesamten Mutterlaugen von allen Kristallisationen werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand, der hauptsächlich aus der Cisform des Chlorhydrats besteht, wird auf folgende Weise behandelt :
Es werden 100 ml Chloroform zugesetzt und die Lösung wird in der Kälte mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Dabei wird die Lösung rot, da sich die Thiaxanthyliumverbindung bildet. Beim Eindampfen wird Chlorwasserstoff in Freiheit gesetzt und das Dimethylaminopropyliden-thiaxanthen zurückgebildet. Der Rückstand nach dem Eindampfen besteht aus einer Mischung der Chlorhydrate der beiden Isomeren ; aus dieser Mischung kann ein Viertel bis ein Drittel in Form des Chlorhydrates der Transform, wie dies oben beschrieben ist, isoliert werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thiaxanthenen der allgemeinen Formel I :
EMI5.1
in welcher R Wasserstoff, Halogen oder eine Methoxygruppe bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein entsprechendes Thiaxanthydrol mit Acrylnitril umgesetzt, und die dadurch erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II :
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reduziert wird, in welcher Formel R die oben angegebene Bedeutung hat, wonach diese Verbindung der Formel II entweder mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt wird und hierauf die erhaltene ungesättigte Verbindung mit einem Methylierungsmittel umgesetzt wird, oder die Verbindung der Formel II mit einem Mittel umgesetzt wird, das sowohl entwässernd als auch methylierend wirkt, worauf das gebildete Thiaxanthen aus dem Reaktionsgemisch als solches oder in der Form eines Säureadditionssalzes, gegebenenfalls durch Kristallisation, abgetrennt wird.