DE961166C - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen substituierten 2, 6, 6-Trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)-propyl- oder -butylaminen bzw. deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen substituierten 2, 6, 6-Trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)-propyl- oder -butylaminen bzw. deren Salzen und quaternaeren AmmoniumverbindungenInfo
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- DE961166C DE961166C DEH24837A DEH0024837A DE961166C DE 961166 C DE961166 C DE 961166C DE H24837 A DEH24837 A DE H24837A DE H0024837 A DEH0024837 A DE H0024837A DE 961166 C DE961166 C DE 961166C
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Description
AUSGEGEBEN AM 4. APRIL 1957
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12 ο GRUPPE 25 INTERNAT. KLASSE C07c
H 24837 IVb /12 ο
Moses Wolf Goldberg, Upper Montclair, N. J., und Sidney Teitel, Nutley, N. J. (V. St. A.)
sind als Erfinder genannt worden
F. Hoffmann-La Roche Sd Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen substituierten
2,6, ö-Trimethylcyclohexen-^-yl-flJ-propyl- oder -butylaminen
bzw. deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom I.September 1955 an
Patentanmeldung bekanntgemacht am 11. Oktober 1956
Patenterteilung bekanntgemacht am 21. März 1957
Die Priorität der Anmeldungen in den V. St. v. Amerika vom 8. September 1954 und 10. Juni 1955
ist in Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminen der folgenden
allgemeinen Formel
15 CH3 CH3
-CH9-CH-
CH3 R
in welcher η die Zahl ο oder i, R Wasserstoff, eine
Alkyl- oder Acylgruppe und R1 eine tertiäre Amino-
gruppe bedeutet, bzw. deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
In der vorstehenden Formel bedeutet der Ausdruck >
>Alkylen« gerad- oder verzweigtkettige zweiwertige aJiphatische Kohlenwasserstoffreste, die- Alkylreste R
sind vorzugsweise niedermolekulare Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl oder Propyl. Der Acylrest R kann
z.B. einen-Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- oder Diphenylacetylrest
bedeuten. Die tertiären Aminogruppen R1 umfassen Dialkylaminoreste, wie den
Dimethylaminorest und gesättigte basische monocyclische, fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische
Reste, wie den Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinrest. Als Salze der erfindungsgemäß erhältlichen
Amine können z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z. B. Oxalsäure,
Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Benzolsulfonsäure, hergestellt werden. Mit quaternisierenden
Mitteln, wie Alkylhalogeniden, wie Methylbromid, Äthyljodid, n-Butylchlorid, mit Dialkylsulfaten,
z. B. Dimethylsulfat, und mit Aralkylhalogeniden, z. B. Benzylbromid, werden die entsprechenden
quaternären Ammoniumverbindungen hergestellt. Die erfindungsgemäß herstellbaren Veras
fahrensprodukte haben eine bemerkenswerte Wirkung gegen Protozoen, z. B. gegen Trichomonas vaginalis,
und gegen pathogene Pilze, z. B. Trichophyton mentagrophytes und Microsporon lanosum. Ferner können
insbesondere die bis-quaternären Ammoniumsalze als Anthelmintica, z. B. in der Behandlung von Infektionen
durch Syphacia obvelata, verwendet werden. Die bis-quaternären Ammoniumsalze- haben außerdem
eine dämpfende Wirkung auf die Reizübertragung durch die Ganglien und können deshalb als ganglienblockierende
Mittel Verwendung finden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der genannten therapeutisch wirksamen Amine der
vorstehenden allgemeinen Formel bzw. deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen ist dadurch
gekennzeichnet, daß man ß-Jonon oder 4-IJ2', 6', 6'-Trimethylcyclöhexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i)
mit einem Diamin der allgemeinen Formel
H2N-Alkylen —R1
in welcher R1 eine tertiäre Aminograppe bedeutet,
in Gegenwart von Reduktionsmitteln umsetzt und das erhaltene Amin gewünschtenfalls acyliert oder
alkyliert und bzw. oder in die normalen oder quaternären Ammoniumsalze überführt.
Als Reduktionsmittel wird vorzugsweise katalytisch aktivierter Wasserstoff verwendet. Die Alkylierung
kann durch Reduktion der entsprechenden N-Acyl- - verbindungen mittels Lithiumaluminiumhydrid geschehen.
Die N-Acylderivate werden ihrerseits durch Umsetzung des Amins mit einem organischen Säureanhydrid
oder einem organischen Säurehalogenid gewonnen. Andererseits kann die Methylierung der zunächst
erhaltenen Amine auch z. B. durch Einwirkung
einer Formaldehyd-Ameisensäure-Mischung bewirken.
Es ist aus der Literatur bereits bekannt, Aldehyde und Ketone in Gegenwart eines Reduktionsmittels mit
einem Amin umzusetzen (z. B. W. Foerst, Neuere Methoden der präparativen organischen Chem., 1949,
S. 105 bis 107). Daß diese Umsetzung sich aber auch
bei den erfindungsgemäß angewandten Ausgangsverbindungen durchführen läßt, kann dem Stand der
Technik nicht entnommen werden. Die aminierende Reduktion bei den erfindungsgemäß angewandten
ungesättigten Ausgangsverbindungen führt deshalb überraschenderweise zum gewünschten Erfolg, und
die erhaltenen Verfahrensprodukte weisen zudem eine unerwartete vorteilhafte therapeutische Wirksamkeit
auf.
Die Erfindung sei durch die nachstehenden Beispiele erläutert. '
155 g (0,8 Mol) jg-Jonon und 214 g (1,85 Mol) ß-T)iäthylaminoäthylamin
werden in 400 cm3 Äthylalkohol gelöst und in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators
bei einer Temperatur von 60° und einem Druck von 105 kg/cm2 hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert,
der Alkohol abdestüliert und das verbleibende Öl im Vakuum einer fraktionierten Destillation unterworfen,
wobei man das N'-(i-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')
-yl- (1')] -propyl) -N, N-diäthyläthylendiamin
vom Kp. = i33°/o,4 mm, n2g = 1,4723,
erhält.
50 g (0,17 Mol) des erhaltenen Diamins werden in 32,5 cm3 (0,6 Mol) 9O°/0iger Ameisensäure und 16,2 cm3
(0,19 Mol) 35%igem Formaldehyd gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Dann wird die Lösung im Wasserstrahlpumpenvakuum eingeengt. Der sirupöse Rückstand
wird mit I5°/Oigem Kaliumhydroxyd stark alkalisch
gemacht und das Gemisch hierauf mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen
und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther wird abdestüliert und das zurückbleibende öl
fraktioniert destilliert, wobei man das N'-Methyl- W- (1 - methyl - 3 - [2', 6', 6'- trimethylcyclohexen - (1')-yl-(i')]-propyl)-N,
N-diäthyl-äthylendiamin vom Kp. = i357°-3 mm, nf = 1,4758, erhält.
10 g (0,032 Mol) des N'-Methyl-N'-(i-methyl-3-[2',
6', 6'- trimethylcyclohexen - (1') - yl - (1')] - propyl)-N,
N-diäthyl-äthylendiamins werden in 100 cm3 Aceton,
die 40 Gewichtsprozent Methylbromid enthalten, gelöst. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Nach 48 Stunden werden die gebildeten weißen Kristalle abfiltriert, mit Aceton gewaschen
und getrocknet. Man erhält das Dimethobromid des N'-Methyl-N'-(i-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]
-propyl) -N, N-diäthyläthylendiamindihydrats; welches nach dem Umkristallisieren
aus Acetonnitrü—Äther bei 195 bis 1960 (unter
Zersetzung) schmilzt.
Wird eine Lösung von 11,8 Teüen (0,04 Mol) N'- (1 -Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl-(i')]-propyl)-N,
N-diäthyl-äthylendiamin und 9,5 g (0,041 Mol) Diphenylacetylchlorid in 200 cm3 trocke- iao
nem Benzol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend das Benzol abdestüliert, die verbleibende
gummiartige Masse mittels wäßrigemNatriumcaxbonat alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt
mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat ias
getrocknet und der Äther hierauf abdestüliert, so er-
hält man als zurückbleibendes Öl das N'-Diphenylacetyl-N-(i-methyl-3-[2',
6', ö'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N,
N-diäthyl-äthylendiamin. Wird dieses in ioo cm3 Aceton, welches 40 Gewichtsprozent
Methylbromid enthält, gelöst, die erhaltene Lösung 48 Stunden stehengelassen, hierauf zur Trockne eingedampft
und der zurückbleibende, gelbgefärbte Gummi aus Äthylacetat—Petroläther kristallisiert, so
erhält man das Methobromid des N'-Diphenylacetyl-N'-(i-methyl-3-[2',
6', ö'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N,
N-diäthyl-äthylendiamins; es schmilzt bei 144 bis 146°.
Wird der Ätherextrakt statt mit Methylbromid mit Bromwasserstoffgas behandelt, bis das Produkt kongosauer
reagiert, so wird nach dem Abdestillieren des Äthers dasN'-Diphenylacetyl-N'-(i-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N,
N-diäthyläthylendiaminhydrobromid erhalten, das aus Äthanol—Äther
mit F. = 180 bis i8i° kristallisiert.
20 g (0,035 Mol) dieses N'-Diphenylacetyl-N'-(i-methyl
- 3 - [2', 6', 6'- trimethylcyclohexen - (i;) - yl - (1')]-propyl)
- N, N - diäthyl - äthylendiaminhydrobromids werden in Wasser suspendiert und diese Suspension
mit überschüssigem Natriumcarbonat versetzt, wor-
auf das Gemisch unter kräftigem Rühren mit Äther
extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, worauf
man den Äther abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird in 100 cm3 Acetonitril gelöst, mit 7,6 g (0,035 Mol)
p-Nitrobenzylbromid versetzt und die Lösung 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird hierauf
gekühlt, die flüchtigen Bestandteile werden abdestilliert und das zurückbleibende gummiartige Produkt
aus Äthanol—Äther kristallisiert. Das so erhaltene
N-p-Nitrobenzylbromid des N'-Diphenylacetyl-N'-(i-methyl-3-[2',
6', 6'--trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N,
N-diäthyl-äthylendiamins schmilzt bei 127 bis 1280.
206 g (1 Mol) 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i)
und 120 g (1,03 Mol) ^-Diäthylaminoäthylamin, gelöst in 400 cm3 Äthylalkohol,
werden in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators bei einem Druck von 105 kg/cm2 und
einer Temperatur von 1500 hydriert. Dann wird der
Katalysator abfiltriert, der Alkohol abdestilliert und das zurückbleibende Öl im Vakuum fraktioniert
destilliert, wobei man das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen - (1') - yl - (1')] - butyl) - N, N - diäthyläthylendiamin
vom Kp. = i4O°/o,O7 mm, nf =
1,4783, erhält.
Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält
man das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus Wasser-Methylalkohol-Aceton
bei 201 bis 202° (unter Zersetzung) schmilzt.
Werden 61,6 g (0,2 Mol) N'-(2-Methyl-4-[>', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N, N-diäthyläthylendiamin in 26 cm3 (0,5 Mol) c;O0/0iger Ameisensäure gelöst und diese Lösung mit 19 cm3 (0,22 Mol) 35°/oigem Formaldehyd versetzt, die erhaltene Lösung unter Rühren 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, der Überschuß an Formaldehyd und Ameisensäure abdestilliert, das zurückbleibende Öl mit 3O°/0igem Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther hierauf abdestilliert, so erhält man ein zurückbleibendes Öl, das nach einer fraktionierten Destillation im Vakuum das N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1') -yl- (i')] -butyl) -N, N-diäthyl-äthylendiamin vom Kp. 13470,07 mm, nf = 1,4770, liefert.
Werden 61,6 g (0,2 Mol) N'-(2-Methyl-4-[>', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N, N-diäthyläthylendiamin in 26 cm3 (0,5 Mol) c;O0/0iger Ameisensäure gelöst und diese Lösung mit 19 cm3 (0,22 Mol) 35°/oigem Formaldehyd versetzt, die erhaltene Lösung unter Rühren 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, der Überschuß an Formaldehyd und Ameisensäure abdestilliert, das zurückbleibende Öl mit 3O°/0igem Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther hierauf abdestilliert, so erhält man ein zurückbleibendes Öl, das nach einer fraktionierten Destillation im Vakuum das N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1') -yl- (i')] -butyl) -N, N-diäthyl-äthylendiamin vom Kp. 13470,07 mm, nf = 1,4770, liefert.
Ein Teil der erhaltenen Verbindung wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, wobei man
das entsprechende Dioxalat erhält, welches, aus Methylalkohol—Aceton
umkristallisiert, bei 183 bis 1840
(unter Zersetzung) schmilzt.
Werden 16 g (0,05 Mol) N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N,
N-diäthyl-äthylendiamin mit 100 cm3 Aceton, die 40 Gewichtsprozent Methylbromid enthalten, behandelt,
dieses Gemisch 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, anschließend die entstandene Lösung
zur Trockne eingedampft und der zurückbleibende Gummi aus Isopropanol—Äther kristallisiert, so erhält
man das Dimethobromid des N'-Methyl-N'-(2-methyl-4 - [2', 6', 6'- trimethylcyclohexen - (1') - yl - (1')] - butyl-N,
N-diäthyl-äthylendiaminsesquihydrats; es schmilzt
bei 65 bis 66°, wobei bei 61° Sinterung eintritt.
Man versetzt eine Lösung von 38,4 g (0,2 Mol) /5-Jonon und 23 g (0,2 Mol) 3-Dimethylaminopropylamin
in 150 cm3 Äthylalkohol mit etwa 20 g Raney-Nickel-Katalysator.
Das Gemisch wird bei 1500 und 105 kg/cm2 hydriert, worauf der Katalysator abfiltriert,
der Äthylalkohol abdestüliert und das verbleibende Öl im Vakuum fraktioniert destilliert wird.
Man erhält das N'-(i-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1') - yl- (1')] - propyl) -N, N-dimethyl-1,
3-propandiamin vom Kp. = i2O°/o,i mm, n%
= i,4743· - .
Ein Teil des erhaltenen Produktes wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, wobei
man das entsprechende Dioxalathemihydrat in kristalliner Form erhält, welches nach dem Umkristallisieren
aus 95°/oigem Äthanol bei 172 bis 1730 (unter Zersetzung)
schmilzt.
Nach der im Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise werden 43,9 g (0,16 Mol) N'-(i-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N,
N-dimethyli, 3-propandiamin, 31,2 cm3 (0,52 Mol) 90%ige Amei- 1.15
sensäure und 16 cm3 (0,18 Mol) 35%iger Formaldehyd
miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man das N'-(i-Methyl-3-[2', 6', o'-trmethylcyclohexen-^-yl-(i')]-propyl)-N',
N, N-trimethyl-i, 3-propandiamindioxalat vom F. = 226 bis 227° (unter Zersetzung) nach
dem Kristallisieren aus 8o°/0igem Äthylalkohol erhält. 31,5 g (0,107 Mol) N'-(i-Methyl-3-[a', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N',
N, N-trimethyli, 3-propandiamin und überschüssiges Methylbromid
werden in Aceton miteinander umgesetzt, wobei man das bis-Methobromid des N'-(i-Methyl-3-[2', 6',
6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N', N, N-trimethyl-i,
3-propandiaminmonohydratsvomF.=202 bis 2040 (unter Zersetzung und nach dem Umkristallisieren
aus Acetonitril) erhält.
5
5
38,4 g (0,2 Mol) /S-Jonon und 26 g (0,2 Mol) 3-D1-äthylaminopropylamin
werden nach den Angaben des Beispiels 3 umgesetzt. Man erhält das N'-(i-Methyl-3-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N, N-diäthyl-i, 3-propandiamin vom Kp. = 122 bis
12570,08 mm, »ff = 1,4715·
Wird ein Teil dieses Produktes mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält man das entsprechende
Dioxalat, welches kristallin anfällt und nach dem Umkristallisieren aus Wasser—Acetonitril
unter Zersetzung bei 178 bis 1790 schmilzt.
38,4 g (0,2 Mol) /3-Jonon und 37,2 g (0,2 Mol) 3-D1-butylaminopropylamin
werden in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt. Man erhält das N'-(i-Methyl-3-[2', 6', o'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N,
N-dibutyl-i, 3-propandiamin vom Kp. = 150 bis 15370,06 mm, »|8 = 1,4728.
Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält
man das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus 95°/oigem
Äthylalkohol bei 611 bis 1630 (unter Zersetzung)
schmilzt.
38,4 g (0,2 Mol) /S-Jonon und 28,4 g (0,2 Mol)
N-AminopropyhnorphoHn werden gemäß der im Beispiel 3 beschriebenen Methode unter Bildung des N'-(i-Methyl-3-[2'7
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-3"-N-morpholinyl-propylamins
vom Kp. = 155 bis 1580, «jf = 1,4859, miteinander umgesetzt.
Ein Teil dieser Verbindung wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt· und liefert dabei
das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus 8o°/oigem Äthylalkohol
bei 186 bis 1870 (unter1; Zersetzung) schmilzt.
26,2 g (0,081 Mol) N'-(i-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-3"-(N-morphonnyl)-pro-
pylamin, 16,2 cm3 (0,27 Mol) 90°/oige Ameisensäure
und 8,1 cm3 (0,92 Mol) 35°/o^Ser Formaldehyd werden
miteinander umgesetzt, wobei man das N'-Methyl-N'-(i-methyl-3-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-3"-(N-morpholinyl)-propylamindioxalat
vom
F. = 193 bis 194° (unter Zersetzung) nach dem Umkristallisieren
aus 8o°/oigem Äthylalkohol erhält.
10 g (0,03 Mol) N'-Methyl-N'-(i-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')
-yl- (1')] -propyl) -3"- (N-morphoHnyl)-propylamin
und überschüssiges Methylbromid werden in Aceton umgesetzt. Man erhält das bis-Methobromid
dss N'-Methyl-N'-(i-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propylr3"-(N-morpholinyl)-propylaminsesquihydrats
vom F. = 213 bis 215° (unter Zersetzung) nach dem Umkristallisieren aus
95°/oigem Äthylalkohol-Nitromethan-Äther.
41,2 g . (0,2 Mol) 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i)
und 23 g (0,2 Mol) 3-Dimethylaminopropylamin werden in der im Beispiel
3 beschriebenen Weise miteinander zur Reaktion gebracht, wobei das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N,
N-dimethyl-i, 3-propandiamin vom Kp. = 130 bis 13370,1 mm, n*g =
1,4772, erhält. .
Behandelt man einen Teil des erhaltenen Produktes mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton, so erhält
man das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus 80 °/oigem Äthanol—absolutem
Äthanol bei 201 bis 203° (unter Zersetzung) schmilzt.
9,1 g (0,03 Mol) N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N,
N-dimethyl-i, 3-propandiamüxwerden
in 6 cm3 (0,1 Mol) 90%iger Ameisensäure gelöst, und diese Lösung wird mit 3 cm3 (0,034
Mol) 35°/oigern Formaldehyd versetzt. Die Lösung wird
unter Rühren auf dem Dampfbade 3 Stunden erhitzt und hierauf der Überschuß an Formaldehyd und
Ameisensäure abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird mit 30°/oigem Natriumhydroxyd stark alkalisch
gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat
getrocknet, worauf der Äther abdestilliert wird. Es bleibt ein Öl zurück, welches aus N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl-N, N-dimethyl-i, 3-propandiamin vom Kp. =*= 127 bis
12970,3 mm besteht; wird dasselbe mit einer Lösung
von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält man das entsprechende Dioxalat, welches nach dem Umkristallisieren
aus Methylalkohol bei 190 bis 191° (unter Zersetzung)
schmilzt.
40 g (0,082 Mol) N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N,
N-dimethyli, 3-propandiamindioxalat werden in Wasser suspendiert
und mit überschüssigem Natriumcarbonat "ver- xos
setzt, worauf das entstandene Gemisch unter kräftigem Rühren mit Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt
wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Das
zurückbleibende Öl wird in 15 cm3 Aceton gelöst und hierauf mit weiteren 250 cm3 Aceton, die 40 Gewichtsprozent
Methylbromid enthalten, versetzt. Diese Lösung wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Auf diese Weise erhält
man dasbis-Methobromiddes N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-but3d)-N',
N, N-trimethyl-i, 3-propandiamins, welches bei 219 bis 2200
(unter Zersetzung) schmilzt (nach vorherigem Erhitzen von 30 je Minute auf 1800)· 12(>
41,2 g (0,2 Mol) 4-[2', 6', ö'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i)
und 26 g (0,2 Mol) 3-Diäthylaminopropylamin werden gemäß der im Beispiel
3 beschriebenen Methode miteinander zur Reak-
tion gebracht, wobei man das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N,
N-diäthyli, 3-propandiamin vomKp.=i45 bis 1470, »^=1,4778,
erhält.
Wird ein Teil der erhaltenen Substanz mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so entsteht
das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus 8o°/0igem Äthanol—absolutem
Äthanol bei 182 bis 1830 (unter Zersetzung)
schmilzt.
9,7 g (0,3 Mol) N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N,
N-diäthyl-i, 3-propandiamin, 6 cm3 (0,1 Mol) 90%ige Ameisensäure und
3 cm3 (0,034 Mol) 35%iger Formaldehyd werden in
der im Beispiel 7 beschriebenen Weise zur Umsetzung gebracht, wobei man das N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-
'[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl-N, N-diäthyl-i,
3-propandiamindioxalat erhält, welches
nach dem Umkristallisieren aus Wasser—Äthylalkohol
bei 198 bis 1990 (unter Zersetzung) schmilzt.
41,2 g (0,2 Mol) 4-[a', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i)
und 37,2 g (0,2 Mol) 3-Dibutylaminopropylamin werden in der gleichen
Weise wie im Beispiel 3 miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-tri-
methylcyclohexen- (1') -yl- (i')j -butyl) -N, N-dibutyli,
3-propandiamin vom Kp. = 155 bis 15870,06 mm,
ng = 1,4758, erhält.
Behandelt man einen Teil dieses Produktes mit
einer Lösung von Oxalsäure in Aceton, so erhält man
nach dem Umkristallisieren aus 6o%igem Äthylalkohol das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form vom
F. = 187 bis i88° (unter Zersetzung).
41.2 g (0,2 Mol) 4-[2', 6', ö'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i)und3i,2g(o,2Mol)
5-Diäthylamino-2-aminopentan werden in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt,
wobei man das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i)-yl-(i")]-butyl)-4"-methyl-N,
N-diäthyli, 4-butandiamin vom Kp. = 14270,07 mm, ng =
1,4783, erhält.
Wird ι Teil der erhaltenen Verbindung mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt und das
erhaltene Dioxalat, welches in kristalliner Form anfällt,
aus 95 %igem Äthanol umkristallisiert, so schmilzt es bei 168 bis 1700 (unter Zersetzung).
10.3 g (0,03 Mol)N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-4"-methyl-N,
N-diäthyli, 4-butandiamin, 6 cm3 (0,1 Mol) I9o/oige Ameisensäure
und 3 cm3 (0,034 Mol) 35%iger Formaldehyd
werden in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise mit-
CHo CHq
CH3 einander umgesetzt, wobei man das N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-4"-methyl-N,
N-diäthyl-i, 4-butendiamindioxalat vom F. = 138 bis 140° nach dem Umkristallisieren
aus Äthylalkohol—Aceton erhält.
10 g (0,027 Mol) N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-4"-methyl-N,
N-diäthyl-i, 4-butandiamin werden in 100 cm3 Aceton gelöst, und diese Lösung wird mit 14 g (0,14 Mol)
Methyl] odid versetzt, 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen, anschließend auf ein kleines Volumen
eingeengt und das erhaltene Öl aiii Äthylalkohol
kristallisiert. Es entsteht bis-Methojodid des N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-4"-methyl-N,
N-diäthyl-i, 4-butandiamins vom F. = 138 bis 1400
41,2 g (0,2 Mol) 4-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i)
und28,4 g (o,2Mol) N-Aminopropylmorpholin werden gemäß der im Beispiel
3 beschriebenen Methode miteinander zur Reaktion gebracht, wobei man das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-
(i')-yl- (i')]-butyl-(3"- (N-morpholinyl)-propylamin
vom Kp. = 157 bis 16070,1 mm,
ng — 1,4877, erhält.
• Behandelt man einen Teil dieser Verbindung mit
einer Lösung von Oxalsäure in Aceton, so erhält man das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form,
welches nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 171 bis 1730 (unter Zersetzung) schmilzt.
log (0,03 Mol) N'-(2-Methyl-4-'[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-3"-(I\T-morphoKnyl)-propylamin,
6 cm3 (0,1 Mol) 90%ige Ameisensäure und 3 cm3 (0,034 Mol) 35%iger Formaldehyd werden gemäß
Beispiel 7 miteinander umgesetzt, wobei man das W-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2',
6', ö'-trimethylcyclohexen-(1')
-yl- (i')] -butyl) -3"- (N-morpholinyl) -propylamindioxalat
vom F. = 197 bis 1980 (unter Zersetzung) nach
dem Umkristallisieren aus 8on,'oigem Äthylalkohol
erhält.
15 g (0,042 Mol) N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')
-yl- (i')] -butyl) -3"- (N-morpholinyl)-propylamin und überschüssiges Methylbromid
in Aceton werden in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt, wobei man das bis-Methobromid
des N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1') -yl- (1')] -butyl)-3"- (N-morpholinyl)-propylamin
vom F. = 206 bis 2080 (unter Zersetzung) nach dem UmkristallisifTen aus Nitromethan—Äther
erhält.
Claims (2)
- PATENTANSPRÜCHE:i. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminen der allgemeinen FormelN-CH8-CH2-CH-(CHg)n- Ν — AIk7Ien-R1LcH3 Iin welcher η die Zahl ο oder I5 R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe und F x eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, bzw. deren Salzen und quaternären Ammomumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man jS-Jonon oder 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (i')-yl-(i')]-2 -methylbuten- (2) al-(i) in bekannter Weise mit einem Diamin der allgemeinen FormelH2N- (Aikylen) — Rxworin R1 eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, in Gegenwart von katalytisch aktiviertem Wasserstoff umsetzt und das erhaltene Amin gewünschtenfalls in üblicher Weise acyliert oder alkyliert und bzw. oder in ein normales oder quaternäresSalz überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Amin zuerst mittels eines organischen Säureanhydrids bzw. -halogenids acyliert und anschließend das erhaltene acylierte Amin mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.In Betracht gezogene Druckschriften:
W. Foerst, Neuere Methoden der präparativenorganischen Chemie, 1949, S. 105 bis 107;
Ind. Engng. Chem., Bd. 44, 1952, S. 1983 bis 1988;Bd. 45, 1953, S. 1915 bis 1918.O 609 657/486 10.56 (609 853 3. 57)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US961166XA | 1954-09-08 | 1954-09-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE961166C true DE961166C (de) | 1957-04-04 |
Family
ID=22255448
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEH24837A Expired DE961166C (de) | 1954-09-08 | 1955-09-01 | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen substituierten 2, 6, 6-Trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)-propyl- oder -butylaminen bzw. deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE961166C (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1045397B (de) * | 1955-11-24 | 1958-12-04 | Philips Nv | Verfahren zur Herstellung von Jonylalkylendiaminen und deren Hydrochloriden |
DE1075600B (de) * | 1960-02-18 | F Hoffmann La Roche S. Co Aktiengesellschaft, Basel (Sch\\ eiz) | Verfahren zur Herstellung von bisquatermsierten Ami nen |
-
1955
- 1955-09-01 DE DEH24837A patent/DE961166C/de not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
None * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1075600B (de) * | 1960-02-18 | F Hoffmann La Roche S. Co Aktiengesellschaft, Basel (Sch\\ eiz) | Verfahren zur Herstellung von bisquatermsierten Ami nen | |
DE1045397B (de) * | 1955-11-24 | 1958-12-04 | Philips Nv | Verfahren zur Herstellung von Jonylalkylendiaminen und deren Hydrochloriden |
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