DE961166C - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen substituierten 2, 6, 6-Trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)-propyl- oder -butylaminen bzw. deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 4. APRIL 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 ο GRUPPE 25 INTERNAT. KLASSE C07c

H 24837 IVb /12 ο

Moses Wolf Goldberg, Upper Montclair, N. J., und Sidney Teitel, Nutley, N. J. (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden

F. Hoffmann-La Roche Sd Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen substituierten 2,6, ö-Trimethylcyclohexen-^-yl-flJ-propyl- oder -butylaminen bzw. deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom I.September 1955 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 11. Oktober 1956

Patenterteilung bekanntgemacht am 21. März 1957

Die Priorität der Anmeldungen in den V. St. v. Amerika vom 8. September 1954 und 10. Juni 1955

ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminen der folgenden allgemeinen Formel

15 CH₃ CH₃

-CH₉-CH-

CH₃ R

in welcher η die Zahl ο oder i, R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe und R₁ eine tertiäre Amino-

gruppe bedeutet, bzw. deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.

In der vorstehenden Formel bedeutet der Ausdruck > >Alkylen« gerad- oder verzweigtkettige zweiwertige aJiphatische Kohlenwasserstoffreste, die- Alkylreste R sind vorzugsweise niedermolekulare Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl oder Propyl. Der Acylrest R kann z.B. einen-Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- oder Diphenylacetylrest bedeuten. Die tertiären Aminogruppen R₁ umfassen Dialkylaminoreste, wie den Dimethylaminorest und gesättigte basische monocyclische, fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Reste, wie den Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinrest. Als Salze der erfindungsgemäß erhältlichen Amine können z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z. B. Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Benzolsulfonsäure, hergestellt werden. Mit quaternisierenden Mitteln, wie Alkylhalogeniden, wie Methylbromid, Äthyljodid, n-Butylchlorid, mit Dialkylsulfaten, z. B. Dimethylsulfat, und mit Aralkylhalogeniden, z. B. Benzylbromid, werden die entsprechenden quaternären Ammoniumverbindungen hergestellt. Die erfindungsgemäß herstellbaren Veras fahrensprodukte haben eine bemerkenswerte Wirkung gegen Protozoen, z. B. gegen Trichomonas vaginalis, und gegen pathogene Pilze, z. B. Trichophyton mentagrophytes und Microsporon lanosum. Ferner können insbesondere die bis-quaternären Ammoniumsalze als Anthelmintica, z. B. in der Behandlung von Infektionen durch Syphacia obvelata, verwendet werden. Die bis-quaternären Ammoniumsalze- haben außerdem eine dämpfende Wirkung auf die Reizübertragung durch die Ganglien und können deshalb als ganglienblockierende Mittel Verwendung finden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der genannten therapeutisch wirksamen Amine der vorstehenden allgemeinen Formel bzw. deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Jonon oder 4-IJ2', 6', 6'-Trimethylcyclöhexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i) mit einem Diamin der allgemeinen Formel

H₂N-Alkylen —R₁

in welcher R₁ eine tertiäre Aminograppe bedeutet, in Gegenwart von Reduktionsmitteln umsetzt und das erhaltene Amin gewünschtenfalls acyliert oder alkyliert und bzw. oder in die normalen oder quaternären Ammoniumsalze überführt.

Als Reduktionsmittel wird vorzugsweise katalytisch aktivierter Wasserstoff verwendet. Die Alkylierung kann durch Reduktion der entsprechenden N-Acyl- - verbindungen mittels Lithiumaluminiumhydrid geschehen. Die N-Acylderivate werden ihrerseits durch Umsetzung des Amins mit einem organischen Säureanhydrid oder einem organischen Säurehalogenid gewonnen. Andererseits kann die Methylierung der zunächst erhaltenen Amine auch z. B. durch Einwirkung einer Formaldehyd-Ameisensäure-Mischung bewirken.

Es ist aus der Literatur bereits bekannt, Aldehyde und Ketone in Gegenwart eines Reduktionsmittels mit einem Amin umzusetzen (z. B. W. Foerst, Neuere Methoden der präparativen organischen Chem., 1949,

S. 105 bis 107). Daß diese Umsetzung sich aber auch bei den erfindungsgemäß angewandten Ausgangsverbindungen durchführen läßt, kann dem Stand der Technik nicht entnommen werden. Die aminierende Reduktion bei den erfindungsgemäß angewandten ungesättigten Ausgangsverbindungen führt deshalb überraschenderweise zum gewünschten Erfolg, und die erhaltenen Verfahrensprodukte weisen zudem eine unerwartete vorteilhafte therapeutische Wirksamkeit auf.

Die Erfindung sei durch die nachstehenden Beispiele erläutert. '

Beispiel 1

155 g (0,8 Mol) jg-Jonon und 214 g (1,85 Mol) ß-T)iäthylaminoäthylamin werden in 400 cm³ Äthylalkohol gelöst und in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators bei einer Temperatur von 60° und einem Druck von 105 kg/cm² hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, der Alkohol abdestüliert und das verbleibende Öl im Vakuum einer fraktionierten Destillation unterworfen, wobei man das N'-(i-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1') -yl- (1')] -propyl) -N, N-diäthyläthylendiamin vom Kp. = i33°/o,4 mm, n²g = 1,4723, erhält.

50 g (0,17 Mol) des erhaltenen Diamins werden in 32,5 cm³ (0,6 Mol) 9O°/₀iger Ameisensäure und 16,2 cm³ (0,19 Mol) 35%igem Formaldehyd gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird die Lösung im Wasserstrahlpumpenvakuum eingeengt. Der sirupöse Rückstand wird mit I5°/_Oigem Kaliumhydroxyd stark alkalisch gemacht und das Gemisch hierauf mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther wird abdestüliert und das zurückbleibende öl fraktioniert destilliert, wobei man das N'-Methyl- W- (1 - methyl - 3 - [2', 6', 6'- trimethylcyclohexen - (1')-yl-(i')]-propyl)-N, N-diäthyl-äthylendiamin vom Kp. = i357°-3 mm, nf = 1,4758, erhält.

10 g (0,032 Mol) des N'-Methyl-N'-(i-methyl-3-[2', 6', 6'- trimethylcyclohexen - (1') - yl - (1')] - propyl)-N, N-diäthyl-äthylendiamins werden in 100 cm³ Aceton, die 40 Gewichtsprozent Methylbromid enthalten, gelöst. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach 48 Stunden werden die gebildeten weißen Kristalle abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält das Dimethobromid des N'-Methyl-N'-(i-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')] -propyl) -N, N-diäthyläthylendiamindihydrats; welches nach dem Umkristallisieren aus Acetonnitrü—Äther bei 195 bis 196⁰ (unter Zersetzung) schmilzt.

Wird eine Lösung von 11,8 Teüen (0,04 Mol) N'- (1 -Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl-(i')]-propyl)-N, N-diäthyl-äthylendiamin und 9,5 g (0,041 Mol) Diphenylacetylchlorid in 200 cm³ trocke- iao nem Benzol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend das Benzol abdestüliert, die verbleibende gummiartige Masse mittels wäßrigemNatriumcaxbonat alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat ias getrocknet und der Äther hierauf abdestüliert, so er-

hält man als zurückbleibendes Öl das N'-Diphenylacetyl-N-(i-methyl-3-[2', 6', ö'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N, N-diäthyl-äthylendiamin. Wird dieses in ioo cm³ Aceton, welches 40 Gewichtsprozent Methylbromid enthält, gelöst, die erhaltene Lösung 48 Stunden stehengelassen, hierauf zur Trockne eingedampft und der zurückbleibende, gelbgefärbte Gummi aus Äthylacetat—Petroläther kristallisiert, so erhält man das Methobromid des N'-Diphenylacetyl-N'-(i-methyl-3-[2', 6', ö'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N, N-diäthyl-äthylendiamins; es schmilzt bei 144 bis 146°.

Wird der Ätherextrakt statt mit Methylbromid mit Bromwasserstoffgas behandelt, bis das Produkt kongosauer reagiert, so wird nach dem Abdestillieren des Äthers dasN'-Diphenylacetyl-N'-(i-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N, N-diäthyläthylendiaminhydrobromid erhalten, das aus Äthanol—Äther mit F. = 180 bis i8i° kristallisiert.

20 g (0,035 Mol) dieses N'-Diphenylacetyl-N'-(i-methyl - 3 - [2', 6', 6'- trimethylcyclohexen - (i^;) - yl - (1')]-propyl) - N, N - diäthyl - äthylendiaminhydrobromids werden in Wasser suspendiert und diese Suspension mit überschüssigem Natriumcarbonat versetzt, wor-

auf das Gemisch unter kräftigem Rühren mit Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, worauf man den Äther abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird in 100 cm³ Acetonitril gelöst, mit 7,6 g (0,035 Mol) p-Nitrobenzylbromid versetzt und die Lösung 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird hierauf gekühlt, die flüchtigen Bestandteile werden abdestilliert und das zurückbleibende gummiartige Produkt aus Äthanol—Äther kristallisiert. Das so erhaltene N-p-Nitrobenzylbromid des N'-Diphenylacetyl-N'-(i-methyl-3-[2', 6', 6'--trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N, N-diäthyl-äthylendiamins schmilzt bei 127 bis 128⁰.

Beispiel 2

206 g (1 Mol) 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i) und 120 g (1,03 Mol) ^-Diäthylaminoäthylamin, gelöst in 400 cm³ Äthylalkohol, werden in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators bei einem Druck von 105 kg/cm² und einer Temperatur von 150⁰ hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert, der Alkohol abdestilliert und das zurückbleibende Öl im Vakuum fraktioniert destilliert, wobei man das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen - (1') - yl - (1')] - butyl) - N, N - diäthyläthylendiamin vom Kp. = i4O°/o,O7 mm, nf = 1,4783, erhält.

Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält man das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus Wasser-Methylalkohol-Aceton bei 201 bis 202° (unter Zersetzung) schmilzt.
Werden 61,6 g (0,2 Mol) N'-(2-Methyl-4-[>', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N, N-diäthyläthylendiamin in 26 cm³ (0,5 Mol) c;O⁰/₀iger Ameisensäure gelöst und diese Lösung mit 19 cm³ (0,22 Mol) 35°/_oigem Formaldehyd versetzt, die erhaltene Lösung unter Rühren 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, der Überschuß an Formaldehyd und Ameisensäure abdestilliert, das zurückbleibende Öl mit 3O°/₀igem Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther hierauf abdestilliert, so erhält man ein zurückbleibendes Öl, das nach einer fraktionierten Destillation im Vakuum das N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1') -yl- (i')] -butyl) -N, N-diäthyl-äthylendiamin vom Kp. 13470,07 mm, nf = 1,4770, liefert.

Ein Teil der erhaltenen Verbindung wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, wobei man das entsprechende Dioxalat erhält, welches, aus Methylalkohol—Aceton umkristallisiert, bei 183 bis 184⁰ (unter Zersetzung) schmilzt.

Werden 16 g (0,05 Mol) N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N, N-diäthyl-äthylendiamin mit 100 cm³ Aceton, die 40 Gewichtsprozent Methylbromid enthalten, behandelt, dieses Gemisch 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, anschließend die entstandene Lösung zur Trockne eingedampft und der zurückbleibende Gummi aus Isopropanol—Äther kristallisiert, so erhält man das Dimethobromid des N'-Methyl-N'-(2-methyl-4 - [2', 6', 6'- trimethylcyclohexen - (1') - yl - (1')] - butyl-N, N-diäthyl-äthylendiaminsesquihydrats; es schmilzt bei 65 bis 66°, wobei bei 61° Sinterung eintritt.

Beispiel 3

Man versetzt eine Lösung von 38,4 g (0,2 Mol) /5-Jonon und 23 g (0,2 Mol) 3-Dimethylaminopropylamin in 150 cm³ Äthylalkohol mit etwa 20 g Raney-Nickel-Katalysator. Das Gemisch wird bei 150⁰ und 105 kg/cm² hydriert, worauf der Katalysator abfiltriert, der Äthylalkohol abdestüliert und das verbleibende Öl im Vakuum fraktioniert destilliert wird. Man erhält das N'-(i-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1') - yl- (1')] - propyl) -N, N-dimethyl-1, 3-propandiamin vom Kp. = i2O°/o,i mm, n% = i,4743· - .

Ein Teil des erhaltenen Produktes wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, wobei man das entsprechende Dioxalathemihydrat in kristalliner Form erhält, welches nach dem Umkristallisieren aus 95°/_oigem Äthanol bei 172 bis 173⁰ (unter Zersetzung) schmilzt.

Nach der im Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise werden 43,9 g (0,16 Mol) N'-(i-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N, N-dimethyli, 3-propandiamin, 31,2 cm³ (0,52 Mol) 90%ige Amei- 1.15 sensäure und 16 cm³ (0,18 Mol) 35%iger Formaldehyd miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man das N'-(i-Methyl-3-[2', 6', o'-trmethylcyclohexen-^-yl-(i')]-propyl)-N', N, N-trimethyl-i, 3-propandiamindioxalat vom F. = 226 bis 227° (unter Zersetzung) nach dem Kristallisieren aus 8o°/₀igem Äthylalkohol erhält. 31,5 g (0,107 Mol) N'-(i-Methyl-3-[a', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N', N, N-trimethyli, 3-propandiamin und überschüssiges Methylbromid werden in Aceton miteinander umgesetzt, wobei man das bis-Methobromid des N'-(i-Methyl-3-[2', 6',

6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N', N, N-trimethyl-i, 3-propandiaminmonohydratsvomF.=202 bis 204⁰ (unter Zersetzung und nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril) erhält.
5

Beispiel 4

38,4 g (0,2 Mol) /S-Jonon und 26 g (0,2 Mol) 3-D1-äthylaminopropylamin werden nach den Angaben des Beispiels 3 umgesetzt. Man erhält das N'-(i-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N, N-diäthyl-i, 3-propandiamin vom Kp. = 122 bis 12570,08 mm, »ff = 1,4715·

Wird ein Teil dieses Produktes mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält man das entsprechende Dioxalat, welches kristallin anfällt und nach dem Umkristallisieren aus Wasser—Acetonitril unter Zersetzung bei 178 bis 179⁰ schmilzt.

Beispiel 5

38,4 g (0,2 Mol) /3-Jonon und 37,2 g (0,2 Mol) 3-D1-butylaminopropylamin werden in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt. Man erhält das N'-(i-Methyl-3-[2', 6', o'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N, N-dibutyl-i, 3-propandiamin vom Kp. = 150 bis 15370,06 mm, »|⁸ = 1,4728. Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält man das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus 95°/_oigem Äthylalkohol bei 611 bis 163⁰ (unter Zersetzung) schmilzt.

Beispiel 6

38,4 g (0,2 Mol) /S-Jonon und 28,4 g (0,2 Mol) N-AminopropyhnorphoHn werden gemäß der im Beispiel 3 beschriebenen Methode unter Bildung des N'-(i-Methyl-3-[2'₇ 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-3"-N-morpholinyl-propylamins vom Kp. = 155 bis 158⁰, «j^f = 1,4859, miteinander umgesetzt.

Ein Teil dieser Verbindung wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt· und liefert dabei das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus 8o°/oig^em Äthylalkohol bei 186 bis 187⁰ (unter¹; Zersetzung) schmilzt. 26,2 g (0,081 Mol) N'-(i-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-3"-(N-morphonnyl)-pro- pylamin, 16,2 cm³ (0,27 Mol) 90°/oige Ameisensäure und 8,1 cm³ (0,92 Mol) 35°/o^S^er Formaldehyd werden miteinander umgesetzt, wobei man das N'-Methyl-N'-(i-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-3"-(N-morpholinyl)-propylamindioxalat vom

F. = 193 bis 194° (unter Zersetzung) nach dem Umkristallisieren aus 8o°/oig^em Äthylalkohol erhält.

10 g (0,03 Mol) N'-Methyl-N'-(i-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i') -yl- (1')] -propyl) -3"- (N-morphoHnyl)-propylamin und überschüssiges Methylbromid werden in Aceton umgesetzt. Man erhält das bis-Methobromid dss N'-Methyl-N'-(i-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propylr3"-(N-morpholinyl)-propylaminsesquihydrats vom F. = 213 bis 215° (unter Zersetzung) nach dem Umkristallisieren aus 95°/_oigem Äthylalkohol-Nitromethan-Äther.

Beispiel 7

41,2 g . (0,2 Mol) 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i) und 23 g (0,2 Mol) 3-Dimethylaminopropylamin werden in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise miteinander zur Reaktion gebracht, wobei das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N, N-dimethyl-i, 3-propandiamin vom Kp. = 130 bis 13370,1 mm, n*g = 1,4772, erhält. .

Behandelt man einen Teil des erhaltenen Produktes mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton, so erhält man das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus 80 °/oig^em Äthanol—absolutem Äthanol bei 201 bis 203° (unter Zersetzung) schmilzt.

9,1 g (0,03 Mol) N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N, N-dimethyl-i, 3-propandiamüxwerden in 6 cm³ (0,1 Mol) 90%iger Ameisensäure gelöst, und diese Lösung wird mit 3 cm³ (0,034 Mol) 35°/_oigern Formaldehyd versetzt. Die Lösung wird unter Rühren auf dem Dampfbade 3 Stunden erhitzt und hierauf der Überschuß an Formaldehyd und Ameisensäure abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird mit 30°/oig^em Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet, worauf der Äther abdestilliert wird. Es bleibt ein Öl zurück, welches aus N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl-N, N-dimethyl-i, 3-propandiamin vom Kp. =*= 127 bis 12970,3 mm besteht; wird dasselbe mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält man das entsprechende Dioxalat, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 190 bis 191° (unter Zersetzung) schmilzt.

40 g (0,082 Mol) N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N, N-dimethyli, 3-propandiamindioxalat werden in Wasser suspendiert und mit überschüssigem Natriumcarbonat "ver- xos setzt, worauf das entstandene Gemisch unter kräftigem Rühren mit Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird in 15 cm³ Aceton gelöst und hierauf mit weiteren 250 cm³ Aceton, die 40 Gewichtsprozent Methylbromid enthalten, versetzt. Diese Lösung wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man dasbis-Methobromiddes N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-but3d)-N', N, N-trimethyl-i, 3-propandiamins, welches bei 219 bis 220⁰ (unter Zersetzung) schmilzt (nach vorherigem Erhitzen von 3⁰ je Minute auf 180⁰)· ¹²⁽>

Beispiel 8

41,2 g (0,2 Mol) 4-[2', 6', ö'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i) und 26 g (0,2 Mol) 3-Diäthylaminopropylamin werden gemäß der im Beispiel 3 beschriebenen Methode miteinander zur Reak-

tion gebracht, wobei man das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N, N-diäthyli, 3-propandiamin vomKp.=i45 bis 147⁰, »^=1,4778, erhält.

Wird ein Teil der erhaltenen Substanz mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so entsteht das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus 8o°/₀igem Äthanol—absolutem Äthanol bei 182 bis 183⁰ (unter Zersetzung) schmilzt.

9,7 g (0,3 Mol) N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N, N-diäthyl-i, 3-propandiamin, 6 cm³ (0,1 Mol) 90%ige Ameisensäure und 3 cm³ (0,034 Mol) 35%iger Formaldehyd werden in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise zur Umsetzung gebracht, wobei man das N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-

'[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl-N, N-diäthyl-i, 3-propandiamindioxalat erhält, welches

nach dem Umkristallisieren aus Wasser—Äthylalkohol bei 198 bis 199⁰ (unter Zersetzung) schmilzt.

Beispiel 9

41,2 g (0,2 Mol) 4-[a', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i) und 37,2 g (0,2 Mol) 3-Dibutylaminopropylamin werden in der gleichen Weise wie im Beispiel 3 miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-tri-

methylcyclohexen- (1') -yl- (i')j -butyl) -N, N-dibutyli, 3-propandiamin vom Kp. = 155 bis 15870,06 mm, ng = 1,4758, erhält.

Behandelt man einen Teil dieses Produktes mit

einer Lösung von Oxalsäure in Aceton, so erhält man

nach dem Umkristallisieren aus 6o%igem Äthylalkohol das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form vom

F. = 187 bis i88° (unter Zersetzung).

Beispiel 10

41.2 g (0,2 Mol) 4-[2', 6', ö'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i)und3i,2g(o,2Mol) 5-Diäthylamino-2-aminopentan werden in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt, wobei man das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i)-yl-(i")]-butyl)-4"-methyl-N, N-diäthyli, 4-butandiamin vom Kp. = 14270,07 mm, ng = 1,4783, erhält.

Wird ι Teil der erhaltenen Verbindung mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt und das erhaltene Dioxalat, welches in kristalliner Form anfällt, aus 95 %igem Äthanol umkristallisiert, so schmilzt es bei 168 bis 170⁰ (unter Zersetzung).

10.3 g (0,03 Mol)N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-4"-methyl-N, N-diäthyli, 4-butandiamin, 6 cm³ (0,1 Mol) I9^o/oige Ameisensäure und 3 cm³ (0,034 Mol) 35%iger Formaldehyd werden in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise mit-

CHo CHq

CH₃ einander umgesetzt, wobei man das N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-4"-methyl-N, N-diäthyl-i, 4-butendiamindioxalat vom F. = 138 bis 140° nach dem Umkristallisieren aus Äthylalkohol—Aceton erhält.

10 g (0,027 Mol) N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-4"-methyl-N, N-diäthyl-i, 4-butandiamin werden in 100 cm³ Aceton gelöst, und diese Lösung wird mit 14 g (0,14 Mol) Methyl] odid versetzt, 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen, anschließend auf ein kleines Volumen eingeengt und das erhaltene Öl aiii Äthylalkohol kristallisiert. Es entsteht bis-Methojodid des N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-4"-methyl-N, N-diäthyl-i, 4-butandiamins vom F. = 138 bis 140⁰

Beispiel n

41,2 g (0,2 Mol) 4-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i) und28,4 g (o,2Mol) N-Aminopropylmorpholin werden gemäß der im Beispiel 3 beschriebenen Methode miteinander zur Reaktion gebracht, wobei man das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (i')-yl- (i')]-butyl-(3"- (N-morpholinyl)-propylamin vom Kp. = 157 bis 16070,1 mm, ng — 1,4877, erhält.

• Behandelt man einen Teil dieser Verbindung mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton, so erhält man das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 171 bis 173⁰ (unter Zersetzung) schmilzt.

log (0,03 Mol) N'-(2-Methyl-4-'[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-3"-(I\^T-morphoKnyl)-propylamin, 6 cm³ (0,1 Mol) 90%ige Ameisensäure und 3 cm³ (0,034 Mol) 35%iger Formaldehyd werden gemäß Beispiel 7 miteinander umgesetzt, wobei man das W-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', ö'-trimethylcyclohexen-(1') -yl- (i')] -butyl) -3"- (N-morpholinyl) -propylamindioxalat vom F. = 197 bis 198⁰ (unter Zersetzung) nach dem Umkristallisieren aus 8oⁿ,'oigem Äthylalkohol erhält.

15 g (0,042 Mol) N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1') -yl- (i')] -butyl) -3"- (N-morpholinyl)-propylamin und überschüssiges Methylbromid in Aceton werden in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt, wobei man das bis-Methobromid des N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1') -yl- (1')] -butyl)-3"- (N-morpholinyl)-propylamin vom F. = 206 bis 208⁰ (unter Zersetzung) nach dem UmkristallisifTen aus Nitromethan—Äther erhält.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminen der allgemeinen Formel

   N-CH₈-CH₂-CH-(CHg)_n- Ν — AIk₇Ie_n-R₁

   LcH₃ I

   in welcher η die Zahl ο oder I₅ R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe und F _x eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, bzw. deren Salzen und quaternären Ammomumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man jS-Jonon oder 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (i')-yl-(i')]-2 -methylbuten- (2) al-(i) in bekannter Weise mit einem Diamin der allgemeinen Formel

   H₂N- (Aikylen) — R_x

   worin R₁ eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, in Gegenwart von katalytisch aktiviertem Wasserstoff umsetzt und das erhaltene Amin gewünschtenfalls in üblicher Weise acyliert oder alkyliert und bzw. oder in ein normales oder quaternäresSalz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Amin zuerst mittels eines organischen Säureanhydrids bzw. -halogenids acyliert und anschließend das erhaltene acylierte Amin mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   W. Foerst, Neuere Methoden der präparativen

   organischen Chemie, 1949, S. 105 bis 107;
   Ind. Engng. Chem., Bd. 44, 1952, S. 1983 bis 1988;

   Bd. 45, 1953, S. 1915 bis 1918.

   O 609 657/486 10.56 (609 853 3. 57)