DE1007774B

DE1007774B - Verfahren zur Herstellung von substituierten therapeutisch wirksamen 2, 6, 6-Trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)-propyl- oder -butylaminen bzw. deren Salzen oder quaternaerenAmmoniumverbindungen

Info

Publication number: DE1007774B
Application number: DEH24817A
Authority: DE
Inventors: Moses Wolf Goldberg; Sidney Teitel
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1954-09-08
Filing date: 1955-08-29
Publication date: 1957-05-09

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten therapeutisch wirksamen 2, 6, 6-Trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)-propyl- oder -butylaminen bzw. deren Salzen oder quaternären Ammoniumverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen Aminen der folgenden allgemeinen Formel in welcher n die Zahl 0 oder 1, n, die Zahl 1 oder auch 0, wenn R, = - Alkylen - R2 ist, R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe, R, den Rest - Alkylen - R2 oder den Rest bedeutet, in welchem n2 die Zahl 0 oder 1, R2 eine tertiäre Aminogruppe und R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist, bzw. deren Salzen oder quaternären Ammoniumverbindungen.
In der Formel .I bedeutet der Ausdruck »Alkylen« einen gerad- oder verzweigtkettigen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest. Die Alkylreste R und R3 sind vorzugsweise niedermolekulare Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl oder Propyl. Der Acylrest R kann z. B. ein Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- oder Diphenylacetylrest sein. Die tertiären Aminogruppen R, bzw. R2 umfassen Dialkylaminoreste, wie den Dimethylaminorest, und gesättigte basische monocyclische fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Reste, wie den Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinrest. Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung von Salzen der Amine der allgemeinen Formel I. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Benzolsulfonsäure. Mit quaternisierenden Mitteln, z. B. mit Alkylhalogeniden, wie Methylbromid, Äthylj odid, n-Butylchlorid, mit Dialky1sulfaten, z. B. Dimethylsulfat, und mit Aralkylhalogeniden, z. B. Benzylbromid, werden die entsprechenden quaternären Ammoniumverbindungen erhalten.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verfahrensprodukte haben eine bemerkenswerte Wirkung gegen Protozoen, z. B. gegen Trichomonas vaginalis, und gegen pathogene Pilze, z. B. Trichophyton mentagrophytes und Microsporon lanosum. Ferner können insbesondere die bisquaternären Ammoniumsalze als Anthelmintica, z. B. in der Behandlung von Infektionen durch Syphacia obvelata, verwendet werden. Die bis-quaternären Ammoniumsalze haben außerdem eine dämpfende Wirkung auf die Reizübertragung durch die Ganglien und können deshalb als ganglienblockierende Mittel Verwendung finden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der genannten therapeutisch wirksamen Amine der allgemeinen Formel I bzw. deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel worin n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, in bekannter `'eise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-Ri. in welcher X den Rest - C H O oder auch ein Halogenatom bedeutet, wenn R,, das die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, die Gruppe - Alkylen - R2 bezeichnet, kondensiert. Stellt X eine CHO-Gruppe dar, so erfolgt die Umsetzung in bekannter Weise in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff, ist X ein Halogenatom, so wird die Kondensation in üblicher Weise in Gegenwart von basischen Mitteln durchgeführt, worauf das erhaltene Amin gewünschtenfälls acyliert oder alkyliert und bzw. oder in die normalen oder quaternären Ammoniumsalze übergeführt werden kann.
Geeignete basische Mittel sind z. B. Alkalicarbonate. Die Alkylierung kann durch Reduktion der entsprechenden N-Acylverbindungen mittels Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden. Die N-Acylderivate werden ihrerseits durch Umsetzung des Amins mit einem organischen Säureanhydrid oder einem organischen Säurehalogenid gewonnen. Andererseits kann man die Methyherung der zunächst erhaltenen Amine auch z. B. in üblicher Weise durch Einwirkung einer Formaldehyd-Ameisensäure-Mischung bewirken.
Das 2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butylamin, welches als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann durch reduktive Aminierung von 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-2-methylbuten-(2)-al-(1) mit Ammoniak in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Raney-Nickel gewonnen werden. Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel in welcher X eine CHO-Gruppe, n2 die Zahl 0 oder 1, R2 eine tertiäre Aminogruppe und R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt, können durch Umsetzung der Natriumsalze der entsprechenden Oxybenzaldehyde mit Dialkylaminoalkylhalogeniden, Piperidinoalkylhalogeniden, Pyrrolidinoalkylhalogeniden oder Morpholinoalkylhalogeniden in Chlorbenzol gewonnen werden.

Aus dem Stand der Technik ist es bereits bekannt, Amine durch reduktive Aminierung von Ketonen oder Aldehyden herzustellen (siehe z. B. W. Foerst, Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie, 1949, S. 105 bis 107). Ebenfalls bekannt ist die Umsetzung von Aminen mit Halogenverbindungen der verschiedenartigsten Kohlenwasserstoffe (siehe z. B. W. Foerst, Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie, 1949, S. 204 und 205). Es kann dem Stande der Technik jedoch nicht entnommen werden, daB die beschriebenen Reaktionen ebenfalls mit ungesättigten Aminen durchführbar sind. Insbesondere konnte nicht erwartet werden, daB die reduktive Aminierung in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff unter Verwendung nicht vergifteter Katalysatoren durchführbar sein würde. Überraschenderweise ist es nun gelungen, sowohl durch reduktive Aminierung von Aldehyden wie durch basische Kondensation mit Halogenderivaten zu den gewünschten Verfahrensprodukten zu gelangen. Diese Stoffe zeichnen sich zudem durch ihre überragenden therapeutischen Wirkungen aus, wie aus den nachstehend aufgeführten Vergleichsversuchen hervorgeht Ganglienblockierende Wirkung der durch Umsetzung von Halogenderivaten mit Aminen erhaltenen Verfahrensprodukte Methode Man reizt die prä- und postganglionären Fasern des Ganglion cervicale superius von anästhesierten Katzen, wobei die Nickhaut als Erfolgsorgan dient. Die Wirkstoffe werden mit Tetraäthylammoniumbromid, dessen Wirkung empirisch gleich 1 gesetzt wurde, verglichen.

Ergebnis

Wirkung,

... faches des Dauer

Substanz Tetraäthyl-

Minuten

ammonium-

bromides

(CH3)2 CH,

!@ @@--CH2-CH2-CH-N-CH2-CH2-N-(C2H5)2 4 30

I

C H3 Br Br

/ (CH3)2 CH3

l\

CH" C H2 i H CH2-N-CH2-CH2-N-(C2H5)2 10 30

i

C H3 Br Br

(C H3) 2 CH,

CH,- CH2-CH-N-CH2-CH2-CHz-CHz-N@H 20 90

1I

. .,.. .@ C H3 Br Br

H3)2 C H3

@,-CH2-CH2- [H-CH2-N-CH2-CH2-CH2-N@@ 10 90

C H3 Br Br

Wirkung,

. . . faches des Dauer

Substanz Tetraäthyl-

Minuten

ammonium-

bromides

(C H3)2 CH,

I-CH2-CH2-CH-CH2-N-CH2-CH2-CH2-N-(CH3)2 30 90

CH:, Br Br

(CH3)2 CH3

I

y @ I

@-CH,-CH2-CH-N-CH2-CHz-CH2-N-(CH3)2 30 120

CH, Br Br

Die Erfindung sei durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1 15g (0,068 Mol) 4-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzaldehyd und 14,5g (0,074 Mol) 1-Methyl-3-[2',6',6'-trimethyl-Z c clohexen-(1')-yl-(1')]-propylamin werden in IOOCM3 thanol gelöst und in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators bei einer Temperatur von 100° und einem Druck von 105 kg/cml hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und hierauf das Äthanol abdestilliert. Das zurückbleibende Öl unterwirft man einer fraktionierten Destillation. Man erhält eine ölige Fraktion, welche bei 180 bis 190° und einem Druck von 0,08 mm Hg siedet und das N-(1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1') -yl-(1')]-propyl}-N-(4"-[ß-diäthylaminoäthoxy]-benzyl)-amin enthält.
Das erhaltene Öl wird in Äthanol gelöst, in diese Lösung Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis sie kongosauer reagiert, und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der amorphe Rückstand wird aus Äthanol - Aceton - Äther kristallisiert, wobei man das Dihydrochlorid von N-(1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-y1-(1') ]-propyl@-N-(4"-[ß-diäthylaminoäthoxy]-benzyl)-amin vom F. = 69 bis 71' erhält.
20 g (0,05 Mol) N-(1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyll-N-4"- [ß-diäthylaminoäthoxy]-benzyl)-amin und 3,9 g (0,05 Mol) Acetylchlorid werden in 200 cm3 trockenem Benzol gelöst. Die Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und hierauf gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Hydrochlorid von N-Acetyl-N-{1-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyl}-N-(4"-[ß-diäthylaminoäthoxy]-benzyl)-amin vom F. = 132 bis 134° wird aus Acetonitril - Äther umkristallisiert.
20 g (0,05 Mol) des N-(1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen - (1') -y1-(1') ] -propyll-N- (4"-[ß-diäthylaminoäthoxy]-benzyl)-amins, 9,5 cm3 (0,176 Mol) 90°/oige Ameisensäure und 4,8 cm3 (0,055 Mol) 35°/oiger Formaldehyd werden in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt und mit Oxalsäure behandelt, wobei man das N-Methyl-N-(1-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1') -yl-(1')]-propyl}-N-(4"-[ß-diäthylaminoäthoxy]-benzyl)-amindioxalat vom F. = 168 bis 169° (nach dem Umkristallisieren aus 95°/oigem Äthanol -Äther) erhält.
22,2 g (0,05 Mol) N-Acetyl-N-{1-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyl@-N-(4"- [ß-diäthylaminoäthoxy]-benzyl)-amin (erhalten aus dem Chlorhydrat durch Neutralisieren mit Natriumcarbonat) werden in 150 cm3 absolutem Äther gelöst, und diese Lösung wird unter Rühren langsam einer Suspension von 5 g (0,13 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 cm3 absolutem Äther hinzugefügt, wobei man die Zugabe derart regelt, daß ein gelindes Rückfließen aufrechterhalten wird. Das Gemisch wird hierauf unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und langsam mit Essigsäureäthylester versetzt, um nicht umgesetztes Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Hierauf versetzt man das Gemisch so lange mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung, bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige, emulgierte Schicht zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, hierauf mit Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird hierauf mit Oxalsäure in Aceton behandelt, wobei man das N-Äthyl-N-(1-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl-(1')]-propyl}-N-(4"-[ß-diäthylaminoäthoxy]-benzyl)-amindioxalathemihydrat erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol - Aceton - Äther schmilzt das Produkt bei 96 bis 97°. Beispiel 2 122 g (1 Mol) p-Oxybenzaldehyd in 1 1 Chlorbenzol werden mit 66g (1,04 Mol) Natriummethylat (85°/g) und 108 g (1 Mol) ß-Dimethylaminoäthylchlorid versetzt. Das Gemisch wird gerührt und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, hierauf gekühlt und alsdann von unlöslichen Bestandteilen durch Filtrieren befreit. Die flüchtigen Bestandteile werden bei Wasserdampftemperatur im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, und das verbleibende Öl wird im Vakuum fraktioniert destilliert, wobei man den 4-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-benzaldehyd, Kp.= 145° bei 2,2 mm, nD = 1, 5471, erhält.
Man versetzt eine Lösung von 39 g (0,2 Mol) 1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propylamin und 38 g (0,2 Mol) 4-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-benzaldehyd in 300 cm3 Äthanol mit etwa 10 g eines Raney-Nickel-Katalysators. Dieses Gemisch wird bei 100° und einem Druck von 105 kg/cm2 hydriert, hierauf der Katalysator abfiltriert und das Äthanol abdestilliert. Das verbleibende Öl wird im Vakuum fraktioniert destilliert, wobei man das N-(1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyl@N-(4"-[ß-dimethylaminoäthoxy]-benzyl)-amin vom Kp. = 196°/0,2 mm, no = 1,5168, erhält.
Wird ein Teil dieser Verbindung nach dem Behandeln mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure aus Methanol -Aceton umkristallisiert, so erhält man das kristalline Dihydrochloridhemihydrat vom F. = 159 bis 161' (unter Zersetzung).
15 g (0,04 Mol) des N-11-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyl@N-(4"-[ß-dimethylaminoäthoxy]-benzyl)-amins werden in 8,05 cm3 (0,134 Mol) 90%iger Ameisensäure gelöst, und diese Lösung wird mit 4,0 cm3 (0,046 Mol) 35°/oigem Formaldehyd versetzt. Die Lösung wird 3 Stunden auf dem Dampfbade unter Rühren erhitzt und hierauf der Überschuß an Formaldehyd und Ameisensäure abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird mit 30°/oigem Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wassergewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet, worauf der Äther abdestilliert wird. Das zurückbleibende Öl wird mit überschüssiger Oxalsäure, gelöst in Aceton, behandelt. Auf diese Weise erhält man einen Niederschlag, welchen man aus Methanol - Aceton kristallisieren läßt, wobei man das N-Methyl-N-ll-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyll-N- (4" - [ß-dimethylaminoäthoxy] -benzyl) - amindioxalat vom F. = 190 bis 191' (unter Zersetzung) erhält. Beispiel 3 61 g (0,5 Mol) m-Oxybenzaldehyd und 95 g (0,7 Mol) ß-Diäthylaminoäthylchlorid werden gemäß den Angaben im ersten Absatz des Beispiels 2 miteinander umgesetzt, wobei man den 3-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzaldehyd vom Kp. = 110°/0,08 mm, zzo = 1,5210, erhält.
19,5 g (0,1 Mol) 1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propylamin und 22,1g (0,1 Mol) 3-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzaldehyd werden in der im zweiten Absatz vom Beispiel 2 beschriebenen Weise miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man das N-11-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1') j-propyl f-N-(3"-[ß-diäthylaminoäthoxy]-benzyl)-amin vom Kp. = 180 bis 183°/0,05 mm, nD = 1,5149, erhält.
Wird ein Teil dieser Verbindung mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält man das Dioxalat in kristalliner Form. Sein Schmelzpunkt beträgt nach dem Umkristallisieren aus Methanol - Acetonitril 163 bis 164° (unter leichter Zersetzung).
20g (0,05 Mol) N-11-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1') -y1-(1') ]-propyl } -N- (3"-[ß-diäthylaminoäthoxy]-benzyl)-amin, 9,5 cm3 (0,176 Mol) 90°/oige Ameisensäure und 4,8 cm' (0,055 Mol) 35°/oiger Formaldehyd werden gemäß den Angaben im Beispiel 2 miteinander zur Umsetzung gebracht und mit Oxalsäure behandelt, wobei man das N-Methyl-N-ll-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyll-N-(3"-[ß-diäthylaminöäthoxy]-benzyl)-amindioxalat erhält. Das erhaltene Produkt wird aus @ Wasser -Methanol - Aceton umkristallisiert und schmilzt dann bei 209 bis 210° (unter Zersetzung) . Beispiel 4 61 g (0;5 Mol) Salicylsäurealdehyd und 95 g (0,7 Mol) ß-Diäthylaminoäthylchlorid werden gemäß den Angaben im ersten Absatz vom Beispiel 2 miteinander umgesetzt, wobei man den 2-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzaldehyd, Kp. = 111°/0,09 mm, zaD = 1,5248, erhält.
19,5 g (0,1 Mol) 1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1') -y1- (1')] -propylamin und 22,1g (0,1 Mol) 2-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzaldehyd werden in der im zweiten Absatz vom Beispiel 2 beschriebenen Weise miteinander zut Umsetzung gebracht, wobei man das N-1l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyl@-N-(2"-[ß-diäthylaminoäthoxy]-benzyl)-amin vom Kp. = 165°/0,03 mm, n' = 1,5138, erhält.

Ein Teil der erhaltenen freien Base liefert nach dem Behandeln mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure das

Dichlorhydrat in kristalliner Form vom F. = 193 bis

195° (unter geringfügiger Zersetzung nach dem Um-

kristallisieren aus Äthanol - Äther).

20 g (0,05 Mol) N-{l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclo-

hexen-(1')-yl-(1')]-propyll-N-(2"-[ß-diäthylaminoäthoxy]-

benzyl)-amin, 9,5 cm3 (0,176 Mol) 90°/oige Ameisensäure

und 4,8 cm3 (0,055 Mol) 35°/oiger Formaldehyd werden

nach den Angaben vom Beispiel 2 miteinander zur Um-

setzung gebracht und mit Oxalsäure behandelt, wobei

man das N-Methyl-N-(1-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-

cyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyl J-N-(2"-[ß-diäthylamino-

äthoxy]-benzyl)-amindioxalat vom F. = 154 bis 156°

(nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Äther) erhält.

Beispiel 5

122 g (1 Mol) p-Oxybenzaldehyd und 168 g (1,4 Mo1)

2-Dimethylaminoisopropylchlorid werden in der im ersten

Absatz vom Beispiel 2 beschriebenen Weise miteinander

umgesetzt, um den 4-(ß-Dimethylaminoisopropoxy)-benz-

aldehyd vom Kp. = 143°/2 mm, n= D 1,5408, zu er-

halten.

39 g (0,2 Mol) 1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclo-

hexen-(1')-yl-(1')]-propylamin und 39,3 g (0,19 Mol) 4-(ß-

Dimethylaminoisopropoxy)-benzaldehydwerden in der im

zweiten Absatz vom Beispiel 2 beschriebenen Weise mit-

einander zur Umsetzung gebracht, wobei man das N-{1-

Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-pro-

pyll- N- (4"-[ß-dimethylaminoisopropoxy] -benzyl) -amin

vom Kp. = 200 bis 202°/0,2 mm, 'nD = 1,5139, erhält.

Wird ein Teil dieser Verbindung mit einer Lösung von

Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält man das ent-

sprechende Dioxalat in kristalliner Form vom F. = 190

bis 191° (unter Zersetzung), sofern es aus Methanol-Ace-

ton umkristallisiert wurde.

15,5 g (0,04 Mol) N-@1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-

cyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyll-N-(4"- [ß-dimethylamino-

isopropoxy]-benzyl)-amin, 8,1 cm3 (0,134 Mol) 90°/oige

Ameisensäure und 4,0 cm3 (0,045 Mol) 35%iger Form-

aldehyd werden in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise

miteinander zur Umsetzung gebracht und mit Oxalsäure

behandelt, wobei man das N-Methyl-N-ll-methyl-3-[2',

6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyll-N-(4"-[ß-

dimethylaminoisopropoxy ]-benzyl)-amindioxalat erhält.

Dieses Produkt wird aus Methanol-Aceton-Äther um-

kristallisiert und schmilzt bei 137 bis 138°.

Beispiel 6

37g (0,19 Mol) 1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclo-

hexen-(1')-yl-(1')]-propylämin und 43g (0,183Mol)4-(y'-

Diäthylaminopropoxy)-benzaldehyd werden gemäß den

Angaben im zweiten Absatz vom Beispiel 2 miteinander

zur Umsetzung gebracht, wobei man das N-ll-Methyl-3-

[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyll-N-4"-

[y-diäthylaminopropoxy]-benzyl)-amin vom Kp. = 195°/

0,01 mm, no = 1,5131, erhält.

Behandelt man einen Teil des erhaltenen Produktes mit

alkoholischer Chlorwasserstoffsäure, so erhält man das

entsprechende Dichlorhydrat in kristalliner Form, wel-

ches, aus Acetonitril-Äther umkristallisiert, bei 164 bis

165° schmilzt.

20,7 g (0,05 Mol) N-J1-1lethyl-3--2', 6', 6'-trimethyl-

cyclohexen- (1') -yl-(1')]-propyll-N-(4"-[y-diäthylamino-

propoxy]-benzyl)-amin, 9,5 cm3 (0,176 Mol) 90°/oige Amei-

sensäure und 4,8 cm3 (0,055 Mol) 35°/oiger Formaldehyd

werden gemäß den Angaben im Beispiel 2 miteinander zur

Umsetzung gebracht und mit Oxalsäure behandelt, wobei

man das N-Methyl-N-{l-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-

cyclohexen-(1') -yl-(1')]-propyl@-N-(4"-[y-diäthylamino-

propoxy]-benzyl)-amindioxalat erhält. Das erhaltene Pro-

dukt wird aus Methanol-Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 177 bis 178° (unter Zersetzung).

Beispiel 7 67 g (0,55 Mol) p-Oxybenzaldehyd und 88 g (0,55 Mol) 3-Piperidinopropylchlorid werden in der im ersten Absatz von Beispiel 2 beschriebenen Weise zur Umsetzung gebracht, wobei man den 4-[y-(N'-Piperidyl)-propoxy]-benzaldehyd vom Kp. =157°/1 mm, np =1,5483, erhält.
19,5 g (0,1 Mol) 1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propylamin und 24,7 g (0,1 Mol) 4-[y-(N-Piperidyl)-propoxy]-benzaldehyd werden in der im zweiten Absatz vom Beispiel 2 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt, wobei man das N@1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyl@N-{4"-[y-(N'-piperidyl)-propoxy]-benzyll-amin vom Kp. = 190 bis 200°!0,05 mm, nD = 1,5239, erhält.
Behandelt man einen Teil dieser Verbindung mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton, so erhält man das entsprechende Dioxalatmonohydrat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 123 bis 125° schmilzt.
Behandelt man einen Teil der freien Base mit alkoholischer Bromwasserstoffsäure, so erhält man das entsprechende Dihydrobromid in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 166 bis 168° schmilzt.
12,9 g (0,03 Mol) N-@l-blethyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyl J-N-@4"- - _y- (N'-piperidyl)-propoxy]-benzyl)-amin, 6 cm3 (0,1 Mol) 90°/°ige Ameisensäure und 3 cm3 (0,034 Mol) 350%iger Formaldehyd werden in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt und mit Oxalsäure behandelt, worauf man nach dem Kristallisieren aus Äthylalkohol-Aceton das N-Methyl-N-{1-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1') -yl-(1')]-propyl@-N-@4"-[y-(N'-piperidyl)-propoxy]-benzyl J-amindioxalat vom F. = 101 bis 102° erhält.
Beispiel 8 23 g (0,19 Mol) p-Oxybenzaldehyd und 31 g (0,19 Mol) y-N'-Morpholinyl)-propylchlorid werden in der im ersten Absatz vom Beispiel 2 beschriebenen Weise zwecks Bildung des 4-[y-(N'-Morpholinyl)-propoxy]-benzaldehyds, Kp. = 164°/0,2 mm, np = 1,5548, miteinander zur Umsetzung gebracht.
10 g (0,05 Mol) 1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propylamin und 12,5 g (0,05 Mol) 4-[y-(N'-Morpholinyl)-propoxy]-benzaldehyd werden in der im zweiten und dritten Absatz vom Beispiel 2 beschriebenen Weise zur Umsetzung gebracht, wobei man das N-@l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propylJ-N-@4"-[y-(N'-morpholinyl)-propoxy ]-benzyll-amindihydrochloridhemihydrat erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril-Äther schmilzt das Produkt bei 173 bis 175°. Beispiel 9 40 g Raney-Nickel-Katalysator werden in eine Lösung von 310 g (1,5 Mol) 4-[2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl-(1')]-2-methylbuten-(2)-al-(1) und 200 cm3 flüssigem Ammoniak in 800 cm3 Methylalkohol eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird bei einer Temperatur von 150° und einem Druck von 105 kg/cm2 hydriert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das überschüssige Ammoniak und Methanol abdestilliert und das verbleibende Öl im Vakuum fraktioniert destilliert, wobei man 2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butylaminvom Kp. = 94°/1,3 mm" n'8 = 1,4850, erhält.

84 g (0,4 Mol) 2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butylamin und 87 g (0,4 Mol) 4-(ß-Diäthyl-

aminoäthoxy)-benzaldehyd werden in der im zweiten

Absatz vom Beispiel 2 beschriebenen Weise unter Bildung

von N42-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-

(1')] -butyl}-N-(4"-[ß-diäthylaminoäthoxy]-benzyl)-amin,

Kp. = 192°/0,01 mm, n1 = 1,5149, miteinander um-

gesetzt.

Ein Teil des erhaltenen Produktes liefert nach der

Behandlung mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton

das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches,

aus Methylalkohol umkristallisiert, bei 189 bis 190°

(unter Zersetzung) schmilzt.

20,7 g (0,05 Mol) N-t2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethyl-

cyclohexen-(1')-yl-(1')]-butyll-N- (4"-[ß-diäthylaminoäth-

oxy]-benzyl)-amin, 9,5 cm3 (0,176 Mol) 90°/°ige Ameisen-

säure und 4,8 cm3 (0,055 Mol) 35°/°iger Formaldehyd

werden in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise mit-

einander umgesetzt und mit Oxalsäure behandelt, wobei

man das N-Methyl-N-@2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethyl-

cyclohexen- (1')-y1- (1')]-butyl)-N-(4"-[ß-diäthylaminoäth-

oxy]-benzyl)-amindioxalat vom F. = 150 bis 152° (nach

dem Umkristallisieren aus Methylalkohol-Aceton) erhält.

Beispiel 10 42 g (0,2 Mol) 2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butylamin und 39,3 g (0,19 Mol) 4-(ß-Dimethylaminoisopropoxy)-benzaldehyd (erhalten gemäß den Angaben im ersten Absatz vom Beispiel 5) werden miteinander zur Umsetzung gebracht, und zwar in der im zweiten Absatz vom Beispiel 2 beschriebenen Weise, wobei man das N-@2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butyll-N- (4"-[ß-dimethylaminoisopropoxy)-benzyl)-amin vom F. = 195 bis 200°/0,01 mm, n- = 1,5155, erhält.

Behandelt man einen Teil dieser Verbindung mit alkoholischer Bromwasserstoffsäure, so erhält man in kristalliner Form das Dihydrobromid, welches, aus Acetonitril-Aceton-Äther umkristallisiert, bei 177 bis 179° (unter Zersetzung) schmilzt. Beispiel 11 76 g (0,62 Mol) p-Oxybenzaldehyd und 73 g (0,6 Mol) y-Dimethylaminopropylchlorid werden in der im ersten Absatz vom Beispiel 2 beschriebenen Weise umgesetzt, wobei man den 4-(y-Dimethylaminopropoxy)-benzaldehyd, Kp. = 143°/1,lmm, nD' = 1,5415, erhält.
12,5 g (0,06 Mol) 2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butylamin und 12,4 g (0,06 Mol) 4-(y-Dimethylaminopropoxy)-benzaldehyd werden in der im zweiten Absatz vom Beispiel 2 erwähnten Weise miteinander umgesetzt, wobei man das N-@2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen - (1') -y1 - (1')] -butyl} - N - (4" - ry - di -methylaminopropoxy]-benzyl)-amin, Kp. = 215 bis 217°/ 1,8 mm, no = 1,5148, erhält.
Ein Teil dieser Verbindung wird durch Behandlung mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton in das entsprechende Dioxalat übergeführt, welches in kristalliner Form anfällt. Aus Methylalkohol umkristallisiert, schmilzt es bei 209 bis 210° (unter Zersetzung). Beispiel 12 36,2 g (0,173 Mol) 2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butylamin und 40,5 g (0,173 Mol) 4-(y-Diäthylaminopropoxy)-benzaldehyd werden zusammen in der im zweiten Absatz vom Beispiel 2 beschriebenen Weise zur Umsetzung gebracht, wobei man das N-{2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butyl}-N-(4"-[y-diäthylaminopropoxy]-benzyl)-amin, Kp. = 205 bis 208°/0,05 mm, np = 1,5125, erhält.

Behandelt man einen Teil dieser Verbindung mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton, so erhält man das ent-

sprechende Dioxalat, welches nach dem Umkristallisieren

aus Methylalkohol-Äthylalkohol bei 199 bis 200° (unter

Zersetzung) schmilzt.

10,5 g (0,024 Mol) N-(2-Methyl-4=[2', 6', 6'-trimethyl-

cyclohexen- (1')-yl-(1')]-butyll-N-(4"-[y=diäthylamino-

propoxy]-benzyl)-amin, 4,8 cm3 (0,08 Mol) 90°/°ige Amei-

sensäure und 2,4 cm3 35°/oiger Formaldehyd werden, wie

im Beispiel 2 beschrieben, miteinander umgesetzt und mit

Oxalsäure behandelt, wobei man das N-Methyl-N-(2-

methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl (1')]-butyl)-

N-(4"-[y-diäthylaminopropoxy]-benzyl)-amindioxalat er-

hält, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthyl-

alkohol-Aceton bei 144 bis 146° schmilzt.

19,5 g (0,1 Möi) 1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclo-

hexen-(1')-yl-(1')]-propylamin und 24,7 g (0,1 Mol) 2.,[y-

(N'-Piperidyl)-propoxy]-benzaldehyd werden gemäß den

Angaben im zweiten Absatz von Beispie12 miteinander

umgesetzt, wöben man das N-(1-Methyl-3-[2', 6', 6'-tri-

methylcyclohexen- (1') -y1- (1')] -propylj -N -(2" - [y- (N'-

piperidyl)-propoxy]-benzyl}-amin, Kp. = 195 bis 205°/

0,07 mm, n" = 1,5198, erhält.

Wird ein Teil dieser Verbindung mit einer Lösung von

Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält man in kristal-

liner Form das entsprechende Dioxalathemihydrat, wel-

ches nach dem Umkristallisieren aus Äthylalkohol T

Äther bei 82 bis 84° schmilzt.

Beispiel 13

21 g (0,1 Mol) 2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-

(1')-yl-(1')]-butylamin und 24,7g (0,1 Mol) 4-[y-(N'-Pi-

peridyl)-propoxy]-benzaldehyd (erhalten nach den An-

gaben aus dem ersten Absatz von Beispiel 7) werden in

der im zweiten Absatz von Beispiel 2 beschriebenen Weise

zur Umsetzung gebracht, wobei man das N-(2-Methyl-

4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butyl)-N-

(4"-[y-(N'=piperidyl)-propoxy]-benzyl@-amin, Kp. = 210

bis 215°/0,02 mm, nD = 1,5232, erhält.

Ein Teil dieser Verbindungwird mit einer Lösung von

Oxalsäure in Aceton behandelt; dabei erhält man in

kristalliner Form das entsprechende Dioxalat, welches,

aus Methylalkohol-Äthylalkohol umkristallisiert, bei

189 bis 191' (unter Zersetzung) schmilzt.

13,2 g (0,03 Mol) N-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethyl-

cyclohexen - (1') -yl-(1')]-butyll-N-(4"-[y-(N'-piperidyl)-

propoxy]-benzyll-amin, 6 cm3 (0,1 Mol) 900%ige Ameisen-

säure und 3 cm3 (0,034 Mol) 350%iger Formaldehyd werden

in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise miteinander

umgesetzt und mit Oxalsäure behandelt. Auf diese Weise

erhält man das N-Methyl-N-{2-methyl-4-[2', 6', 6'-tri-

methylcyclohexen-(1') -y1- (1')] -butyl} -N-(4"-[y- (N'-pi-

peridyl) - propoxy] - benzyl l - amindioxalatsesquihydrat.

Wird dieses Produkt aus Methylalkohol-Aceton um-

kristallisiert, so schmilzt es bei 149 bis 151°.

Beispiel 14 19,5 g (0,1 Mol) 1-Methyl-3-[2,' 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propylamin und 20,8 g (0,1 Mol) 4-(y-Dimethylaminopropoxy)-benzaldehyd (hergestellt nach den Angaben im ersten Absatz von Beispiel 11) werden gemäß den Ausführungen im zweiten Absatz von Beispie12 miteinander zurUmsetzung gebracht, wobei man das N- (1- Methyl-3-[2,' 6', 6'- trimethylcyclohexen - (1') - y1-(1')] - propyl @ -N- (4"- [y-dimethylaminopropoxy] - benzylamin, Kp. = 180°/0,08 mm, n' = 1,5138, erhält.

Behandelt man einen Teil dieser Substanz mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton, so erhält man das entsprechende Dioxalat, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol - Aceton bei 140 bis 142° schmilzt. Beispiel 15 33,5 g (0,23 Mol) Salicylsäurealdehyd in 400 cm3 Chlorbenzol werden mit 18 g (0,28 Mol) Natriummethylat (85°/°ig) und 44 g (0,23 Mol) y-Piperidylpropylchlorid versetzt. Man erhitzt das Gemisch unter Rühren unter Rückfluß 15 Stunden. Das Gemisch wird hierauf gekühlt und von den unlöslichen Bestandteilen durch Filtrieren befreit. Die flüchtigen Bestandteile werden bei Dampftemperatur und im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, worauf das zurückbleibende Öl im Vakuum fraktioniert destilliert wird. Man erhält auf diese Weise den 2-[y-(N'-Piperidyl)-propoxy]-benzaldehyd vom Kp. = 143°/ 0,1 mm, no - 1,5401. Beispiel 16 47 g (0,31 Mol) m-Oxybenzaldehyd und 56 g (0,29 Mol) y-Piperidylpropylchlorid werden, wie im ersten Absatz von Beispiel 15 beschrieben, miteinander unter Bildung des 3 - [y - (N' - Piperidyl) - propoxy] - benzaldehyds vom Kp. = 142°/0,08 mm, n D = 1,5383, umgesetzt.
19,5 g (0,1 Mol) 1-Methyl-3-[2', 6', 6'-tritmethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propylamin und 24,7 g (0,1 Mol) 3-[y-(N'-Piperidyl)-propoxy]-benzaldehyd werden in der im zweiten Absatz von Beispiel 2 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt, wobei man das N-(1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyl@-N-(3"-[y-(N'-piperidyl)-propoxy]-benzyll-amin vom Kp. .= 195 bis 205°/0,07 mm, np = 1,5178, erhält: Behandelt man einen Teil der erhaltenen Substanz mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton, so erhält man das entsprechende Dioxalathemihydrat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus 95°/°igem Äthylalkohol bei 182 bis 183° (unter Zersetzung) schmilzt. Beispiel 17 20,6 g (0,17 Mol) p-Oxybenzaldehyd werden gemäß den Angaben im ersten Absatz von Beispiel 15 mit 25 g (0,17 Mol) ß-Piperidyläthylchlorid umgesetzt, wobei man den 4-[ß-(N'-Piperidyl)-äthoxy]-benzaldehyd vom Kp. _ 150°/0,09 mm, no = 1;5579, erhält. Die erhaltene Verbindung wird gemäß den Angaben im zweiten Absatz von Beispiel 2 mit 22 g (0,11 Mol) 2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butylamin zur Reaktion gebracht, wobei man das N-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butyll-N-(4"-[ß- (N'-piperidyl)-äthoxy]-benzyll-amin vom Kp. = 225- bis 240°/ 0,1 mm, np =1,5238, erhält.

Wird ein Teil des erhaltenen Produktes in einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält man das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 198 bis 199° (unter Zersetzung) schmilzt. Beispiel 18

Durch Umsetzung von 29,2g (0,15 Mol) 1-Methyl-

3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propylamin

mit 20 g (0,15 Mol) 3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropion-

aldehyd wird nach den Angaben des Beispiels 2 2,2-Di-

methyl-N41-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-

(1')-yl-(1')]-propyll-N', N'-diäthyl-1, 3-propandiamin

vom Kp. = 100 bis 130°/0,1 mm, nj = 1.,4722, erhalten.

Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Ace-

toniösung von Oxalsäure behandelt, so wird das Hemi-

hydrat des entsprechenden Dioxalates in kristallisierter

Form erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Me-

thanol-Aceton-Äther bei 120 bis 123° schmilzt.

Beispiel 19

Einer Lösung von 20 g 3-Diäthylamino-2, 2-dimethyl-

propionaldehyd und 31,3g 2-Methyl-4-f,2', 6', 6'-trime-

thylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butylamin in 150 cm3 Äthanol werden 20 g Raney-Nickel zugesetzt. Das Gemisch wird bei 150° und einem Druck von 105 kg/cm' hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Äthanols wird das zurückbleibende Öl im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhält das 2, 2-Dimethyl-N-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butyll-N', N'-diäthyl-1, 3-propandiamin vom Kp. = 135 bis 145°/0,07 mm, no = 1,4751.

Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Acetonlösung von Oxalsäure behandelt, so wird das entsprechende kristalline Dioxalat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 144 bis 145° schmilzt. Beispiel 20 39g (0,2 Mol) 1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propylamin, 25 g (0,14 Mol) 3-Dipropylaminopropylchlorid und 29,6 g (0,28 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat werden in 150 cm3 Äthanol suspendiert. Das Gemisch wird 22 Stunden gerührt, unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt, worauf die festen Bestandteile abfiltriert werden. Das Filtrat wird zwecks Entfernung des Äthanols eingeengt, worauf das zurückbleibende 01 im Vakuum fraktioniert destilliert wird. Man erhält das N'-(1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyl@-N', N'-dipropyl-l, 3-propandiamin vom Kp. = 150 bis 155°/0,09 mm, nD = 1,4752.
Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Acetonlösung von Oxalsäure behandelt, so wird das kristalline Dioxalat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus 95o/"igem Äthanol bei 170 bis 172° unter Zersetzung schmilzt. Beispiel 21 In der im Beispie120 beschriebenen Weise wird das N-(1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyl}-N- (3"-[N'-pyrrolidyl]-propyl) -amindioxalat hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt diese Verbindung bei 185 bis 186° unter Zersetzung. Beispiel 22 In der im Beispiel20 beschriebenen Weise wird das N -(1- Methyl - 3 - [2', 6', 6' .. trimethylcyclohexen - (1') -yl-(1')]-propyl}-N-(2"- [N'-piperidyl]-äthyl)-amindioxalat hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt diese Verbindung bei 201 bis 202° unter Zersetzung.
Beispiel 23 In der im Beispie120 beschriebenen Weise wird das N-{2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')] - butyll-N-(3"-[N'-pyrrolidyl]-propyl)-amindioxalat hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 205 bis 206° unter Zersetzung schmilzt. Beispiel 24 In der im Beispie120 beschriebenen Weise wird das N-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1') ] - butyl} - N - (2" - [N'- piperidyl] - äthyl) - amindioxalat hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 214 bis 215° unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 25 39 g (0,2 Mol) 1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propylamin und 22 g (0,14 Mol) 3-Piperidylpropylchlorid werden in der im Beispiel 20 beschriebenen Weise miteinander zur Reaktion gebracht. Es wird das N-(1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl-(1')]-propyll-N-(3"-[N'-piperidyl]-propyl)-amin vom Kp. = 140 bis 145°/0,07 mm, np = 1,4908, erhalten.
Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Acetonlösung von Oxalsäure behandelt, so wird das kristalline Hemihydrat des entsprechenden Dioxalates erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus 95o/oigem Äthanol und Äther bei 187 bis 188° schmilzt.
Einer Lösung von 57,5 g N-(1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1') -y1- (1')] -propyl}-N - (3 "- [N'-piperidyl]-propyl)-amin in 36 cm3 90o/oiger Ameisensäure werden 16 cm3 35°/oiger Formaldehyd zugesetzt: Die Lösung wird auf dem Dampfbad 3 Stunden gerührt, worauf der Überschuß an Formaldehyd und Ameisensäure abdestilliert wird. Das zurückbleibende Ölwird mit 30%igem Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet, worauf der Äther abdestilliert wird. Das aus N-Methyl-N-(1-me= thyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyll-N-(3"-[N'-piperidyl]-propyl)-amin bestehende zurückbleibende 01 wird mit einer Acetonlösung von Oxalsäure behandelt. Auf diese Weise wird das Dioxalat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser und Äthanol bei 189 bis 190° unter Zersetzung schmilzt.
20 g N-Methyl-N-(1-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl-(1')]-propyll-N-(3"-[N'-piperidyl]-propyl)-amin werden mit überschüssigem Methylbromid in Aceton zur Reaktion gebracht. Man erhält das bis-Methobromid des N-Methyl-N-(1-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (V)-yl-(V)]-propyl@-N-(3"-[N'-piperidyl]-propyl)-amins, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Acetonitril-Äther bei 208 bis 209° unter Zersetzung schmilzt. Beispiel 26 188 g (0,9 Mol) 2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butylamin (hergestellt in der im ersten Absatz des Beispiels 9 beschriebenen Weise), 86,5 g (0,6 Mol) 2-Dimethylaminoäthylchloridchlorhydrat und 127 g (1,2 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat werden in der im Beispiel 20 beschriebenen Weise zur Reaktion gebracht. Es wird das N-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butyl}-N', N'-dimethyläthylendiamin vom Kp. = 123 bis 125°/0,03 mm, no = 1,4809, erhalten.
Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Acetonlösung von Oxalsäure behandelt, so wird das entsprechende kristalline Dioxalat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 219 bis 220° unter Zersetzung schmilzt. Beispiel 27 25 g (0,14 Mol) 3-Dipropylaminopropylchlorid und 42 g (0,2 Mol) 2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butylamin (hergestellt in der im ersten Absatz des Beispiels 9 beschriebenen Weise) werden in der im Beispiel 20 beschriebenen Weise zur Reaktion gebracht. Es wird das N-(-2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butyl)-N', N'-dipropyl-1, 3-propandiamin vom Kp. = 160°/0,3 mm, nE = 1,4778, erhalten.
Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Acetonlösung von Oxalsäure behandelt, so wird das entsprechende kristalline Dioxalat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser-Äthanol bei 200 bis 202° unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 28 42 g (0,2 Mol) 2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butylamin (hergestellt in der im ersten Absatz des Beispiels 9 beschriebenen Weise) und 28,4 g (0,18 Mol) 2-Dimethylaminoisopropylchloridchlorhydrat werden in der im Beispiel 20 beschriebenen Weise miteinander zur Reaktion gebracht. Es wird das N-@2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butyl)-N-(2"-dimethylaminoisopropyl)-amin vom Kp. = 140 bis 150°/0,2 mm, np = 1,4793, erhalten.
Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Acetonlösung von Oxalsäure behandelt, so wird das entsprechende kristalline Dioxalat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser-Acetonitril bei 198 bis 199° unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 29 62,6 g (0,3 Mol) 2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butylamin (hergestellt in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise) und 32,3 g (0,2 Mol) 3-Piperidylpropylehlorid werden zusammen in der im Beispiel 20 beschriebenen Weise zur Reaktion gebracht. Es wird das N-f2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1') -y1- (1')]-butyll -N- (3"- [N'-piperidyl] -propyl) -amin vom Kp. = 165 bis 170°/0,6 mm, no = 1,4939, erhalten.
Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Acetonlösung von Oxalsäure behandelt, so wird das entsprechende kristalline Dioxalat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser-Äthanol bei 187 bis 189° unter Zersetzung schmilzt.
50 g (0,149 Mol) N-@2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butyll-N- (3"-[N'-piperidyl] -propyl)-amin, 30 cm3 (0,5 Mol) 90"/oige Ameisensäure und 13,2 cm3 (0,15 Mol) 35°/oiger Formaldehyd werden miteinander zur Reaktion gebracht. Man erhält das N-Methyl-N-@2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butyl@-N-(3"-[N'-piperidyl]-propyl)-amin, das in das Dioxalat übergeführt wird, welches nach dem Umkristallisieren aus 70°/oigem Äthanol bei 211 bis 212° unter Zersetzung schmilzt.
17,5 g (0,05 Mol) N-Methyl-N-t2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butyl@-N- (3"- [N'-piperidyl]-propyl)-amin werden mit einem Überschuß an Methylbromid in Aceton zur Reaktion gebracht. Man erhält das bis-Methobromid des N-Methyl-N-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butyl@-N-(3"-[N'-piperidyl]-propyl)-aminhemihydrats, das nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan-Äther bei 201 bis 203° unter Zersetzung schmilzt.

Claims

PATENT ANSPRCCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminen der allgemeinen Formel in welcher ia die Zahl 0 oder 1, n1 die Zahl 1 oder auch 0, wenn R1 = -Alkylen-R2 ist, R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe, R, den Rest -Alkylen-R, oder den Rest bedeutet, in welchem n2 die Zahl 0 oder 1, R2 eine tertiäre Aminogruppe und R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist, bzw. deren Salzen oder quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel worin n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, in bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-Rl in welcher X den Rest - C H 0 oder auch ein Halogenatom bedeutet, wenn R1, das die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, die Gruppe -Alkylen-Ra bezeichnet, kondensiert, wobei die Reaktion, falls X der Rest - CHO ist, in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff, bzw. falls X ein Halogenatom ist, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt wird, worauf gewünschtenfalls das erhaltene Amin in üblicher Weise acyliert oder alkyliert und bzw. oder in ein normales oder quaternäres Ammoniumsalz übergeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung des erhaltenen Amins zunächst durch Acylierung mittels eines organischen Säureanhydrides oder eines organischen Säurehalogenides und anschließend durch Reduktion des acylierten Amins mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt wird. In Betracht gezogene Druckschriften W. Foerst, Neuere Methoden der präparativen organ. Chem., Bd. 1949, S. 105 bis 107; Ind. & Engng. Chem., Bd. 44, 1952, S. 1983 bis 1988, Bd. 45, 1953, S. 1915 bis 1918.