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Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolins Gegenstand der vorliegenden
Erfindung ist die Herstellung des 2-(a-Phenylaminoäthyl)-imidazolins der Formel
sowie seiner Salze.
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Die neue Verbindung zeichnet sich durch eine besondere Herzwirkung
aus; so beobachtet man unter ihrem Einfluß am Warmblüterherzen eine starke Coronarerweiterung
und Herzfrequenzzunahme. Sie kann als Heilmittel Verwendung finden. Es sind schon
verschiedene 2-Phenylaminoalkylimidazoline bekannt, so das 2-Phenylaminomethylimidazolin,
welches in erster Linie mit der neuen Verbindung der vorliegenden Erfindung vergleichbar
ist. Von diesem Imidazolin war bekannt, daß es eine starke Wirkung auf den Blutdruck
und auf die Gefäße besitzt. Im Gegensatz dazu zeigt das neue Imidazolin diese Wirkung
in untergeordnetem Maße. Dagegen übertrifft sie das 2-Phenylaminomethylimidazolin,
wie wir am Katzenherz festgestellt haben, bezüglich des Coronardurchflusses um das
Vierfache und hirnsichtlich der Herzfrequenz um das Zehnfache.
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Das neue Imidazolin wird erhalten, wenn man einen reaktionsfähigen
Ester des 2-(a-Oxyäthyl)-imidazolins
auf Anilin oder eine seiner
N-Metallverbindungen, wie N-Alkalimetall-z. B. N-Natrium-oder N-Lithiumverbindungen,
einwirken läßt. Als reaktionsfähige Ester des 2-(a-Oxyäthyl)-imidazolins werden
insbesondere solche mit starken anorganischen und organischen Säuren, wie z. B.
der Halogenwasserstoffsäuren sowie Alkyl- und Arylsulfonsäuren, verwendet. Diese
Ester können sowohl in Form der Basen als auch ihrer Salze umgesetzt werden. Die
Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Kondensationsinitteln
oder Katalysatoren, wie Natriumjodid, durchgeführt werden.
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Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man
die a-Phenylaminopropionsäure oder eines ihrer funktionellen Säurederivate mit Äthylendiamin
oder mit einer in Äthylendiamin durch Umsetzung mit Ammoniak überführbaren Verbindung
oder mit einem reaktionsfähigen N-Derivat des Äthylendiamins unter direkter oder
stufenweiser Bildung des Imidazolinringes umsetzt. Als funktionelle Säurederivate
können z. B. ihre Imidoäther, Imidohalogenide, Thioimidoäther, Thioamide, Amide,
Ester, Halogenide, Amidine und ihr Nitril verwendet werden. Statt die Säurederivate
selbst als Ausgangsstoffe zu benutzen, kann das Verfahren auch unter solchen Bedingungen
durchgeführt werden, daß diese im Laufe der Umsetzung entstehen. Setzt man das Nitril
direkt mit dem Äthylendiamin oder seinen Derivaten um, so wird die Reaktion vorzugsweise
in Gegenwart von Schwefelwasserstoff oder Schwefelwasserstoff bildenden Mitteln,
wie Schwefelkohlenstoff, durchgeführt. Die Umsetzung des Nitrils mit dem Äthylendiamin
kann auch so erfolgen, daß man das letztere in Form seiner Monosalze verwendet.
In Äthylendiamin durch Umsetzung mit Ammoniak überführbare Verbindungen sind z.
B. Aminoäthanol und seine Ester, ferner Äthylendihalogenide. Bei dieser Ausführungsform
des Verfahrens muß je nach den verwendeten Umsetzungskomponenten in Gegenwart von
Ammoniak oder Ammoniak abgebenden Mitteln gearbeitet werden. Verfahrensgemäß zu
verwendende reaktionsfähige N-Derivate des Äthylendiamins sind solche, die unter
Bildung von am Stickstoff nicht substituierten Imidazolinen reagieren, wie z. B.
der Äthylenharnstoff. Bei der stufenweisen Durchführung des Verfahrens wird z. B.
die u-Phenylaminopropibnsäure oder eines ihrer funktionellen Säurederivate mit dem
Äthylendiamin zum entsprechenden Acyläthylendiamin umgesetzt und aus diesem durch
Wasserabspaltung z. B. mit Calciumoxyd der Imidazolinring gebildet.
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Die Versuchsbedingungenkönnen jenach denAusgangsstoffen verschieden
sein. So läßt sich die Umsetzung in An- oder Abwesenheit von Verdünnungscnitteln
und/oder Kondensationsmitteln bei niederer oder höherer Temperatur und verschiedenen
Drucken durchzuführen, wobei auch die Möglichkeit besteht, gebildete Nebenprodukte
wie Wasser unter azeotroper Destillation zu entfernen. Ferner kann die eine Reaktionskomponente
im Überschuß verwendet werden. je nach der Arbeitsweise erhält man das neue Imidazolin
als Base oder in Form ihrer Salze. Von der Base können ihre Salze hergestellt werden,
wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure,
Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Zitronensäure,
Benzoesäure, Methansulfoiisäure, At'hansulfonsäure, Oxy.-ithansulfonsäure, Benzolsulfonsäure
oder Toluolsulfonsäure.
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Die bei der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Ausgangsstoffe
sind zum Teil bekannt und lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.
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Die Erfindung wird ici den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht diegleiche Beziehung wie zwischen Gramm
und Kubikzentimeter. Die Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Beispiel
r 25 Gewichtsteile a-Pheny@aminopropionsäureimidomethy lätherdihydrochlorid, hergestellt
z. B. durch Einwirkung von Chlorwasserstoff auf ein Gemisch äquivalenter Mengen
a-Phenylaminopropionitril und Methylalkohol in Chloroformlösung, werden in eine
alkoholische Lösung von 6,5 Gewichtsteilen Äthylendiamin unter Eiskühlung eingetragen.
Die Mischung wird während einer halben Stunde bei etwa io° gerührt, dann langsam
bis zum Sieden erwärmt und i Stunde bei dieserTemperatur gehalten. Nach Kühlen wird
die Reaktionsmasse mit wenig alkoholischer Salzsäure neutralisiert und abgenutscht.
Durch Zugabe von Essigester oder Äther kristallisiert das entstandene 2-(a-Pheny
laminoäthyl)-imidazolirihydrochlorid als farblose Kristalle, die in Wasser leicht
löslich sind. Nach Umkristallisieren aus i-Propylalkoliol schmelzen sie bei 2o6
bis 2o7°.
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An Stelle des (,x-Plienylaminopropionsäureimidomethylätherdihydrochlorids
kann der Imidoäther eines anderen Alkohols oder auch ein Thioimidoäther verwendet
werden. Statt des Dihydrochlorids läßt sich die freie Imidoätherbase, gegebenenfalls
in Gegenwart eines Salzes des Äthylendiamins, oder aber ein anderes Salz des Imidoäthers,
wie das Dihydrobromid,umsetzen. Beispie12 16,9 Gewichtsteile 2-(a-Chloräthyl)-imidazolinhydrochlorid
werden mit 23,2 Gewichtsteilen Anilin und i Gewichtsteil Natriumjodid während ¢
his 6 Stunden in einem 011>ad von 135 bis 1.45° erhitzt. Nach Abkühlen auf
etwa 8o° werden i5o Volumteile Wasser zugefügt. Die entstandene Flüssigkeit wird
kalt mit Natronlauge auf Lackmus neutral eingestellt, dann mit Äther ausgeschüttelt.
Die verbleibende wäßrige Lösung wird geklärt, im Vakuum zur Trockne eingedampft
und aus dem Rückstand das entstandene 2-(a-Phenylaminoäthyl)-imidazolinhydrochlorid
mit heißem Isopropylalkohol herausgelöst. Beim Abkühlen scheidet es sich als farblose
Kristalle vom F. 2o6 bis 207° aus, die mit den im Beispiel 1 beschriebenen identisch
sind.
In der obigen Umsetzung kann das 2-(a-Chlorätliyl)-imidazolinhydrochlorid
durch ein anderes 2-(a-Halogenäthyl)-iinidazolinersetztwerden. Auch läßt sich die
freie Base oder ein anderes Salz verwenden.
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Beispiel 3 20 Gewichtsteile u-Phenylaminopropionsäureamidinhydrochlorid
vom F. 197 bis i98°, hergestellt aus dem in Beispiel i erwähnten Imidoäther
durch Umsetzung mit Ammoniak, werden mit 6,5 Gewichtsteilen Äthylendiamin in alkoholischer
Lösung während 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach erfolgter Umsetzung wird die Lösung
mit alkoholischer Salzsäure auf Lackmus neutral gestellt, geklärt und durch Hinzufügen
von Essigester das 2-(a-P'henylaininoätliyl)-imidazolinhydrochlorid kristallin ausgeschieden.
Es ist mit der Verbindung der Beispiele i und 2 identisch. Beispie14 i8,o Gewichtsteile
a-Phenylaminopropionsäurethioamid, 6,5 Gewichtsteile Äthylendiamin und io Volumteile
Alkohol werden 3 Stunden auf dem Wasserbad unter Riickfluß, sodann noch während
2 Stunden unter vermindertem Druck erhitzt. Die Reaktionsmasse wird mit verdünnter
Salzsäure schwach angesäuert, die Lösung von wenig ungelöster Substanz mit Methylenchlorid
befreit und die wäßrige Phase im Vakuum eingedampft. Durch Uinkristallisieren des
Rückstandes aus Isopropanol oder aus einem Gemisch von Alkohol und Essigester erhält
man das 2-(a-Phenylaminoäthyl)-imi-dazolinlivdrochlorid vom F. 2o6 bis 2o7°.
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Beispiels, Man leitet 2,2 Gewichtsteile Schwefelwasserstoff in das
mit Eis-Kochsalz-Mischung gekühlte Gemenge von 29,2 Gewichtsteilen a-Phenylaminoprepionsäurenitril,
15 Gewichtsteilen Äthylendiamin und ioo Volumteilen Alkohol ein und läßt während
etwa 4o Stunden unter Stickstoff ineinem geschlossenen Gefäß bei 25 bis 35° stehen.
Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert, durch frischen Alkohol ersetzt und
wieder abdestilliert, zuletzt im Vakuum. Den Rückstand neutralisiert man mit verdünnter
Salzsäure und zieht die nicht basischen Anteile mit Äther aus. Die wäßrige Lösung
wird im Vakuum eingedampft und mit Alkohol das Hydrochlorid des entstandenen Imidazolins
herausgelöst. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes
aus einem Gemisch von Alkohol und Essigester erhält man das 2-(a-Phenylaminoäthyl)-imidazolinhydrochlorid
vom F. 2o6 bis 2o7°.
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Bei dieser Umsetzung ist es möglich, den Schwefelwasserstoff durch
eine entsprechende Menge Schwefelkohlenstoff oder durch andere schwefelwasserstoffabgebende
Mittel zu ersetzen. An Stelle des Äthylendiamins kann eine entsprechende Menge eines
Monosalzes, wie Monohydrochlorid oder Monotoluolsulfonat, gegebenenfalls in Gegenwart
von wenig freiem Äthylendiamin, verwendet werden.