DE855852C - Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolins - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolins Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung des 2-(a-Phenylaminoäthyl)-imidazolins der Formel sowie seiner Salze.
• Die neue Verbindung zeichnet sich durch eine besondere Herzwirkung aus; so beobachtet man unter ihrem Einfluß am Warmblüterherzen eine starke Coronarerweiterung und Herzfrequenzzunahme. Sie kann als Heilmittel Verwendung finden. Es sind schon verschiedene 2-Phenylaminoalkylimidazoline bekannt, so das 2-Phenylaminomethylimidazolin, welches in erster Linie mit der neuen Verbindung der vorliegenden Erfindung vergleichbar ist. Von diesem Imidazolin war bekannt, daß es eine starke Wirkung auf den Blutdruck und auf die Gefäße besitzt. Im Gegensatz dazu zeigt das neue Imidazolin diese Wirkung in untergeordnetem Maße. Dagegen übertrifft sie das 2-Phenylaminomethylimidazolin, wie wir am Katzenherz festgestellt haben, bezüglich des Coronardurchflusses um das Vierfache und hirnsichtlich der Herzfrequenz um das Zehnfache.
• Das neue Imidazolin wird erhalten, wenn man einen reaktionsfähigen Ester des 2-(a-Oxyäthyl)-imidazolins auf Anilin oder eine seiner N-Metallverbindungen, wie N-Alkalimetall-z. B. N-Natrium-oder N-Lithiumverbindungen, einwirken läßt. Als reaktionsfähige Ester des 2-(a-Oxyäthyl)-imidazolins werden insbesondere solche mit starken anorganischen und organischen Säuren, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren sowie Alkyl- und Arylsulfonsäuren, verwendet. Diese Ester können sowohl in Form der Basen als auch ihrer Salze umgesetzt werden. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Kondensationsinitteln oder Katalysatoren, wie Natriumjodid, durchgeführt werden.
• Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man die a-Phenylaminopropionsäure oder eines ihrer funktionellen Säurederivate mit Äthylendiamin oder mit einer in Äthylendiamin durch Umsetzung mit Ammoniak überführbaren Verbindung oder mit einem reaktionsfähigen N-Derivat des Äthylendiamins unter direkter oder stufenweiser Bildung des Imidazolinringes umsetzt. Als funktionelle Säurederivate können z. B. ihre Imidoäther, Imidohalogenide, Thioimidoäther, Thioamide, Amide, Ester, Halogenide, Amidine und ihr Nitril verwendet werden. Statt die Säurederivate selbst als Ausgangsstoffe zu benutzen, kann das Verfahren auch unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, daß diese im Laufe der Umsetzung entstehen. Setzt man das Nitril direkt mit dem Äthylendiamin oder seinen Derivaten um, so wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelwasserstoff oder Schwefelwasserstoff bildenden Mitteln, wie Schwefelkohlenstoff, durchgeführt. Die Umsetzung des Nitrils mit dem Äthylendiamin kann auch so erfolgen, daß man das letztere in Form seiner Monosalze verwendet. In Äthylendiamin durch Umsetzung mit Ammoniak überführbare Verbindungen sind z. B. Aminoäthanol und seine Ester, ferner Äthylendihalogenide. Bei dieser Ausführungsform des Verfahrens muß je nach den verwendeten Umsetzungskomponenten in Gegenwart von Ammoniak oder Ammoniak abgebenden Mitteln gearbeitet werden. Verfahrensgemäß zu verwendende reaktionsfähige N-Derivate des Äthylendiamins sind solche, die unter Bildung von am Stickstoff nicht substituierten Imidazolinen reagieren, wie z. B. der Äthylenharnstoff. Bei der stufenweisen Durchführung des Verfahrens wird z. B. die u-Phenylaminopropibnsäure oder eines ihrer funktionellen Säurederivate mit dem Äthylendiamin zum entsprechenden Acyläthylendiamin umgesetzt und aus diesem durch Wasserabspaltung z. B. mit Calciumoxyd der Imidazolinring gebildet.
• Die Versuchsbedingungenkönnen jenach denAusgangsstoffen verschieden sein. So läßt sich die Umsetzung in An- oder Abwesenheit von Verdünnungscnitteln und/oder Kondensationsmitteln bei niederer oder höherer Temperatur und verschiedenen Drucken durchzuführen, wobei auch die Möglichkeit besteht, gebildete Nebenprodukte wie Wasser unter azeotroper Destillation zu entfernen. Ferner kann die eine Reaktionskomponente im Überschuß verwendet werden. je nach der Arbeitsweise erhält man das neue Imidazolin als Base oder in Form ihrer Salze. Von der Base können ihre Salze hergestellt werden, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Methansulfoiisäure, At'hansulfonsäure, Oxy.-ithansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
• Die bei der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Ausgangsstoffe sind zum Teil bekannt und lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.
• Die Erfindung wird ici den folgenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht diegleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Beispiel r 25 Gewichtsteile a-Pheny@aminopropionsäureimidomethy lätherdihydrochlorid, hergestellt z. B. durch Einwirkung von Chlorwasserstoff auf ein Gemisch äquivalenter Mengen a-Phenylaminopropionitril und Methylalkohol in Chloroformlösung, werden in eine alkoholische Lösung von 6,5 Gewichtsteilen Äthylendiamin unter Eiskühlung eingetragen. Die Mischung wird während einer halben Stunde bei etwa io° gerührt, dann langsam bis zum Sieden erwärmt und i Stunde bei dieserTemperatur gehalten. Nach Kühlen wird die Reaktionsmasse mit wenig alkoholischer Salzsäure neutralisiert und abgenutscht. Durch Zugabe von Essigester oder Äther kristallisiert das entstandene 2-(a-Pheny laminoäthyl)-imidazolirihydrochlorid als farblose Kristalle, die in Wasser leicht löslich sind. Nach Umkristallisieren aus i-Propylalkoliol schmelzen sie bei 2o6 bis 2o7°.
• An Stelle des (,x-Plienylaminopropionsäureimidomethylätherdihydrochlorids kann der Imidoäther eines anderen Alkohols oder auch ein Thioimidoäther verwendet werden. Statt des Dihydrochlorids läßt sich die freie Imidoätherbase, gegebenenfalls in Gegenwart eines Salzes des Äthylendiamins, oder aber ein anderes Salz des Imidoäthers, wie das Dihydrobromid,umsetzen. Beispie12 16,9 Gewichtsteile 2-(a-Chloräthyl)-imidazolinhydrochlorid werden mit 23,2 Gewichtsteilen Anilin und i Gewichtsteil Natriumjodid während ¢ his 6 Stunden in einem 011>ad von 135 bis 1.45° erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 8o° werden i5o Volumteile Wasser zugefügt. Die entstandene Flüssigkeit wird kalt mit Natronlauge auf Lackmus neutral eingestellt, dann mit Äther ausgeschüttelt. Die verbleibende wäßrige Lösung wird geklärt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und aus dem Rückstand das entstandene 2-(a-Phenylaminoäthyl)-imidazolinhydrochlorid mit heißem Isopropylalkohol herausgelöst. Beim Abkühlen scheidet es sich als farblose Kristalle vom F. 2o6 bis 207° aus, die mit den im Beispiel 1 beschriebenen identisch sind. In der obigen Umsetzung kann das 2-(a-Chlorätliyl)-imidazolinhydrochlorid durch ein anderes 2-(a-Halogenäthyl)-iinidazolinersetztwerden. Auch läßt sich die freie Base oder ein anderes Salz verwenden.
• Beispiel 3 20 Gewichtsteile u-Phenylaminopropionsäureamidinhydrochlorid vom F. 197 bis i98°, hergestellt aus dem in Beispiel i erwähnten Imidoäther durch Umsetzung mit Ammoniak, werden mit 6,5 Gewichtsteilen Äthylendiamin in alkoholischer Lösung während 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach erfolgter Umsetzung wird die Lösung mit alkoholischer Salzsäure auf Lackmus neutral gestellt, geklärt und durch Hinzufügen von Essigester das 2-(a-P'henylaininoätliyl)-imidazolinhydrochlorid kristallin ausgeschieden. Es ist mit der Verbindung der Beispiele i und 2 identisch. Beispie14 i8,o Gewichtsteile a-Phenylaminopropionsäurethioamid, 6,5 Gewichtsteile Äthylendiamin und io Volumteile Alkohol werden 3 Stunden auf dem Wasserbad unter Riickfluß, sodann noch während 2 Stunden unter vermindertem Druck erhitzt. Die Reaktionsmasse wird mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert, die Lösung von wenig ungelöster Substanz mit Methylenchlorid befreit und die wäßrige Phase im Vakuum eingedampft. Durch Uinkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol oder aus einem Gemisch von Alkohol und Essigester erhält man das 2-(a-Phenylaminoäthyl)-imi-dazolinlivdrochlorid vom F. 2o6 bis 2o7°.
• Beispiels, Man leitet 2,2 Gewichtsteile Schwefelwasserstoff in das mit Eis-Kochsalz-Mischung gekühlte Gemenge von 29,2 Gewichtsteilen a-Phenylaminoprepionsäurenitril, 15 Gewichtsteilen Äthylendiamin und ioo Volumteilen Alkohol ein und läßt während etwa 4o Stunden unter Stickstoff ineinem geschlossenen Gefäß bei 25 bis 35° stehen. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert, durch frischen Alkohol ersetzt und wieder abdestilliert, zuletzt im Vakuum. Den Rückstand neutralisiert man mit verdünnter Salzsäure und zieht die nicht basischen Anteile mit Äther aus. Die wäßrige Lösung wird im Vakuum eingedampft und mit Alkohol das Hydrochlorid des entstandenen Imidazolins herausgelöst. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Alkohol und Essigester erhält man das 2-(a-Phenylaminoäthyl)-imidazolinhydrochlorid vom F. 2o6 bis 2o7°.
• Bei dieser Umsetzung ist es möglich, den Schwefelwasserstoff durch eine entsprechende Menge Schwefelkohlenstoff oder durch andere schwefelwasserstoffabgebende Mittel zu ersetzen. An Stelle des Äthylendiamins kann eine entsprechende Menge eines Monosalzes, wie Monohydrochlorid oder Monotoluolsulfonat, gegebenenfalls in Gegenwart von wenig freiem Äthylendiamin, verwendet werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolins, dadurch gekennzeichnet, daß man einen reaktionsfähigen Ester des 2-(a-Oxyäthyl)-imidazolins auf Anilin oder eine seiner N-Metallverbindungen einwirken läßt, oder daß man die a-Phenylaminopropionsäure oder eines ihrer funktionellen Säurederivate mit Äthylendiamin oder mit einer in Äthylendiamin durch Umsetzung mit Ammoniak überführbaren Verbindung oder mit einem reaktionsfähigen N-Derivat des Äthylendiamins unter direkter oder stufenweiser Bildung des Imidazolinringes umsetzt.