DE842943C - Verfahren zur Herstellung neuer Imidazoline - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer ImidazolineInfo
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Description
(WGBL S. 175)
AUSGEGEBEN AM 3. JULI 1952
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12p GRUPPE 9
p 29693 IVc j 12p D
Dr. Karl Miescher, Riehen und Dr. Adrian Marxer, Basel (Schweiz)
sind als Erfinder genannt worden
Ciba Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung neuer Imidazoline
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 1. Januar 1949 an
Patentanmeldung bekanntgemacht am 31. Oktober 1951
Patenterteilung bekanntgemacht am 15. Mai 1952
Die Priorität der Anmeldungen in der Schweiz vom 14. Februar und 24. Dezember 1947
ist in Anspruch genommen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolinen der Formel
.X.
worin R1 und R2 mit X und N verbundene Ortho-Phenylengruppen,
X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, als Glied des N-enthaltenden 6-Ringes, und
R eine Imidazolinyl-(2)-methylgruppe bedeuten. Die Phenylengruppen können unsubstituiert oder substituiert
sein, z. B. durch Alkyl-, wie Methyl- oder Äthyl-, freie, verätherte oder veresterte Oxygruppen,
wie Alkoxy-, Aralkoxy- oder Acyloxy-, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy-, Benzyloxy-,
Acetoxy- oder Benzoyloxy-, ferner Amino- oder ao Nitrogruppen oder Halogenatome. Auch kann der
Imidazolinrest Substituenten, z. B. Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppen aufweisen.
Die neuen, pharmabiologisch geprüften Verbindungen, insbesondere solche der obigen Formel, worin »5
X ein Schwefelatom bedeutet, z. B. das 2-[Phenthi-
azinyl-(N)-methyl]-imidazolin, zeigen sympathicolytische Wirkungen.
Die neuen Imidazoline werden erhalten, wenn man reaktionsfähige Ester von 2-Oxymethylimidazolinen
auf Verbindungen der Formel
X ; ■
R3
worin R1, R2 und X die obige Bedeutung besitzen
und R3 ein bei der Reaktion sich abspaltender Rest, z. B. ein Wasserstoff- oder ein Metall-, wie Natriumatom,
ist, einwirken läßt.
Als reaktionsfähige Ester; von 2-0xymethylimidazolinen
werden insbesondere solche mit starken anorganischen und organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren
sowie Alkyl- und Arylsulfonsäuren, verwendet. Diese Ester werden vorzugsweise, in Form
ihrer Salze umgesetzt. Die Metallverbindungen der Phenthiazine und Phenoxazine werden vorteilhaft nur
verwendet, wenn die letzteren keine freien Oxygruppen enthalten. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit
von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Kondcnsationsmitteln durchgeführt werden.
Eine andere Alisführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man Carbonsäuren der Formel
R,
R,
CH,
COOH
worin R1, R2 und X die gleiche Bedeutung wie oben
besitzen, oder ihre reaktionsfähigen Säurederivate mit Alkylendiaminen, die an benachbarten Kohlenstoffatomen,
die Aminogruppen besitzen, umsetzt.
Als Derivate der Säuren können z. B. Imidoäther, Imidhalogenide, Thioamide, Thioimidoäthcr, Amide,
Ester, Halogenide, Amidine und Nitrile verwendet werden. Statt die Säurederivate selbst als Ausgangsstoffe
zu benutzen, kann das Verfahren auch unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, daß sie im
Laufe der Umsetzung entstehen. So ist es möglich, an Stelle der Thioamide die entsprechenden Nitrile
in Gegenwart von Schwefelwasserstoff umzusetzen.
Dabei kann der Schwefelwasserstoff auch im Verlaufe der Reaktion aus Schwefelwasserstoff abgebenden
Mitteln, wie Schwefelkohlenstoff, Phosphorpentasulfid, Alkalisulfidcn, Ammoniumsulfiden, Eisensulfid oder
Ahiminiumsulfid, gegebenenfalls in Gegenwart von geringen Mengen Wasser, gebildet werden. Setzt man
die Nitrile direkt mit den Alkylendiaminen um, so werden die letzteren vorzugsweise in Form ihrer
Monosalze verwendet. Die Alkylendiamine können am Kohlenstoff substituiert sein, z. B. durch Alkyl-,
wie Methyl-, Äthyl- oder Propylreste. Auch können sie am Stickstoff Substituenten aufweisen. So läßt
sich z. B. der Ν,Ν'-Äthylenharnstoff umsetzen. Die
Versuchsbedingungen können je nach den Ausgangsstoffen verschieden sein. So läßt sich die Umsetzung
in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Kondensationsmitteln bei niederer oder
höherer Temperatur und verschiedenen Drucken durchführen. Ferner kann die eine Reaktionskomponente
im Überschuß verwendet werden; eine Ausführungsform des Verfahrens besteht z. B. darin, daß
bei der Umsetzung der Alkancarbonsäuren ein Überschuß an Alkylendiaminen zur Anwendung gelangt.
Das Verfahren läßt sich auch in zwei Stufen durchführen, indem z. B. zuerst die Acylderivate der Alkylendiamine
gebildet und diese mit Wasser abspaltenden Mitteln, wie Calciumoxyd, erhitzt werden.
Sofern die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangsstoffe in der Literatur nicht beschrieben
sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.
In den verfährensgemäß erhaltenen Verbindungen kann eine Acyloxygruppe durch Behandlung mit
hydrolysierenden Mitteln oder z. B. eine Aralkoxy-, wie Benzyloxygruppe, mittels katalytisch angeregtem
Wasserstoff oder hydrolysierenden Mitteln in eine freie Oxygruppe übergeführt werden. Von Verbindungen
mit freier Oxygruppe lassen sich mit veresternden oder veräthernden Mitteln Ester z. B. aliphatischer
Säuren, wie der Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder aromatischer Säuren, wie der
Benzoesäure, bzw. Äther, beispielsweise Alkyl- oder Aminoalkyläther, gewinnen.
Die erhaltenen Imidazoline bilden leicht Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. mit
Halogen wasserstoff säuren, wie der Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfosäure, oder Toluolsulfosäure,
Essigsäure.
Die Verfahrensproduktc sollen als Heilmittel Verwendung
finden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, ohne damit ihren Umfang in
irgendeiner Weise zu beschränken. Dabei ist das Verhältnis zwischen Gewichtsteil und Volumteil dasselbe
wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel ι
79,7 Gcwichtsteile Phenthiazin und 31,0 Gewichtsteile 2-Chlormethylimidazolinhydrochlorid werden mit H5
200 Volumteilen o-Dichlorbenzol unter Rühren 14 Stunden in einem ölbad von 150° gerührt. Nach
dem Erkalten verdünnt man das Reaktionsprodukt mit Äther und zieht mehrfach mit Wasser aus. Aus
den wässerigen Anteilen fallen, besonders beim Kühlen, sandige Kristalle des Hydrochlorids von
2-[Phenthiazinyl-(N)-methyl]-imidazolin aus, von denen abgesaugt wird; die Mutterlaugen liefern beim
Einengen unter vermindertem Druck und anschließendem Kühlen weitere Mengen dieser Verbindung, la5
so daß ihre Ausbeute etwa 63% beträgt. Sie kann
durch Umkristallisieren aus Alkohol-Essigester gereinigt werden, schmilzt dann bei 241 bis 2430 und
besitzt die Formel
N-CH2
iQ Clio—C. ' * HCl
X N-CH2
H
23,8 Gewichtsteile Phenthiazinyl-(N)-essigsäurenitril
(dargestellt aus Phenthiazin, Formaldehyd und Blausäure) werden mit 7,2 Gewichtsteilen Äthylendiamin
vermischt und etwa 0,2 Gewichtsteile Schwefelwasserstoff in die Mischung eingeleitet. Nun
wird auf dem Wasserbad bis zur Beendigung der Ammoniakabspaltung erhitzt, das überschüssige
Äthylendiamin entfernt, das Reaktionsprodukt in verdünnter Mineralsäure aufgenommen, die wässerige
Lösung alkalisch gestellt und die so erhaltene Base in alkoholischer Lösung in das Hydrochlorid des
2- [Phenthiazinyl-(N)-methyl]-imidazolins übergeführt, welches identisch mit der im Beispiel 1 beschriebenen
Verbindung ist.
Dieselbe Verbindung wird auch erhalten, wenn man das Phenthiazinyl-(N)-essigsäurenitril mit einem Monosalz
des Äthylendiamins, wie z. B. Äthylendiaminmono-p-toluolsulfonat,
erhitzt, die Base isoliert vind in ihr Hydrochlorid überführt.
19,92 Gewichtsteile Phenthiazin in 150 Volumteilen
trocknen! Benzol und 4,70 Gewichtsteile Natriumamid
werden 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf läßt man bei einer Innentemperatur von
etwa 6oü eine benzolische Lösung von 2-Chlormethylimidazolin
zutropfen, das aus 18,60 Gewichtsteilen 2-ChIormethylimidazolinhydrochlorid mit Kaliumhydroxyd
freigesetzt wurde. Es wird dann noch 2 Stunden bei Siedetemperatur gehalten, gekühlt, die
Benzollösung zuerst mit Wasser, dann mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die Salzsäureauszüge werden
im Vakuum eingeengt und mit konzentrierter Kochsalzlösung versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid
des 2-[Phenthiazinyl-(N)-methyl]-imidazolins aus, das aus Alkohol-Essigester umkristallisiert wird. Es ist
identisch mit dem Produkt aus Beispiel 1. Ausbeute: 55%.
18,32 Gewichtsteile Phenoxazin werden im ölbad
geschmolzen, die Temperatur auf i6o° gesenkt und 15,50 Gewichtsteile 2-Chlormethylimidazolinhydrochlorid
unter Rühren eingetragen. Nach 2 Stunden Rühren bei 1500 in Stickst off atmosphäre wird der
Kolbeninhalt fest. Das erkaltete Reaktionsprodukt wird zerrieben, mit 350 Volumteilen Wasser ausgekocht
und filtriert. Das Wasser wird unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in heißem
absolutem Alkohol aufgenommen, nochmals filtriert und mit Essigester versetzt und gekühlt. Es kristallisiert
das Hydrochlorid des 2-[Phenoxazinyl-(N)-methylj-imidazolins aus, das nach einer weiteren
Kristallisation bei 238 bis 2390 schmilzt. Ausbeute: 52 %.
N-CH2
N-CH2 H
HCl
22,93 Gewichtsteile 2-Methoxyphenthiazin und 15,50 Gewichtsteile 2-Chlormethylimidazolin werden
in 125 Volumteilen Butylalkohol 12 Stunden gekocht. Ein leichter Stickstoffstrom wird während der Reaktion
übergeleitet. Die filtrierte Butylalkohollösung wird unter vermindertem Druck verdampft, der
Rückstand mit Äther und Wasser geschüttelt, das Wasser im Vakuum entfernt, das zurückbleibende»
Harz in absolutem Alkohol gelöst und fraktioniert mit Essigester gefällt. Die ersten dunklen Anteile
werden nicht verwendet. Aus dem anschließend gefällten Harz läßt sich nach längerem Stehen das
kristalline 2- [2'-Methoxyphenthiazinyl-(N)-methyl]-imidazolinhydrochlorid der Formel
VOCH,
CH2-C
HCl
N-CH2 H
in einer Ausbeute von 56% isolieren, das, aus Alkohol-Essigester
umkristallisiert, den Schmelzpunkt 211 bis
2130 zeigt.
Die in Beispiel 5 genannten Mengen 2-Methoxyphenthiazin und 2-Chlormethylimidazolinhydrochlorid
werden in 150 Volumteilen o-Dichlorbenzol 15 Stunden
bei 1500 im Stickstoffstrom gerührt. Aus der erkalteten
Lösung scheidet sich eine violette amorphe Masse aus, die durch Absaugen isoliert und in
Wasser zum größten Teil gelöst werden kann. Die filtrierte, wässerige Lösung wird im Vakuum verdampft, der Rückstand in absolutem Alkohol aufgenommen und mit Essigester fraktioniert gefällt.
Die zuerst ausgefallenen Anteile werden verworfen und die späteren Fällungen nochmals aus Alkohol iao
mit Essigester umgefällt, worauf allmählich Kristallisation eintritt. Ausbeute: 60%. Das Produkt ist
in verdünnter Lauge klar löslich, ein Beweis, daß die Methoxygruppe zur Oxygruppe aufgespalten wurde.
Es handelt sich somit um das 2-[2'-0xyphenthiazinyl- ias
(N)-methyl]-imidazolinhydrochlorid der Formel
— OH
CH2-C^
N-CH,
N-CH,
■ HCl
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung neuer Imidazoline, dadurch gekennzeichnet, daß man reaktionsfähige Ester von 2-Oxymethylimidazolinen auf Verbindungen der FormelR2,N'worin R1 und R2 mit X und N verbundene Ortho-Phenylengruppen, X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, als Glied des N-enthaltenden 6-Ringes, und R3 einen bei der Reaktion sich abspaltenden Rest bedeuten, einwirken läßt oder Carbonsäuren der FormelR1 R,CH2COOHworin R1, R2 und X die gleiche Bsdeuturg wie oben besitzen, bzw. ihre reaktionsfähigen Säurederivate mit Alkylendiaminen, die an benachbarten Kohlenstoffatomen die Aminogruppen besitzen, umsetzt.© 5213 6.52
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