DE1239693B - Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl-sydnoniminen und ihren Salzen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WfljtWi PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07d

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12p-9

C27223IVd/12p
12. Juni 1962
3. Mai 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl-sydnoniminen der allgemeinen Formel

C-R'

N ± C=N-R

in der R' ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- ίο rest oder den gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten Phenylrest und R einen gegebenenfalls durch Halogenatome bzw. Oxogruppen substituierten Alkanoylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-Phenylsydnonimin der allgemeinen Formel

N-

-C-R'

N ± C = NH

\₀/

oder eines einer Salze mit Halogeniden bzw. Anhydriden von gegebenenfalls halogen- bzw. oxosubstituierten Alkancarbonsäuren mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Basen durch Umsetzung mit Säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze durch Umsetzung mit Basen in die freien Basen überführt.

Als Beispiel für niedere Alkylgruppen seien insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylgrappe, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppen und für die Halogenatome insbesondere Chlor- oder Bromatome genannt.

Der Alkanoylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen ist insbesondere der Rest einer gegebenenfalls substituierten Alkancarbonsäure mit vorzugsweise 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie der Rest der Pivalinsäure, Propionsäure, α-Chlorpropionsäure, α - Brompropionsäure, Buttersäure, α - Brombuttersäure, Acetessigsäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure.

Als Säurehalogenide werden insbesondere Chloride und als Anhydride z. B. reine oder gemischte Anhydride, z. B. gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäure-monoäthyl- oder -isobutylester, oder gegebenenfalls innere Anhydride, wie Diketene, verwendet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer organischen oder anorganischen

Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylsydnoniminen und ihren Salzen

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies, Dr. rer. nat. B. Redies, Dr. rer. nat. D. Türk und Dipl.-Ing. Ch. Gille,

Patentanwälte,

Düsseldorf-Benrath, Erich-Ollenhauer-Str. 7

Als Erfinder benannt:

Dr. Hans Ulrich Daeniker, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 13. Juni 1961 (6898),

vom 22. September 1961 (11 070),

vom 13. April 1962 (4600)

Base, z. B. Pyridin, oder Alkalicarbonaten oder -acetaten, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels und/oder Verdünnungsmittels.
Der Instabilität der unsubstituierten 3-Phenylsydnonimine als freie Basen Rechnung tragend, wird bei Verwendung der'freien Basen die Umsetzung unter solchen Bedingungen durchgeführt, daß man die freie Base erst unmittelbar vor der Reaktion aus einem Salz freisetzt.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze.

Daß die 3-Phenyl-N-R-sydnonimine Salze bilden, ist überraschend. Die Salze weisen gegenüber den entsprechenden freien Basen Vorteile auf. So sind sie insbesondere besser wasserlöslich und damit besser applizierbar und besitzen eine größere Stabilität als die freien Basen; sie sind z. B. weniger empfindlich gegen Licht- und- Hitzeeinwirkungen. Die Herstel^ lung der Salze der 3-Aryl-N-R-sydnonimine bildet deshalb einen besonderen Gegenstand der Erfindung. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von den letzteren lassen sich durch die Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren Salze gewinnen. Als salzbildende Säuren seien insbesondere solche genannt, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze

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geeignet sind, ζ. Β. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Malein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulf on-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanüsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die Verfahrensprodukte zeigen neben einer analgetischen und antipyretischen Wirkung vor allem gute antiphlogistische und antiallergische Eigenschaften und können deshalb als Heilmittel in der Human- und Veterinärmedizin, beispielsweise als Antirheumatika Verwendung finden. Daneben zeigen sie eine langdauernde blutdrucksenkende Wirkung.

Hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung sind sie bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So besitzt beispielsweise das N - Propionyl - 3 - phenyl - sydnonimin - hydrochlorid beim Wirkungsvergleich an Ratten und Toxizitätsvergleich an Kaninchen eine beinahe vierfach so starke antiphlogistische Wirkung als das bekannte 3,5 - Dioxo -1,2 - diphenyl - 4n - butyl - pyrazolidin bei erheblich geringerer Toxizität.

Besonders hervorzuheben sind diejenigen Verbindungen der eingangs angegebenen Formel, in denen R einen niederen Alkanoylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie die 3-Phenyl-N-R-sydnonimine und die 3,4-Diphenyl-N-R-sydnonimine, und die Salze dieser Verbindungen.

Von dieser Gruppe von Verbindungen sind insbesondere das N-n-Butyryl-3-phenyl-sydnonimin, das N-n-Valeryl-3-phenyl-sydnonimin, das N-Propionyl-3-phenyl-4-methyl-sydnonimin und das N-Propionyl-3-phenyl-sydnonimin und deren Salze besonders gut wirksam. -

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die im 3-Phenylrest unsubstituierten 3-Phenyl-sydnonimine werden z. B. erhalten, indem man ein entsprechendes N - Nitroso -phenylamino - acetonitril mit sauren Mitteln behandelt. Die N-Nitroso-phenylamino-acetonitrile können z. B. erhalten werden, indem man ein entsprechendes Phenylaminoacetonitril mit Nitrit und Säure behandelt. Die dazu benötigten Phenylaminoacetonitrile können erhalten werden, indem man ein entsprechendes Phenylamin mit einem Aldehyd, gegebenenfalls in Form seiner funktioneilen Derivate, wie Bisulfitadditionsverbindungen, und Blausäure bzw. deren Salzen umsetzt.

Für die Herstellung der noch neuen Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung .kein Schutz beansprucht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

60 Beispiel 1

trocknet und löst aus 3ÖÖ cm³ Äther um. Man erhält so 11,5 g N-Caproyl-3-phenyl-sydnonimin als gelbliche Nadeln vom F. 82 bis 84°C der Formel

CH

N ± C = N-CO-(CHa)₄-CH₃

Das entsprechende Hydrochlorid (hergestellt durch Umsetzen einer Lösung der obigen Base in Methanol mit der berechneten Menge methanolischer Salzsäure und Verdampfen des Methanols) schmilzt nach dem Umlösen aus Isopropanol bei 143 bis 145⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 2

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 10 g 3-Phenyl-sydnonimin-hydrochlorid und 10 g Isobuttersäurechlorid in 50 cm³ absolutem Pyridin das aus Isopropanol umkristallisierbare N - Isobutyryl - 3 - phenyl - sydnonimin der Formel

ο-

CH
= N —CO —CH(CH₃)₂

vom F. 81 bis 83°C (unter Zersetzung) [Ausbeute: 20%].

Beispiel 3

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 10 g 3-Phenyl-sydnonimin-hydrochlorid und 20 g Lauroylchlorid in 50 cm³ absolutem Pyridin das aus Äther—Petroläther umkristallisierbare N-Lauroyl-3-phenyl-sydnonimin der Formel

CH

N ± C = N-CO-(CH₂)I₀-CH₃

vom F. 65 bis 67°C (Ausbeute: 47%).

Beispiel 4

Man erhitzt 20 g 3,4-Diphenyl-sydnonimin-hydrochlorid, 200 cm³ Propionsäureanhydrid und 200 cm³ absolutes Pyridin während 6 Stunden auf dem Dampfbad und dampft darauf die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Den kristallinen Rückstand löst man aus Isopropanol—Äther um und erhält N-Propionyl-3,4-diphenyl-sydnonimin-hydrochlorid vom F. 182 bis 184° C der Formel

C=N-CO-CH₂-CH₃ · HCl

Zur Suspension von 10 g 3-Phenyl-sydnoniminhydrochlorid in 50 cm³ absolutem Pyridin tropft man innerhalb 30 Minuteri unter Rühren bei 0°C 10 g n-Capronsäureehlörid, rührt über Nacht bei 0⁰C und versetzt darauf mit 400 cm³ 5% wäßriger Sodalösung·. · Man' rührt Ί Stunde bei 0°C, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser, Ausbeute: 33%.

Zur Herstellung der entsprechenden freien Base löst man 3,35 g des Hydrochloride in 20 cm³ Wasser und gibt 20 cm³ 10% wäßrige Natriumbicarbonatlösung zu. Unter starker Gasentwicklung scheiden sich farblose Kristalle ab, die abgenutscht und aus Isopropylalkohol umgelöst werden. Man erhält so

das N - Propionyl - 3,4 - diphenyl - sydnonimin vom F. 133 bis 134° C.

Beispiel 5

Man rührt eine Suspension von 20 g 3-Phenylsydnonimin-hydrochlorid in 100 cm³ n-Buttersäureanhydrid und 20 cm³ absolutem Pyridin bei Zimmertemperatur, wobei sich nach 30 Minuten, unter schwacher Selbsterwärrnung ein dichter Kristallkuchen bildet. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird abgenutscht und mit Äther nachgewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden aus Isopropylalkohol umgelöst, und man erhält N-Butyryl-3-phenyl-sydnonimin-hydrochlorid vom F. 144 bis 145°C (Zersetzung) der Formel

= N —CO —CH₂-CH₂-CH₃

HCl

Ausbeute: 58%.

Die entsprechende freie Base erhält man durch das Lösen des Hydrochlorids in Wasser und Fällung durch den Zusatz von wäßriger Natriumbicarbonatlösung. Nach dem Umkristallisieren aus Äther schmilzt das erhaltene N-Butyryl-3-phenyl-sydnonimin bei 105 bis 107⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 6

In derselben Weise, wie im Beispiel 5 beschrieben, erhält man bei Verwendung von n-Valeriansäureanhydrid an Stelle von n-Buttersäureanhydrid das N - Valeryl - 3 - phenyl - sydnonimin - hydrochlorid vom F. 139 bis 140°C der Formel

N ± C = N-CO-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃

HCl

Ausbeute: 49%.

Die entsprechende freie Base schmilzt bei 86 bis

Beispiel 7

Zersetzung) [Ausbeute: 95%], das sich auf übliche Weise in die freie Base vom F. 94 bis 96 ⁰C der Formel

35

18,3 g 3 - Phenyl -4 - methyl - sydnonimin - hydrochlorid, 100 cm³ Propionsäureanhydrid und 20 cm³ absolutes Pyridin werden bei Zimmertemperatur während 8 Stunden gerührt und darauf über Nacht bei — 10⁰C stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle' werden abgenutscht, mit Äther gewaschen, aus Isopropanol umgelöst, und man erhält N-Propionyl-3 - phenyl - 4 - methyl - sydnonimin - hydrochlorid vom F. 184 bis 185° C der Formel

45

C-CH₃

N ± C = N-CO-CH₂-CH₃

HCl

Ausbeute: 82%.

Die entsprechende freie Base schmilzt nach dem Umlösen aus Äther bei 70⁰C.

Beispiel 8

Zur Suspension von 10 g 3-Phenyl-sydnoniminhydrochlorid in 100 cm³ absolutem Tetrahydrofuran und 5 cm³ absolutem Pyridin tropft man bei 0°C unter Rühren 15 g α-Brompropionsäurebromid. Man rührt darauf 2 Stunden bei 0°C und über Nacht bei Zimmertemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus 80 cm³ Isopropanol umgelöst. Man erhält ein Gemisch des salzsauren und bromwasserstoffsauren Salzes von N-(a-Brompropionyl)-3-phenyl-sydnonimin vom F. 83 bis 86⁰C (unter N ± C = N-CO-CHBr-CH

überführen läßt.

Beispiel 9

Man erhitzt 37,2 g rohes 3-Phenyl-4-(p-chlorphenyl)-sydnonimin-hydrochlorid in einem Gemisch von 200 cm³ Propionsäureanhydrid und 40 cm³ absolutem Pyridin während 3 Stunden auf 60 bis 70⁰C und kühlt darauf auf — 10⁰C ab. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Äther gewaschen und aus absolutem Alkohol umgelöst. Man erhält N-Propionyl-3-phenyl-4-(p-chlorphenyl)-sydnonimin-hydrochlorid vom F. 198 bis 199 ⁰C (unter Zersetzung) der Formel

65 = N-CO-CH₂-CH₃ ·. HCl

Ausbeute: 17%.

Beispiel 10

Man löst 20 g 3-Phenylsydnonimin-hydrochlorid in 200 cm³ Wasser, kühlt auf O⁰C ab und setzt 10 g festes Natriumbicarbonat zu. Nach 10 Minuten wird

unter Rühren und Kühlen langsam Diketen (15 g) zugetropft und anschließend 2 Stunden bei 0⁰C gerührt. Den gelben kristallinen Niederschlag nutscht man ab und löst ihn aus Isopropanol um. Man erhält N-Acetoacetyl-3-phenyl-sydnonimin vom F. 114 bis 115° C (Zersetzung) der Formel

N ± C = N-C-CH₂-C-CH₃

IO

Ausbeute: 56%. . -

Beispiel 11

20 g S-Phenyl-sydnonimin-hydrochlorid werden in 200 cm³ Propionsäureanhydrid und 10 cm³ absolutem Pyridin gelöst und während 8 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Darauf wird im Vakuum bei 60 bis 70° C zur Trockne eingedampft. Den kristallinen Rückstand (99% der Theorie) löst man zweimal aus Isopropylalkohol um und erhält das N-Propionyl-S-phenyl-sydnonimin-hydrochlorid der Formel

CH

N ± C = Ν — CO — CH₂ — CH₃ ■ HCl

30

F. 165 bis 167°C (unter Zersetzung) [Ausbeute: 48%].

Durch das Lösen in Wasser und den Zusatz von wäßriger Natriumbicarbonatlösung erhält man die entsprechende freie Base, die nach dem Umlösen aus Äther bei 90 bis 92° C (unter Zersetzung) schmilzt.

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Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylsydnoniminen der allgemeinen Formel

   C-R'

   N ± C=N-R

   in der R' ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder den gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten Phenylrest und R einen gegebenenfalls durch Halogenatome bzw. Oxogruppen substituierten Alkanoylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-Phenyl-sydnonimin der allgemeinen Formel

   R'

   oder eines seiner Salze mit Halogeniden bzw. Anhydriden von gegebenenfalls halogen- bzw. oxosubstituierten Alkancarbonsäuren mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen umsetzt, und gegebenenfalls erhaltene Basen durch Umsetzung mit Säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze durch Umsetzung mit Basen in die freien Basen überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Houben — Weyl, Die Methoden der organischen Chemie, Bd. XI/2 (1958), 4. Auflage, S. 236; Rote Liste, 1957, S. 112.