AT234684B - Verfahren zur Herstellung neuer Sydnonimine - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Sydnonimine 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen Sydnonimine der allgemeinen Formel : 
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 worin   Rj   für Wasserstoff, einen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder ein Halogenatom steht und R einen Alkanoylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbamylrest bedeutet, und der Salze dieser Verbindungen. 



   Halogenatome in 4-Stellung sind insbesondere Chlor- oder Bromatome. 



   Als Substituenten des Phenylrestes in 4-Stellung kommen beispielsweise Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-,   Propoxy- oder   Butoxygruppen, Methylendioxygruppen, niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-oder Hexylgruppen, Halogenatome, wie Chlor oder Brom, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl in Frage. 



   Der Alkanolrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen kann auch substituiert sein, z. B. durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom oder durch Oxogruppen. Er ist insbesondere ein Rest einer gegebenenfalls substituierten Alkancarbonsäure mit vorzugsweise 3-20 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Rest der Piva- 
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 Acetessigsäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure. 



   Alkylcarbamylreste sind insbesondere niedere Alkylcarbamylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylcarbamylreste. 



   Die neuen Verbindungen zeigen neben einer analgetischen und antipyretischen Wirkung gute antiphlogistische und antiallergische Eigenschaften und können deshalb pharmakologisch oder als Heilmittel in der Human- und Veterinärmedizin, beispielsweise als Antirheumatika Verwendung finden. Daneben zeigen sie eine langdauernde blutdrucksenkende Wirkung. 



   Besonders hervorzuheben sind die im 3-Phenylrest unsubstituierten 3-Phenyl-N-R-sydnonimine, in denen R einen Niederalkanoylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbamylrest bedeutet, wie z. B. die 3-Phenyl-N-R-sydnonimine und die   3, 4-Diphenyl-N-R-sydnonimine,   und die Salze dieser Verbindungen. 



   Von dieser Gruppe von Verbindungen sind insbesondere das N-n-Butyryl-3-phenyl-sydnonimin, das N-n-Valeryl-3-phenyl-sydnonimin, das N-Propionyl-3-phenyl-4-methyl-sydnonimin und das N-Propionyl-3-phenyl-sydnonimin und deren Salze zu erwähnen. 



   Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise erhalten, wenn man in entsprechende im 3-Phenylrest unsubstituierte 3-Phenyl-sydnonimine oder in deren Salze den Rest R einführt und, wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise halogeniert. 



   Die Einführung des Restes R erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit entsprechenden Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate. Funktionelle Säurederivate sind z. B. 



  Säurehalogenide, wie Chloride, reine oder gemischte Anhydride, z. B. gemischte Anhydride mit Kohlensäure-monoalkylestern, wie   Kohlensäuremonoäthyl- oder -isobutylester   oder gegebenenfalls innere Anhydride, wie Isocyanate oder Diketene. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer organischen oder anorganischen Base, z. B. Pyridin oder Alkalicarbonaten oder-acetaten, in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels und/oder Verdünnungsmittels bei erniedrigter, normaler oder erhöhter Temperatur und im offenen oder geschlossenen Gefäss. 



   Die Umsetzung der im 3-Arylrest unsubstituierten 3-Arylsydnonimine erfolgt, ihrer Instabilität als freie Basen Rechnung tragend, vorteilhaft in Form ihrer Salze und unter solchen Bedingungen, dass die freie Base nur wenn nötig, und in diesem Falle erst unmittelbar vor der Reaktion entsteht. 

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   Die Halogenierung erfolgt durch Umsetzung mit halogenierenden Mitteln, wie z. B. elementarem Chlor oder Brom, oder mit Chlor oder Brom abgebenden Mitteln. 



   Die Umsetzung erfolgt in An- oder Abwesenheit von   Verdünnungs- und/oder   Lösungsmitteln und/oder Kondensationsmitteln, beispielsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, z. B. Pyridin oder Alkalicarbonaten, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder geschlossenen Gefäss. 



   Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. 



   Dass die 3-Aryl-N-R-sydnonimine Salze bilden ist überraschend und war nicht vorauszusehen. Die Salze weisen gegenüber den entsprechenden freien Basen Vorteile auf. So sind sie insbesondere besser wasserlöslich und damit besser applizierbar und besitzen eine grössere Stabilität als die freien Basen ; sie sind z. B. weniger empfindlich gegen   Licht- und Hitzeeinwirkungen.   Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren Salze gewinnen. Als salzbildende Säuren seien insbesondere solche genannt, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, wie z. B.

   Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäure, Salpetersäure,   Perchlorsäure ;   aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische   Carbon- oder Sulfonsäuren,   wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Malein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Hydroxymalein-, Dihydroxy-   malein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-,   Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-,   Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure ;   Methansulfon-,   Äthansulfon-,     Hydroxyäthansulfon-,   Äthylensulfon-   säure ; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren   oder   Sulfanilsäure;   Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. 



   Die Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. 



  Die im 3-Arylrest unsubstituierten 3-Arylsydnonimine werden z. B. erhalten, indem man ein entsprechendes N-Nitroso-arylamino-acetonitril mit sauren Mitteln behandelt. Als saure Mittel kommen anorganische oder organische Säuren, z. B. die weiter unten genannten Säuren, oder Lewis-Säuren in Frage. 



  Vorzugsweise werden Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, verwendet. 



   Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise, in An- oder Abwesenheit von   Verdünnungs- und/oder   Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkoholen, z. B. Methanol, oder Äthern, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt. 



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der aktiven Substanz nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Salben, Creams, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterlisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie   Konservierungs-,   Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden erhalten. Sie enthalten vorteilhaft ungefähr 5-95%, insbesondere 30-90% an aktivem Wirkstoff oder ungefähr 10-200 mg, insbesondere 30-100 mg, des aktiven Wirkstoffs pro Dosierungseinheit. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : Zur Suspension von 10 g 3-Phenyl-sydnonimin-hydrochlorid in 50 cm3 absolutem Pyridin tropft man innerhalb 30 min unter Rühren bei 0   10 g n-Capronsäurechlorid, rührt über Nacht bei 0   und versetzt darauf mit 400 cm3 5%iger wässeriger Sodalösung. Man rührt 1 h bei 0  , nutscht die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet und löst aus 300 cm3 Äther um. Man erhält so das   N-Caproyl-3-phenyl-sydnonimin   der Formel : 
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 als gelbliche Nadeln vom F.   82-84 .   Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt nach Umlösen aus Isopropanol bei 143-145  u. Zers. 



   Beispiel 2 : Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 10 g 3-Phenylsydnonimin-hydrochlorid und 10 g Isobuttersäurechlorid in 50 cm3 absolutem Pyridin das aus Isopropanol umkristallisierbare N-Isobutyryl-3-phenyl-sydnonimin der Formel : 

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 EMI3.1 
 vom F.   81-83  u.   Zers. 



   Beispiel 3 : Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 10 g 3-Phenylsydnonimin-hydrochlorid und 20 g Lauroylchlorid in 50 cm3 absolutem Pyridin das aus Äther/Petroläther umkristallisierbare N-Lauroyl-3-phenyl-sydnonimin der Formel : 
 EMI3.2 
 vom F.   65-67 .   



   Beispiel 4 : Man erhitzt 20 g   3, 4-Diphenyl-sydnonimin-hydrochlorid   200 cm3 Propionsäureanhydrid und 200 cm3 absoluten Pyridin während 6 h auf dem Dampfbad und dampft darauf die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Den kristallinen Rückstand löst man aus Isopropanol/Äther um und erhält N-Pro-   pionyl-3, 4-diphenyl-sydnonimin-hydrochlorid   der Formel : 
 EMI3.3 
 vom F.    182-184 0.   



   Zur Herstellung der entsprechenden freien Base löst man 3, 35 g des Hydrochlorids in 20 cm3 Wasser und gibt 20 cm3 10%iger wässerige Natriumbicarbonatlösung zu. Unter starker Gasentwicklung scheiden sich farblose Kristalle ab, die abgenutscht und aus Isopropylalkohol umgelöst werden. Man erhält so das   N-Propionyl-3, 4-diphenyl-sydnonimin   vom F.   133-134 o.   



   Beispiel 5 : Man rührt eine Suspension von 20 g   3-Phenylsydnonimin-hydrochlorid   in 100   cm3 n-But-   tersäure-anhydrid und 20 cm3 absolutem Pyridin bei Zimmertemperatur, wobei sich nach 30 min unter schwacher Selbsterwärmung ein dichter Kristallkuchen bildet. Nach Stehenlassen über Nacht wird abgenutscht und mit Äther nachgewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden aus Isopropylalkohol umgelöst und man erhält N-Butyryl-3-phenyl-sydnonimin-hydrochlorid der Formel : 
 EMI3.4 
 vom F.   144-145    (Zers. )
Die entsprechende freie Base erhält man durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser und Fällung durch Zusatz von wässeriger Natriumbicarbonatlösung.

   Nach Umkristallisieren aus Äther schmilzt das erhaltene 
 EMI3.5 
 riansäureanhydrid an Stelle von n-Buttersäureanhydrid das N-Valeryl-3-phenyl-sydnonimin-hydrochlorid der Formel : 
 EMI3.6 
 vom F.   139-140 .   



   Die entsprechende freie Base schmilzt bei   86-88 .   



   Beispiel   7 : 18 g 3-Phenyl-4-methyl-sydnonimin-hydrochlorid, 100 cm3   Propionsäureanhydrid und 20 cm3 absolutes Pyridin werden bei Zimmertemperatur während 8 h gerührt und darauf über Nacht   bei -10 0 stehen   gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Äther gewaschen und aus Isopropanol umgelöst ; man erhält N-Propionyl-3-phenyl-4-methyl-sydnonimin-hydrochlorid der Formel : 
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 vom F.   184-185 o.   

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   Die entsprechende freie Base schmilzt nach Umlösen aus Äther bei 70 . 



   Beispiel 8 : Zur Suspension von 10 g   3-Phenyl-sydnonimin-hydrochlorid in   100 cm3 absolutem Tetrahydrofuran und 5 cm3 absolutem Pyridin tropft man bei 0'unter Rühren 15 g oc-Brom-propionsäurebromid. Man rührt darauf 2 h bei   0   und   über Nacht bei Zimmertemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus 80   cm   Isopropanol umgelöst. Man erhält so ein Gemisch des salzsauren und bromwasserstoffsauren Salzes von   N- (oc-Brompropionyl) -3-phenyl-sydnonimin   vom F.   83-86     (u. Zers.), das sich auf übliche Weise in die freie Base der Formel : 
 EMI4.1 
 überführen lässt (F.   94-96 U).   
 EMI4.2 
 und aus absolutem Alkohol umgelöst.

   Man erhält so N-Propionyl-3-phenyl-4-(p-chlorphenyl)-sydnoniminhydrochlorid der Formel : 
 EMI4.3 
 vom F.   198-199  u.   Zers. 



   Das Ausgangsmaterial erhält man z. B. wie folgt : 35 g p-Chlorbenzaldehyd und 24 g Anilin werden 
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 Kaliumcyanid in 25 cm3 Wasser versetzt. Es bildet sich rasch ein kristalliner Niederschlag, der nach 20 h abgenutscht und aus 200 cm3 Methanol umgelöst wird. Man erhält   oc-Anilino- < x- (p-chlorphenyl)-   acetonitril vom F.   111-113 .   



     40, 5   g dieser Substanz werden in einem Gemisch von 400 cm3 Methanol und 30 cm3 konzentrierter Salzsäure gelöst und bei 0'unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 12 g Natriumnitrit in 30 cm3 Wasser versetzt. Die erhaltene dichte Suspension wird einige Zeit gerührt, mit 500 cm3 Wasser versetzt, abgenutscht und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle löst man aus Äther/Petroläther um und es ergibt sich   N-Nitroso-&alpha;-anilino-&alpha;-(p-chlorphenyl)-acetonitril   vom F.   44-46 .   



   30 g dieser Verbindung werden in 250 cm3 gesättigter methanolischer Salzsäure gelöst. Nach 15 min dampft man die klare Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält rohes   3-Phenyl-4- (p-chlorphenyl)-   sydnonimin-hydrochlorid als Öl. 



   Beispiel 10 : Zur eisgekühlten Lösung von   20g 3-Phenyl-sydnonimin-hydrochlorid   in 200cm3 Wasser gibt man 10 g Natriumbicarbonat und tropft langsam unter Rühren und gutem Kühlen (0  ) 15 g 
 EMI4.5 
 gelblichen Kristalle werden abgenutscht und aus 120   cm3   Methanol umgelöst. Man erhält so das N-nButylcarbamyl-3-phenyl-sydnonimin als Hemihydrat der Formel : 
 EMI4.6 
 vom F.    92-93U.   



   Das entsprechende Hydrochlorid erhält man auf übliche Weise als gelbe Kristalle, die nach Umlösen aus Isopropanol bei   122-1250   u. Zers. schmelzen. 



   In analoger Weise lässt sich   N-n-Butylcarbamyl-3, 4-diphenyl-sydnonimin   vom F.   143-1440   (aus Isopropanol) herstellen ; dessen Hydrochlorid schmilzt bei   184-185     u. Zers. (aus absolutem Alkohol). 



   Beispiel 11 : Zur gerührten Lösung von   2,   6 g N-(n-Butylcarbamyl)-3-phenyl-sydnonimin in 25 cm3 Eisessig tropft man bei Zimmertemperatur eine Lösung von 1, 7 g Brom in 17 cm 3 Eisessig. Nach 20-stündigem Stehen wird von wenigen Kristallen abgenutscht. Das Filtrat dampft man im Vakuum zur Trockne ein und löst den gelben kristallinen Rückstand aus Methanol um. Man erhält so N- (n-Butylcarbamyl) 3-   phenyl-4-brom-sydnonimin-hydrobromid   als farblose Kristalle der Formel : 
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 vom F.   173-174    (u. Zers.). 

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   Beispiel 12 : Man löst 20 g 3-Phenylsydnonimin-hydrochlorid in 200 cm3 Wasser, kühlt auf   0  ab   und setzt 10 g festes Natriumbicarbonat zu. Nach 10 min wird unter Rühren und Kühlen langsam Diketen (15 g) zugetropft   : und anschliessend   2 h bei   0'gerührt.   Den gelben kristallinen Niederschlag nutscht man ab und löst ihn aus Isopropanol um. Man erhält N-Acetoacetyl-3-phenyl-sydnonimin der Formel : 
 EMI5.1 
 vom F.   114-115 v   (Zers. ). 



     Beispiel 13 : 20g   3-Phenyl-sydnonimin-hydrochlorid werden in 200 cm3 Propionsäureanhydrid und 10 cm3 absolutem Pyridin gelöst und während 8 h auf dem Dampfbad erhitzt. Darauf wird im Vakuum bei   60-70'zur   Trockne eingedampft. Den kristallinen Rückstand löst man zweimal aus Isopropylalkohol um und erhält das   N-Propionyl-3-phenyl-sydnonimin-hydrochlorid   der Formel : 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
Durch Lösen in Wasser und Zusatz von wässeriger Natriumbicarbonatlösung erhält man die entsprechende freie Base, die nach Umlösen aus Äther bei   90-92    (u. Zers. ) schmilzt. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Sydnonimine der allgemeinen Formel : 
 EMI5.4 
 worin   R.   für Wasserstoff, einen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder ein Halogenatom steht und R einen Alkanoylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbamylrest bedeutet und der Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechende im 3-Phenylrest unsubstituierte 3-Phenyl-sydnonimine oder in deren Salze den Rest R einführt und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen halogeniert und erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man R durch Umsetzung mit entsprechenden Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Säurederivate einführt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelle Säurederivate Halogenide, reine oder gegebenenfalls innere Anhydride, wie Isocyanate verwendet.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenierung mit elementarem Chlor oder Brom oder mit Chlor oder Brom abgebenden Mitteln durchführt.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in Sydnonimine der Formel : EMI5.5 worin Ri für Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen unsubstituierten oder durch niedere Alkylreste, Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen, Methylendioxygruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest steht, oder in ihre Salze einen Alkanolrest mit 3-20 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbamylrest einführt.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in Sydnonimine der Formel : EMI5.6 <Desc/Clms Page number 6> worin Ri für Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen unsubstituierten oder durch niedere Alkylreste, Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen, Methylendioxygruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest steht, oder in deren Salze einen Niederalkanoylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbamylrest einführt.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in ein im 3-Phenylrest unsubstituiertes 3-Phenylsydnonimin einen Niederalkanoylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen einführt.

   8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in ein in den Phenylresten unsubstituiertes 3, 4-Diphenyl-sydnonimin einen Niederalkanoylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen einführt.

   9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Phenylsydnonimin oder ein Salz davon N-propionyliert.

   10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Phenylsydnonimin oder ein Salz davon mit Diketen umsetzt.