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Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-1 ,2,4-triazolidinen Es sind
bereits einige Verbindungen aus der Reihe der 3,5-Dioxo-l ,2,4-triazolidine bekannt,
die in 1- und in 4-Stellung gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte
Phenylreste enthalten. Diese Verbindungen zeigen im Tierversuch jedoch keine antiphlogistische
Wirksamkeit.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen
der allgemeinen Formel I
und deren Salzen, worin R einen gegebenenfalls durch Halogen, niedermolekulare Alkyl-
oder Alkoxyreste substituierten Arylrest, R1 Wasserstoff oder einen Acylaminorest,
R2 und R3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, einen niedermolekularen
Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptorest und R4 einen Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
einen niedermolekularen, durch Halogen, Hydroxy, einen niedermolekularen Alkoxy-,
oder einen Phenyloxy- oder Phenylrest substituierten Alkylrest, einen alicyclischen
Rest, einen niedermolekularen, gegebenenfalls durch den Carboxy-, einen Carbalkoxy-
oder Phenylrest substituierten Alkenylrest, einen Phenylrest, einen 2 bis 4 Kohlenstoffatome
enthaltenden, durch Halogen, Hydroxy, einen niedermolekularen Alkoxy-, einen Phenyloxy-
oder Phenylrest substituierten Alkoxyrest, einen 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden
Alkoxyrest, einen bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylmercaptorest, einen gegebenenfalls
alkoxylierten Phenyloxyrest oder einen Pyridyloxyrest, einen Phenylmercaptorest,
einen niedermolekularen Alkenyloxyrest, die Nitrogruppe, den Carboxy- oder einen
niedermolekularen Carbalkoxyrest, einen niedermolekularen Acylrest, den Aminoformylrest,
der am Stickstoffatom auch durch niedermolekulare Alkylreste oder einen Arylrest
substituiert sein kann, einen niedrigmolekularen Dialkylaminorest, einen gegebenenfalls
substituierten Sulfonamidrest oder einen Phenylazorest bedeuten, durch Ringschlußreaktion
aus Phenylhydrazinen bzw. entsprechenden Derivaten oder durch Umwandlung von Heterocyclen,
die die Hydrazingruppierung im Ringsystem enthalten, indem man
a) reaktionsfähige
Derivate von Semicarbazid-carbonsäuren der Formeln II oder II a
mit alkalischen Mitteln behandelt oder in Abwesenheit von alkalischen Mitteln erhitzt
oder b) Semicarbazide der Formeln III oder III a
mit reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure umsetzt oder c) reaktionsfähige Derivate
von Phenylhydrazin-N1,N2-dicarbonsäuren der Formel IV
mit Aminen der Formel V
umsetzt oder d) reaktionsfähige Derivatevon Phenylhydrazin-N1-oder -N2-monocarbonsäuren
der Formeln VI oder VI a
R-NH-NH-COOH (VIa) mit reaktionsfähigen Derivaten der Carbaminsäuren der Formel
Va
oder in Gegenwart von reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure mit Aminen der
Formel V umsetzt oder e) Phenylhydrazine der Formel R - NH - NH2 in Gegenwart von
reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure mit Aminen oder Carbaminsäurederivaten
der Formeln V und V a umsetzt oder f) in Thiotriazolidinen der Formel VII
das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt oder
g) Triazolidine der Formel
VIII
mit Aminen der Formel V umsetzt oder h) Oxdiazolonderivate der Formel IX
mit Aminen der Formel V umsetzt oder i) Phenylhydrazine der Formel R - NH - NH2
mit reaktionsfähigen Derivaten von Anilin-N,N-dicarbonsäuren der Formel X umsetzt,
gegebenenfalls vorhandene Carbalkoxygruppen verseift und die Reaktionsprodukte der
angegebenen Formel I gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen
Basen zu den entsprechenden Salzen umsetzt.
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Die Substituenten der allgemeinen Formel I können beispielsweise
folgende Bedeutung haben: R: Phenyl, 2-, 3- oder 4-Methylphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl,
2-, 3- oder 4Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, 3,4,5-
Trimethoxyphenyl, 4 - tert. - Butylphenyl, 3-Methyl-4-butoxyphenyl, 2-Chlor-4-methoxyphenyl,
4-Fluorphenyl, 3-Brom-5-isopropylphenyl, 4-Chlor-2,5-dimethoxy- oder -diäthoxyphenyl,
2,5- Dimethoxy -3,4- dimethylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, Naphthyl-(l) oder -(2);
R1: Wasserstoff, Acetamino, Acetylmethylamino, Benzoylamino; R2 und R,3 (gleich
oder verschieden): Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Methyl,
Äthyl Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, Methoxy, Isopropoxy, Butoxy, Methylmercapto,
Äthylmercapto, Isobutylmercapto; R4: Äthyl, Propyl, tert.-Butyl. Pentyl, Hexyl,
Isoheptyl, n-Octyl, ß-Hydroxyäthyl, Trifluormethyl, ß-Chloräthyl, γ-Äthoxypropyl,
#-Phenoxybutyl, α-Phenyläthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Allyl, lS-Carboxyvinyl,
fl-Carbomethoxyvinyl, Styryl, Phenyl, ß-Chlor-äthoxy, ß-Hydroxy-äthoxy, fl-Phenyl-äthoxy,
,8-Athoxy-äthoxy, b-Phenoxybutoxy, n-Pentyloxy, n-Hexyloxy, sek.-Octyloxy, Methylmercapto,
Äthylmercapto, n-Butylmercapto, n-Hexylmercapto, sek.-Octylmercapto, Allyl oxy Phenoxy,
p-Äthoxy-phenoxy, Pyridyloxy, Phenylmercapto, Acetyl, Nitro, Carboxyl, Carbäthoxy,
Aminoformyl, N-Methyl-aminoformyl, N-Phenyl-aminoformyl, Dimethylamino, Amidosulfonyl,
Phenylazo.
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Im einzelnen seien z. B. folgende in Form reaktionsfähiger Derivate
als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung in Betracht kommende Semicarbazidderivate,
wie sie den angegebenen Formeln II und II a entsprechen, aufgeführt: 1- oder 2-Phenyl-4-(p-tert.-butylphenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(
1), 1- oder 2-Phenyl-4- [p-(2-methylbutyl-(2))-phenyl]-semicarbazid-carbonsäure-(1),
1- oder 2-Phenyl-4-(m-methylmercaptophenyl) semicarbazidcarbonsäure-( 1), 1- oder
2-Phenyl+(p-cyclohexylphenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(l), 1- oder 2-[Naphthyl-(l)-
oder -(2)]4(p-äthylphenyl)-semicarbazid-carbonsäure-( 1), 1- - oder 2-(2-Methyl-4-methoxyphenyl)4(p-phenoxyphenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(l),
1- oder 2-(p-Äthoxyphenyl)-4-(3,5-dichlor-4-n -hexyloxyphenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(l),
1- oder 2-Phenyl-4-(2-hydroxy-5-tert.-butylphenyl)-semicarbazid-carbonsäure-( 1),
1- oder 2-(2,5-DimethoxyS-chlorphenyl)-4-(p -cycl ohexylphenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(
1), 1- oder 2-Phenyl-4-(p-allyloxyphenyl)-semicarbazid-carbonsäure-( ).
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Im folgenden werden die Verfahrensvarianten a) bis i) ausführlicher
beschrieben: a) Als funktionelle reaktionsfähige Derivate von Semicarbazid-carbonsäuren
der Formeln II und II a eignen sich besonders die Ester mit niedermolekularen Alkoholen
oder Phenolen. Die Ringschlußreaktion wird zweckmäßig durch Behandlung mit alkalischen
Mitteln durchgeführt, wobei man in Gegenwart von Wasser oder organischen Lösungsmitteln
insbesondere von Alkoholen, z. B. Methanol oder Äthanol, oder von Dialkylformamiden,
wie Dimethylformamid, arbeiten kann. Als alkalische Mittel eignen sich insbesondere
Alkalihydroxyde. Erdalkalihydroxyde oder Alkalialkoholate; es können jedoch auch
andere basische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalicarbonate, Ammoniak oder organische
Basen, verwendet werden. Der Ringschluß erfolgt in manchen Fällen bereits bei Raumtemperatur.
doch ist es im allgemeinen zweckmäßig, erhöhte Temperaturen anzuwenden. Vorteilhaft
arbeitet man bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die gebildeten
3,5-Dioxo-l 2,4-triazolidine besitzen sauren Charakter und fallen in Form von Salzen
an. Zur Aufarbeitung werden die Verfahrenserzeugnisse daher zweckmäßig durch Behandeln
mit organischen oder anorganischen Säuren in die freien Verbindungen übergeführt
und durch Umkristallisieren oder Ausfällen aus alkalischer Lösung gereinigt. Man
kann die Ringschlußreaktion auch ohne alkalische Mittel durchführen; in diesem Falle
sind Temperaturen über 80°C. in vielen Fällen auch über 150°C erforderlich. Man
arbeitet in diesem Falle zweckmäßig ohne Lösungsmittel und reinigt die erhaltenen
Reaktionsprodukte zunächst durch Aufnehmen in Alkali, wodurch entstandene neutrale
Nebenprodukte abgetrennt werden können.
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Die reaktionsfähigen Derivate können nach bekannten Methoden, z.
B. aus entsprechenden Phenylhydrazin-N1,N2-dicarbonsäure-Derivaten wie Phenyl
hydrazin-N-carbonsäureester-
N'-carbonsäure-halogeniden, durch Umsetzung mit entsprechenden Anilinderivaten oder
aus entsprechenden Phenylhydrazin-monocarbonsäure-Derivaten durch Umsetzung mit
entsprechend substituierten Phenylisocyanaten, hergestellt werden. Im allgemeinen
ist es nicht erforderlich, die genannten Semicarbazidcarbonsäure-Derivate zu isolieren
oder zu reinigen.
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Man kann sie in dem Reaktionsgemisch, indem sie gebildet werden, bzw.
als Rohprodukt direkt durch Behandeln mit Alkali oder durch Erhitzen zu den gewünschten
3,5-Dioxo-l ,2,4triazolidinen umsetzen.
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Auch kann man beide Arbeitsweisen miteinander kombinieren und z. B.
das betreffende Semicarbazidcarbonsäure-Derivat zunächst in Abwesenheit von alkalischen
Mitteln erhitzen und anschließend mit alkalischen Mitteln behandeln. b) Die Ubertührung
der Ausgangsverbindungen der Formeln III und III a in die gewünschten 3,5-Dioxo-1,2,Striazolidine
ist der vorstehend geschilderten Umsetzung ähnlich. Auch diese Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt nach grundsätzlich bereits bekannten Methoden.
Man kann die Reaktion z. B. in Gegenwart oder unter Ausschluß eines Lösungsmittels
durchführen, wobei die Reaktionstemperatur von der Reaktionsfähigkeit des eingesetzten
Kohlensäurederivats abhängt. Als Lösungs- oder Verteilungsmittel seien aromatische
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, genannt. Verwendet man z. B. als
Kohlensãurederivat Phosgen, so kann der Triazolidinringschluß durch Erwärmen in
Benzol-Toluol herbeigeführt werden, während man z. B. bei Verwendung von Harnstoff
als Umsetzungskomponente zweckmäßig in der Schmelze bei Temperaturen über 1500C
arbeitet. c) Als Phenylhydrazin-N1,N2dicarbonsäure-Derivate der Formel IV kommen
z. B. Halogenide, Ester mit niedermolekularen Alkoholen bzw. Phenolen oder Amide
in Frage. Die Amine der Formel V können dabei auch in Form von mineralsauren -Salzen
eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt unter ähnlichen Bedingungen, wie unter
a) und b) beschrieben. d) Unter ähnlichen Bedingungen reagieren reaktionsfähige
Derivate von Phenylhydrazin-N1 oder -N2-monocarbonsäuren der Formeln VI und VIa,
wie Ester, Amide oder Halogenide, mit Aminen der Formel V oder mit reaktionsfähigen
Derivaten von Carbaminsäuren der Formel Va. Als letztere kommen z. B. Phenylharnstoffe,
Phenylisocyanate, Phenylcarbaminsäureester oder Phenylcarbaminsäurechloride in Betracht.
e) Unter ähnlichen Bedingungen reagieren auch Phenylhydrazine der Formel R - NH
NH2 mit Aminen oder Carbaminsäurederivaten der Formeln V und V a, wobei man auch
entsprechende Salze anorganischer oder organischer Säuren verwenden kann. Als reaktionsfähiges
Kohlensäurederivat eignet sich beispielsweise Harnstoff, und die potimalen Reaktionstemperaturen
liegen zwischen 180 und 220"C. f) Der Austausch des Schwefelatoms in Thiotriazolidinen
der Formel VII durch Sauerstoff ist ebenfalls eine in Anwendung auf andere Ausgangsstoffe
bereits grundsätzlich bekannte Reaktion. Man verwendet hierzu zweckmäßig ein Oxydationsmittel
wie Kaliumpermanganat, das in der Kälte rasch
auf ein z. B. in wäßrigem
Alkali gelöstes Thiotriazolidin einwirkt. Die Reaktion wird vorteilhaft durch mäßiges
Erwärmen zu Ende geführt und die Reaktionslösung nach Absaugen von dem entstandenen
Mangandioxyd in üblicher Weise aufgearbeitet. Man kann den Schwefel auch mit Hilfe
eines Schwermetalloxyds, wie Quecksilberoxyd, durch Sauerstoff ersetzen und arbeitet
hierbei zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol,
Cumol oder Cymol, unter Anwendung von Temperaturen über 100"C, vorzugsweise um 150"C,
wobei die Umsetzung gegebenenfalls im Druckgefäß durchgeführt werden muß. g), h)
Die in l-Stellung substituierten Triazolidine der Formel VIII sowie die Oxdiazolonderivate
der Formel IX können unter ähnlichen Bedingungen, wie bei a) und b) beschrieben,
mit den betreffenden Aminen zur Reaktion gebracht werden. i) Als reaktionsfãhige
Derivate von Anilin-N,N-dicarbonsäuren der angegebenen Formel X, kommen vorzugsweise
die Ester niedermolekularer Alkohole in Frage; doch können auch z. B. Phenolester,
Esteramide oder Diamide verwendet werden. Die Reaktion mit Phenylhydrazinen der
Formel R-NH-NH2 wird zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie
Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol, und unter Verwendung eines alkalischen Mittels
durchgeführt, jedoch kann man auch ohne Lösungsmittel arbeiten. Als alkalisches
Mittel eignen sich z. B. Alkali- oder Erdalkalimetalle. -hydroxyde.
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-carbonate. -alkoholate. -hydride oder -amide, die in katalytischen.
aquivalenten oder überschüssigen Mengen eingesetzt werden können.
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Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R4 eine Nitrogruppe
bedeutet, können z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel zu den entsprechenden Aminoverbindungen
hydriert werden.
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Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen 3.5-Dioxo-1,2,4triazolidine
sind Verbindungen mit saurem Charakter. die in üblicher Weise mit Hilfe von anorganischen
und organischen Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden können. Als
anorganische Basen seien beispielsweise genannt: Alkali- oder Erdalkalihydroxyde,
vorzugsweise Natriumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd und Calciumhydroxyd. Als organische
Basen eignen sich insbesondere aliphatisch substituierte Amine, wie -Dimethylaminoãthanol,
A-Diäthylaminoäthanol, Diäthanolamin, Triäthanolamin. Diäthanol-methylamin u. a.
Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel haben besonders Alkali- und Erdalkalisalze
Bedeutung. die in den meisten Fällen in Wasser löslich sind und deren Lösungen einen
physiologischen pH-Wert aufweisen.
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Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Heilmittel. Sie besitzen
antiphlogistische Eigenschaften, zeigen aber auch z.B. analgetische blutdrucksenkende
sowie (coronar-) gefãßerweiternde Wirksamkeit und zeichnen sich im allgemeinen durch
ihre gute physiologische Verträglichkeit aus. So zeigt z. B. das 1-Phenyl-4-(p-allyloxy-phenyl)-3,5-dioxo-1
,2,4triazolidin-Natriumsalz im Aerosiltest an der Rattenpfote bei einer Dosierung
von 400 mglkg s. c. eine deutliche antiphlogistische Wirkung. Die LDs( beträgt an
der Maus bei intravenöser Applikation
etwa 650 mglkg, woraus sich eine beachtliche
therapeutische Breite des Präparates ergibt.
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Beispiel 1 1 -Phenyl-4-(p-phenoxyphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
Eine durch stündiges Erwärmen von 48,5g Phenylhydrazin - ß - carbonsäure - äthylester
- cs - carbonsäurechlorid mit 74g 4-Amino-diphenyläther in 650 ccm Alkohol bei 50
bis 70"C erhaltene Suspension von 2-Phenyl-4-(p-phenoxyphenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(1)-äthylester
wird mit 200 ccm 2 n-Natronlauge versetzt und 45 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt.
Man verdünnt die Reaktionslösung mit Wasser, saugt mit Kohle ab und fällt das Triazolidin
durch Ansäuern aus. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen. getrocknet
und aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 55,5 g; Schmelzpunkt 177 bis 179"C. Das
Natriumsalz erhält man in Form eines weißen Pulvers, wenn man das freie Triazolidinderivat
in der äquivalenten Menge Natronlauge unter Verwendung von Methanol als Lösungsvermittler
löst, das Methanol zusammen mit Wasser abdestilliert und das restliche Wasser durch
Gefriertrocknung entfernt.
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In analoger Weise werden folgende Triazolidinderivate erhalten: 1
-Phenyl-4-(p-acetylphenyl)-3.5-dioxo- 1 ,2,4-triazolidin; Schmelzpunkt 192 bis 194°C
(aus Alkohol); p-[1 -Phenyl-3,5-dioxo- 1 ,2,4-triazolidyl-(4)j-azobenzol; Schmelzpunkt
250 bis 253"C (aus Dimethylformamid-Alkohol); 1 -Phenyl-4-(3 -hydroxy-4-carbomethoxyphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 195 bis 200"C (aus Methanol); p-[l -Phenyl-3,5-dioxo- 1 ,2,4-triazolidyl-(4)]-benzolsulfamid;
Schmelzpunkt 245 bis 247°C (aus alkalischer Lösung mit 2 n-Salzsäure); 4- [1 -Phenyl-3,5-dioxo-
1 ,2,4-triazolidyl-(4)J-toluol -2- sulfonsäure - (2 - chloranilid); Schmelzpunkt
173 bis 175"C (aus Methanol-Wasser).
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Beispiel 2 p-[1 -Phenyl-3,5-dioxo- 1 ,2,4-triazolidyl-(4)]-zimtsäure
Die Lösung von 71 g p-Amino-zimtsäure-methylester in 350ccm Methanol wird mit einer
Lösung von 48,5 g Phenylhydrazin-ß-carbonsäure-äthylestera-carbonsäure-chlorid in
100 ccm Methanol versetzt und die Mischung 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt.
Beim Erkalten kristallisiert der 2-Phenyl-4 - [p- (/J- carbomethoxyvinyl) - phenyl]
- semicarbazidcarbonsäure-(l)-äthylester, der abgesaugt, mit Methanol gewaschen
und an der Luft getrocknet wird, aus. 60 g dieses Produktes werden mit 100 ccm Alkohol
und 200 ccm 2 n-Natronlauge 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, wobei bereits nach
wenigen Minuten eine klare Lösung entsteht. Die Reaktionslösung wird mit 400 ccm
Wasser verdünnt, mit Kohle abgesaugt und unter Rühren in 400 ccm 2 n-Salzsäure eingegossen.
Man erhält das Triazolidinderivat als voluminösen Niederschlag, der nach
dem
Absaugen mit Wasser und Alkohol gewaschen und auf Ton getrocknet wird. Ausbeute
48 g Schmelzpunkt 270 bis 273"C (aus Alkohol).
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Beispiel 3 1-Phenyl-4-(p-diäthylaminophenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
Man gibt eine Lösung von 48,5 g Phenylhydrazinß - carbonsäure - äthylester- a -
carbonsäure - chlorid in 150 ccm Alkohol zu einer Lösung von 32,8 g p-Diäthylaminoanilin
in 150 ccm Alkohol. Nach dem Abklingen der Reaktionswärme wird die Lösung 15 Minuten
auf dem Dampfbad erwärmt; anschließend gibt man 100 ccm 4 n-Natronlauge hinzu und
erhitzt die Mischung 15 Minuten zum Sieden.
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Die Reaktionslösung wird mit 1,5 1 Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid
ausgeschüttelt und mit Kohle filtriert. Durch Ansäuern mit verdünnter Essigsäure
erhält man 42 g Triazolidin, daß nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 175
bis 1800C schmilzt.
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In analoger Weise erhält man unter Verwendung von p - Chlor - phenylhydrazin
-ß-carbonsäure - äthylester-a-carbonsäure-chlorid das l-(p-Chlorphenyl)-4-(p-diäthylaminophenyl)-3,5-dioxo-
1,2,4-triazolidin vom Schmelzpunkt 207 bis 210°C (aus Alkohol).
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Beispiel 4 p-[l -(p-Chlorphenyl)-3,5-dioxo- 1 ,2,4-triazolidyl-(4)]-benzol-sulfamid
Zu einer Lösung von 27,7 g p-Chlorphenylhydrazin - ß - carbonsäure - äthylester
- a - carbonsäurechlorid in 160 ccm Alkohol gibt man 34,5 g Anilin-4-sulfonsäureamid
und erhitzt die Mischung 2 Stunden zum Sieden. Man erhält einen Kristallbrei, der
mit 100 ccm 2 n-Natronlauge versetzt und 20 Minuten zum Sieden erhitzt wird, wobei
eine klare Lösung entsteht. Man saugt die Reaktionslösung mit Kohle ab und läßt
sie unter Rühren in 200 ccm 2 n-Salzsäure einfließen. Der kristalline Niederschlag
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 23,8 g des Triazolidinderivats,
das bei 260 bis 265°C schmilzt.
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Beispiel 5 1-Phenyl-4-(p-cyclohexylphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
22,8 g Phenylhydrazin-ß-carbonsäure-methylester-α-carbonsäure-chlorid, 17,5
g p-Cyclohexylanilin und 12,1 g N,N-Dimethylanilin werden in 250ccm Alkohol 1 Stunde
auf 50 bis 70°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 100ccm 2 n-Natronlauge
so lange auf dem Dampfbad erhitzt, bis eine klare Lösung vorliegt. Man verdünnt
die Reaktionslösung mit Wasser, klärt durch Ausäthern und Absaugen mit Kohle und
fällt das Triazolidin durch Ansäuern aus. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und umkristallisiert. Schmelzpunkt 166 bis 168°C (aus Alkohol-Wasser).
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Das Natriumsalz erhält man in kristalliner Form, wenn man das Triazolidin
mit der berechneten Menge Natriumethylat in Isopropanol in der Wärme löst und die
Lösung vorsichtig mit Äther versetzt.
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Nach der gleichen Methode wurden unter Verwendung der entsprechenden
substituierten Aniline und Phenylhydrazin-α,ß-dicarbonsäurederivate folgende
3,5-Dioxo-triazolidine hergestellt: 1 -Phenyl-4- [p-(fl-hydroxy-äthoxy)-phenyl ]-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 172 bis 173°C (aus Alkohol); 1-Phenyl-4-(p-äthylphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 162 bis 163°C (aus Alkohol-Wasser); 1-Phenyl-4-(p-tert.-butylphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 209 bis 211"C (aus Alkohol); p-[1-Phenyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidyl-(4)]-benzoesäure-p-phenetidid;
Schmelzpunkt 246 bis 250"C (aus Dimethylformamid-Wasser); 1-Phenyl-4-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-3,5-dioxo-l
2,4-triazolidin; Schmelzpunkt 175 bis 177°C (aus Alkohol-Wasser); 1 -Phenyl-4-(p-sek.-octyloxyphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 109 bis 110"C (aus Alkohol-Wasser); 1-Phenyl-4-(p-butylphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 113 bis 115°C (aus Alkohol-Wasser); 1 -Phenyl-4-(p-isopropylphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 182 bis 1840C (aus Alkohol); 1 -Phenyl-4-(p-n-octylphenyl)-3,5-dioxo-
1 ,2,4-triazolidin; Schmelzpunkt 121 bis 123°C (aus Alkohol); 1 -Phenyl-4-(p-isoamylphenyl)-3,5-dioxo-1
,2,4-triazolidin; Schmelzpunkt 123 bis 124°C (aus Alkohol); 1 -(2-Methyl-4-methoxyphenyl)-4-(p-phenoxyphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 172 bis 174"C (aus Alkohol); 1-Phenyl-4-[p-(ß-phenyläthyl)-phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 133 bis 136°C (aus Isopropanol); 1-Phenyl-4-(p-tert.-amylphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 179 bis 1800C (aus Alkohol); 1 -Phenyl-4-(m-trifluormethylphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 179 bis 180°C (aus Alkohol); I-Phenyl-4-(p-allyloxyphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 163 bis 164° C (aus Methanol); 1 -Phenyl-4-(m-methylmercaptophenyl)-3
,5-dioxo-1,2,4-triazolidin; Schmelzpunkt 160 bis 162"C (aus Dimethylformamid-Wasser);
1 -Phenyl-4- [p-(ß-äthoxy-äthoxyphenyl]-3,5-dioxo- 1 ,2,4-triazolidin; Schmelzpunkt
159 bis 161°C (aus Alkohol); 1 -Phenyl-4-[p-(4-äthoxy-phenoxy)-phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-
Schmelzpunkt 180 bis 181°C (aus Alkohol-Wasser); 1-Phenyl-4-[p-(ß-phenoxy-äthoxy)-phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 174 bis 176°C (aus Alkohol); 1 -Phenyl-4-p-diphenylyl-3,5-dioxo- 1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 221 bis 222°C (aus Dimethylformamid-Alkohol); 1 -Phenyl-4-(p-styrylphenyl)-3,5-dioxo-
1,2,4-triazolidin; Schmelzpunkt 200 bis 202°C (aus Alkohol);
1 -Phenyl-4-(p-n-hexylmercaptophenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 114 bis 115°C (aus Alkohol-Wasser); 1 -(3,4-Dimethylphenyl)-4-(2-acetamino-5-n-hexyloxyphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 215 bis 218°C (aus Alkohol); 1 Phenyl-4-(p-a-pyridyloxyphenyl)-3 ,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 192 bis 195°C (aus Methanol); 1 -Phenyl-4-(p-äthylmercaptophenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 156 bis 157°C (aus Alkohol); 1-Phenyl-4-(p-n-butylmercaptophenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 135 bis 137°C (aus Alkohol-Wasser); 1-[Naphthyl-(2)]-4-(p-äthylphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 164 bis 165°C (aus Alkohol); 1 -(p-Äthoxyphenyl)-4-(3 ,5-dichlor-4-n-hexyloxyphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin;
Schmelzpunkt 142 bis 145°C (aus Alkohol); 1-(2,5-Dimethoxy-4-chlorphenyl)-4-(p-cyclohexylphenyl)-3,5-dioxo-
1,2,4-triazolidin; Schmelzpunkt 245 bis 250°C (Zersetzung) (aus Dimethylformamid-Alkohol).
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Beispiel 6 I -Phenyl-4- [p-(p-chlor-äthoxy)-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
25 g 2-Phenyl-4- [p-(ß-chlor-äthoxy)-phenyl]-semicarbazid-carbonsäure-(1)-methylester
vom Schmelzpunkt 203 bis 205°C werden mit 3,7 g Natriummethylat in 150 ccm Methanol
einige Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt
und angesäuert, wobei das Triazolidinderivat in fester Form ausfällt. Das Produkt
wird aus Dimethylformamid durch Zugabe von Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 20
g; Schmelzpunkt 225 bis 227°C.
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Beispiel 7 1 -Phenyl-4-[p-(p-bromäthyl)-phenyl]-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazolidin
13,0 g 2-Phenyl-4-[p-(ß-bromäthyl)-phenyl]-semicarbazid-carbonsäure-( l)-methylester
vom Schmelzpunkt 197 bis 199°C werden mit 33,0 ccm 1 n-Natronlauge in 500 ccm Methanol
5 Minuten auf 50 bis 55°C erwärmt. Man erhält eine klare neutrale Lösung, aus der
nach dem Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit verdünnter Salzsäure das Triazolidinderivat
ausfällt. Ausbeute 9,7 g; Schmelzpunkt 156 bis 158°C.
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Beispiel 8 1-Phenyl-4-(m-nitrophenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
Nach der im Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise werden 22,9 g Phenylhydrazin-ß-carbonsäure-methylester-a-carbonsäure-chlorid
mit 13,8 m-Nitroanilin und 12,2 g N,N-Dimethylanilin zum l-Phenyl-4-(mnitrophenyl)
- 3,5 - dioxo -1,2,4 - triazolidin umgesetzt; Ausbeute 24,6 g, Schmelzpunkt 264
bis 266°C (aus Alkohol). 20,0 g dieser Verbindung werden in Methanol mit Raney-Nickel
bei Raumtemperatur und geringem Wasserstoffüberdruck hydriert. Man erhält 14,2 g
1-Phenyl-4-(m-aminophenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin vom Schmelzpunkt 195 bis
197°C (aus Alkohol).
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In der nachstehenden Tabelle sind die im Aerosiltest an der Rattenpfote
erhaltenen Prüfungswerte des neuen Verfahrenserzeugnisses l-Phenyl4(p-allyloxyphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
(I) den entsprechenden Werten der bekannten Antipholistika Natriumsalicylat (II)
und Dimethylaminophenyldimethyl-pyrazolon (III) gegenübergestellt. Jedes Prüfungspräparat
wurde an zehn Ratten getestet, die jeweils fünf Achtel der LDso der Verbindungen
subcutan erhielten.
| Schwellungszunahme der Rattenpfote |
| Toxizität |
| in % nach |
| Nr. Prüfungspräparat (LD50) i. v. |
| mg/kg |
| 3 Stunden 6 Stunden 24 Stunden |
| I 1-Phenyl-4-(p-allyloxy-phenyl)-3,5-dioxo- |
| 1,2,4-triazolidin-Natriumsalz .................. 650 10 26
61 |
| II Natriumsalicylicum ............................ 500 19 45
67 |
| III Dimethylaminophenyl-dimethyl-pyrazolon ........ 160 9 27
72 |
Auch gegenüber dem aus der deutschen Patentschrift 1 103 342 bekannten 1 2-Diphenyl-3,5-dioxo-Cn-propyl-l
.2,4-triazolidin zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine überlegene
antiphlogistische Wirkung. Im Udemtest an der Ratte wurde nach Reizung der Rattenpfote
mit Aerosil(§' die Schwellungszunahme der gereizten Pfote ermittelt, die sich bei
mit der bekannten Substanz bzw. einem der in der folgenden Tabelle II aufgeführten
erfindungsgemãß hergestellten Verfahrensprodukt behandelten Tieren ergab. Weiterhin
wurde
die durch Aerosil2' hervorgerufene Pfotenschwellung von nicht mit einem Triazolidin
behandelten Ratten bestimmt (Kontrollversuch). Die Verabreichung der Triazolidine
erfolgte intraperitoneal in Mengen von jeweils 300 mg je Kilogramm Ratte. Die in
der folgenden Tabelle in Prozent angegebenen Schwellungswerte stellen Mittelwerte
aus an jeweils zehn Versuchstieren vorgenommenen Messungen dar. Die Verfahrenserzeugnisse
wurden als Na-Salze eingesetzt.
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Die Schwellungswerte wurden auf die bei unbehandelten Tieren beobachteten
Werte (= 1000/0) bezogen.
| Schwellung in °/0 |
| Lfd. Beispiel R R3 (bezogen auf |
| Nr. r R2 unbehandelte |
| Kontrolltiere 100) |
| R1 |
| 1 5q Phenyl 4-Allyloxyphenyl 76 |
| 2 5 p Phenyl 3-Trifluormethylphenyl 74 |
| 3 5 ae 2,5-Dimethoxy- 4-Cyclohexylphenyl 76 |
| 4-chlorphenyl |
| 4 5 aa Phenyl 4-Äthylmercaptophenyl 70 |
| 5 5 z Phenyl 4-a-Pyridyloxyphenyl 77 |
| 6 1 a Phenyl 4-Phenoxyphenyl 80 |
| 7 1 b Phenyl 4-Acetylphenyl 80 |
| 8 1 c Phenyl 4-Phenylazophenyl 76 |
| 9 1 d Phenyl 3-Hydroxy-4-carbomethoxyphenyl 82 |
| 10 1 e Phenyl 4-Sulfamylphenyl 82 |
| 11 1 f Phenyl 3-(2'-Chlorphenylsulfamyl3Xmethylphenyl 85 |
| 12 2 Phenyl 4-B-Carboxyvinylphenyl 86 |
| 13 3 Phenyl 4-Diäthylaminophenyl 77 |
| 14 4 4-Chlorphenyl 4-Sulfamylphenyl 82 |
| 15 5 a Phenyl 4-Cyclohexylphenyl 79 |
| 16 5 b Phenyl 4-(ß-Hydroxy-äthoxy)-phenyl 85 |
| 17 5 c Phenyl 4-Äthylphenyl 80 |
| 18 5 d Phenyl 4-tert.-Butylphenyl 80 |
| 19 5 r Phenyl 3-Methylmercaptophenyl 81 |
| 20 5 s Phenyl 4-(ß-Äthoxy-äthoxy)-phenyl 85 |
| 21 5 t Phenyl 4-(4'-Äthoxy-phenoxy)-phenyl . 81 |
| 22 5 u Phenyl 4-(ß-Phenoxy-äthoxy)-phenyl 86 |
| 23 5 v Phenyl Diphenylyl-(4) 78 |
| 24 5 x Phenyl 4-n-Hexylmercaptophenyl 82 |
| 25 5 w Phenyl 4-(Styryl)-phenyl 81 |
| 26 5y 3,4-Dimethyl- 2-Acetamino-5-n-hexyloxyphenyl 82 |
| phenyl |
| 27 5 ab Phenyl 4-n-Butylmercaptophenyl -77 |
| 28 5 e Phenyl 4-(4'-Athoxyphenyl)-carbamylphenyl - 82 |
| 29 5 f Phenyl 3,5-bis-trifluormethylphenyl 81 |
| 30 5 g Phenyl 4-sek.-Octyloxyphenyl 84 |
| 31 5 h Phenyl 4-n-Butylphenyl 79 |
| 32 5 i Phenyl 4-i-Propylphenyl 77- |
| 33 5 k Phenyl 4-n-Octylphenyl 82 |
| 34 5 1 Phenyl 4-i-Amylphenyl 80 |
| 35 5 m 2-Methyl- 4-Phenoxyphenyl 81 |
| 4-methoxy- |
| phenyl |
| 36 5 n Phenyl 4-(ß-Phenyläthyl)-phenyl 81 |
| 37 5 Phenyl 4-tert.-Amylphenyl 80 |
| 38 5 ac Naphthyl-(2) 4-Athylphenyl 77 |
| 39 5 ad 4-Athoxy- 3,5-Dichlor-4-n-hexyloxyphenyl 81 |
| phenyl |
| 40 6 Phenyl 4-(ß-Chloräthoxy)-phenyl 81 |
| 41 7 Phenyl 4-(ß-Bromäthyl)-phenyl 80 |
| 42 8 Phenyl 3-Nitrophenyl 84 |
| Vergleichssubstanz 1 ,2-Diphenyl-4-n-propyl-3,5-dioxo- 1,2,4-triazolidin
89 |
Da die antiphlogistische Wirksamkeit in diesem Test bekanntlich in einer verminderten
Schwellungszunahme der Rattenpfote zum Ausdruck kommt, zeigen die in den Tabellen
enthaltenen Zahlenwerte,
daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
stärker antiphlogistisch wirksam sind als die bekannten Verbindungen.
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Hervorzuheben ist ferner die Wasserlöslichkeit der zur Salzbildung
fähigen Verfahrensprodukte, die im Gegensatz zu dem bekannten, wasserunlöslichen
1,2 - Diphenyl - 4-n -propyl - 3,5 - dioxo - triazolidin -ihre uneingeschränkte
parenterale Applikation ermöglicht.