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Verfahren zur Herstellung von aminoalkyl-substituierten 2-Nitro-4-amino-toluolen
und 2-Cyan-4-amino-toluolen Im Patent 893 950 wurde beschrieben, daß man
zu ausgezeichneten Heilmitteln gegen die Schistosomeninfektion der Warmblüter gelangen
kann, wenn man nach an sich bekannten Arbeitsweisen 2-Halogen-4.-amino-toluole herstellt,
die in der aromatischen Aminogruppe durch Aminoalkylreste substituiert sind.
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Bei der weiteren Bearbeitung dieses Gebietes wurde gefunden, daß die
Wirksamkeit bei der Schistosomeninfektion der Warmblüter erhalten bleibt, wenn man
an Stelle der obengenannten Verbindungen nach an sich bekannten Arbeitsweisen 2-Nitro-
und 2-Cyan-4.-amino-toluole herstellt, die in der aromatischen Aminogruppe Aminoalkylreste
tragen.
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Die aromatische Aminogruppe in 4-Stellung kann neben dem Aminoalkylrest
noch einen Alkyl-, Aminoalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest tragen. Die
Kohlenstoffkette des Aminoalkylrestes kann verzweigt, substituiert oder auch durch
Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, unterbrochen sein. Die endständige
Aminogruppe kann primär, sekundär oder tertiär sein; im letzten Falle kann sie auch
Glied eines gesättigten heterocyclischen Ringes, z. B. eines Pyrrolidin-, Piperidin-,
Cyclohexylimin-oder Piperazinringes sein. Besonders geeignet haben sich solche Aminoalkylreste
erwiesen, die eine Kohlenstoffkettenlänge von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweisen
und deren Aminogruppe tertiären Charakter hat.
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Zur Herstellung der neuen Verbindungen kann man so vorgehen, daß man
nach an sich bekannten Arbeitsweisen 2-Nitro-4-amino-toluole und 2-Cyan-4.-amino-toluole
mit reaktionsfähigen Estern von
Aminoalkoholen, z. B. den Halogenwasserstoffestern
und den Estern mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, gegebenenfalls
in Anwendung von Kondensationsmitteln, umsetzt oder auch mit den Aminoalkoholen
selbst reagieren läßt, wobei in diesem Falle Kondensationsmittel, wie die in den
Patentschriften 6o2 o49 und 650 491 genannten, verwendet werden sollen.
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Man kann aber auch den Aminoalkylrest stufenweise aufbauen, indem
man 2-Nitro-4-amino-toluole oder 2-Cyan-4-amino-toluole zunächst mit Alkoholen bzw.
deren reaktionsfähigen Estern umsetzt, die an Stelle einer Aminogruppe eine gegen
die Aminogruppe austauschfähige Gruppe, z. B. eine Hydroxylgruppe oder i Halogenatom,
tragen, und diese Gruppe gegebenenfalls über die Halogenverbindung hinweg nachträglich
in eine Aminogruppe umwandelt.
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Man kann ferner so vorgehen, daß man in 4-Aminotoluolen, die in der
aromatischen Aminogruppe durch Aminoalkylreste substituiert sind und die in 2-Stellung
statt der Nitrogruppe oder Cyangruppe eine in diese Gruppen umwandelbare Gruppe,
z. B. eine Aminogruppe, besitzen, letztere z. B. über die Diazoverbindung und durch
nachträgliche Behandlung mit Kaliumkobaltinitrit oder Kupfercyanür nach S a n d
m e y er in eine Nitro- oder Cyangruppe umwandelt.
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Schließlich kann man auch in solchen 2-Nitro-4-amino-toluolen und
2-Cyan-4-amino-toluolen, die in der aromatischen Aminogruppe durch Aminoalkylgruppen
substituiert sind und die außerdem in der aromatischen und/oder in der endständigen
Aminogruppe Reste der verschiedenartigen anorganischen oder organischen Säuren tragen,
diese Säurereste nachträglich entfernen. Diese Arbeitsweise ist zuweilen, z. B.
zur einheitlichen Monoaminoalkylierung bzw. bei der Einführung von Aminoalkylresten
mit primärer oder sekundärer Aminogruppe, vorteilhaft.
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Die erhaltenen neuen Basen stellen bei Zimmertemperatur fast durchweg
farblose bis gelbe Öle oder niedrigschmelzende Kristalle dar, die in anorganischen
und organischen Säuren unter Salzbildung löslich sind. Die Hydrochloride sind durchweg
wohlkristallisierte Verbindungen.
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Es ist bekannt, aminoalkyl-substituierte 3-Nitroamino-toluole dadurch
herzustellen, daß man entweder 3-Nitro-4-chlor-toluol mit Dialkylaminoalkylaminen
kondensiert oder 3-Nitro-4-acetylamino-toluole mit ß-Dialkylaminoalkylhalogeniden
umsetzt (vgl. Journal of the Chem. Soc. 1946, S. 683). Die nach den bekannten Verfahren
hergestellten Verbindungen sind jedoch im Gegensatz zu den erfindungsgemäß erhältlichen
gegen blutparasitische Würmer völlig wirkungslos. Beispiel i 15,2 g (1/1o Mol) 2-Nitro-4-toluidin
werden mit 14,9 g (1/1o Mol) ß-Diäthylaminoäthylchlorid 2 Stunden unter Rühren im
Ölbad auf 13o bis 14o° erhitzt. brach Entfernen nicht umgesetzten Ausgangsmaterials
durch Ausäthern der wäßrigen Lösung der Schmelze wird alkalisch gemacht, das abgeschiedene
2-Nitro-4-(ß-diäthylaminoäthyl)-amino-toluol in Äther aufgenommen und durch Destillation
gereinigt. Es stellt ein rotes Öl vom KP", 175 bis 178° dar. Das salzsaure Salz
der Base kristallisiert aus Alkohol in gelben Kristallen vom F. 184 bis i85°.
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Beispiel 2 29,2g (1/1o Mol) 2-Nitro-4-benzolsulfonylaminotoluol (gelbliche
Kristalle aus Alkohol, F. i61 bis i62°) werden in eine Lösung von 2,3 g Natrium
in 150 ccm Alkohol eingerührt und 15 g (1/1o Mol) y-Diäthylaminopropylchlorid bei
Siedehitze zugetropft. Nach 2stündigem Rühren wird der Alkohol abgedampft, der Rückstand
mit Wasser versetzt und mit einem Gemisch von Äther und Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Nach Verdampfen der Lösungsmittel bleibt das 2-Nitro-4-(N-benzolsulfonyl-N-y-diäthylaminopropyl)-amino-toluol
als orangefarbenes Öl zurück, das durch 2stündiges Erhitzen auf dem Wasserbad mit
einem Gemisch von i Volumteil Eisessig und 2,5 Volumteilen konzentrierte Schwefelsäure
verseift wird. Durch Alkalischmachen der erhaltenen Lösung wird das 2-Nitro-4-(y-diäthylaminopropyl)-aminotoluol
als orangefarbenes Öl vom Kp3 187 bis 19i° isoliert. Die Base bildet ein gelbes,
salzsaures Salz vom F. i5o°. Beispiel 3 16,6 g (1/1a Mol) 2-Nitro-4-methylamino-toluol
(rote Kristalle aus Alkohol, F. 57°) werden bei 12o° mit 14,9 g (1/1o Mol) ß-Diäthylaminoäthylchlorid
2 Stunden verrührt, die Schmelze in Wasser aufgenommen, zur Entfernung nicht umgesetzten
Ausgangsmaterials ausgeäthert und dann alkalisch gemacht. Das 2-Nitro-4-(N-methyl-N-ß-diäthylaminoäthyl)-amino-toluol
ist ein dickflüssiges, hellrotes Öl, das im Vakuum der Quecksilberpumpe bei 165°
siedet. Die Base bildet ein salzsaures Salz, das aus Aceton in gelben Kristallen
vom F. 161° kristallisiert. Beispiel 4 13,2 g (1/1o Mol) 2-Cyan-4-amino-toluol werden
mit 14,9 g (1/1o Mol) ß-Diäthylaminoäthylchlorid durch 2stündiges Erhitzen auf 13o
bis 14o° zur Reaktion gebracht. Nach Zugabe von Wasser werden geringe Mengen Ausgangsmaterial
durch Ausäthern entfernt, die wäßrige Lösung alkalisch gemacht und ausgeäthert.
Der Ätherrückstand liefert ein gelbliches Öl, das 2-Cyan-4-(ß-diäthylaminoäthyl)-amino-toluol,
vom KP, 179 bis 18o°. Das farblose, salzsaure Salz. der Base schmilzt bei 181 bis
182°. Beispiel 5 22,2 g (1/1o Mol) 2-Cyan-4-benzylamino-toluol (aus Ligroin farblose
Kristalle, F. 89 bis 9o°, erhalten durch Einwirkung von Benzylchlorid auf 2-Cyan-4-aminotoluol
in Benzol) werden mit 14,9 g (1/1o Mol) ß-Diäthylaminoäthylchlorid unter Rühren
allmählich auf 13o bis 14o° erhitzt und 2 Stunden nachgerührt. Nach Wasserzusatz
und Entfernen unveränderten Ausgangsmaterials mittels Äther wird alkalisch gemacht
und das 2-Cyan-4-(N-benzyl-N-ß-diäthylaminoäthyl)-amino-toluol als Ölisoliert, das
in alkoholischer Lösung auf Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoff
in
Alkohol ein farbloses, salzsaures Salz vom F. 153 bis 15q.° liefert.