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Verfahren zur Herstellung von Estern . Es wurde gefunden, daß man
zu neuen therapeutisch, wertvollen Verbindungen gelangen kann, wenn man p-Nitrobenzoesäure
oder p-Nitrothiobenzoesäure bzw. ihre Substitutionsprodukte und Abkämmlinge mit
höheren aliphatischen Alkoholen oder Mercaptanen von mindestens z z Kohlens'toffatomen
verestert. Die -Alkohole oder Mercaptane können eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette
enthalten und können gesättigt oder ungesättigt sein. Man. kann die Veresterung
auch mit Gemischen solcher Alkohole vornehmen. Der Benzolkem kann weitere Substituenten
tragen, z. B. Alkylgruppen` und Halogenatome, Carbonsäure-, Carbonsäureester- und
Nitrogruppen.
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Die so erhältlichen neuen Verbindungen zeigen eine ausgesprochene
Wirksamkeit gegen Wurzrierkra#2kungen ,am Warmblüter und sind, da sie überraschenderweise
auch gut verträglich sind; zur therapeutischen Behandlung solcher Erkrankungen geeignet.
Außerdem zeigen sie auch Wirkung gegen bakterielle, z. B. durch Pneumokokken oder
Streptokokken verursachte Infektiönskrankheiten der W(rmlilüter.
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Die Verbindungen sind in Wasser meist unlöslich, meist schwer löslich
im. Alkohol, hingegen leicht löslich in indifferenten organischen Lösiungsmitteln..
Für ihre praktische Anwendung ist ihre Löslichkeit in Ölen und Lipoiden von Vorteil.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach dem, für die Darstellung
von Estern. und Thioestern aromatischer Carbonsäuren an sich üblichen Arbeitsweisen.
Man verfährt z. B. derart, daß man Mischungen der p-Nitrobenzoesäunen zeit dem entsprechendem:
Alkohol oder Mercaptan mit Chlor- oder Bromwasserstoff sättigt und einige Zeit erhitzt
oder daß man unter Zusatz von Sches ,efelsäure -oder einer anderen Säume erhitzt;
oder daß man Säurelzalogende mit dem Alkohol bzw. Mercaptan umsetzt, wobei unter
Halogenwasserstoffentwicklung der Ester entsteht; ,oder daß man Säurchalogenide
mit dem
Alkohol bzw. Mercaptan in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, z. B. orgams,che Basen, wie Pyriänn, oder Alkalien, wie Alkalicarbonat
oder -hydroxyd, im indifferenten oder wäßrigen Mittel umsetzt; oder daß man Alköholate
oder Thioalkoholate mit dem Säurehalogenid umsetzt oder daß man Säurehydride mit
den Alkoholen oder Mercaptanen in an sich üblicher Weise rumsetzt; oder daß man
Salze der Säuren oder Thio:säuren mit einem reaktionsfähigen Alkylesroer, wie z.
B. Alkylhalogenid oder Alkylsulfat, umsetzt. Man kann auch niedere Ester durch Umesterung
mit dem entsprechenden höheren Alkohol bzw. Mercaptan in die gewünschten Ester verwandeln.
Beispiel i .Man läßt 92,5- p-Nitrobenzo:ylchlorid auf 93- eines Alkoholgemisches,
erhalten in bekannter Weise aus Palmkernöl durch Reduktion, in ioo ccm Xylol bei
Gegenwart von 4459 Pyridin unter Eiskühlung einwirken und erhitzt die Mischung danach
3 Stunden auf 12o bis 13o°; die Mischung wird dann mit Chloroform versetzt, die
Chlorofo:rmlösung mit Wasser und n-Natronlauge gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen
des Chloroforms erhält man beim Destillieren des Rückstandes den p-Nitrobenzo-esäure:ester
des -genannten Alkoholgemisches als ein öl vom- Kp2,5 = zSo bis 248°, das in Eis
erstarrt.
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Beispiel 2 92,5 g p-Nitrobenzoylchlorid werden mit 93 g DodecyIalkohol
2o Stunden auf 12o bis i25° erhitzt. Nach dem Erkalten der Mischung wird Methylalkohol
hinzugegeben, abgesagg tt und mit Methylalkohol gewaschen. Nach dem Umkristallisier
en des Reaktionsproduktes aus Methylalkohol erhält man den p-Nitrobenzoesäuredodecylester
in weißen Kristallen vom F. 44 bis 45°.
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Dieselbe Verbindung erhält man, wenn eine Mischung von 92,5g p-Nitrobenzoylclüori-d,
93g Dodecylalkahol und 75 ccm Xylol tropfenweise mit 41,5g Pyridin unter Eiskühlung
versetzt wird, so daß die Temperatur innen 7o° nicht überschreitet. Dann wird die
Mischung 3 Stunden auf 12o bis 130° erhitzt. Das Xylol -wird unter vermindertem
Druck entfernt und der Rückstand mit Äther und Wasser versetzt. Die ätherische Lösung
wird mit n-Natronlauge gewaschen, getro=cknet und der Äther verdampft. Beim Umkristallisieren
des Rückstandes aus Aceton-M@ethylalkohol erhält man den p-Nitrobenzo,esäuredo-decylester
wiederum in weißen Kristallen vorm F. 44 bis 45°.
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Man erhält die Verbindung auch, wenn man eine Mischung vo=n 33,4g
p-Nitro@benzo;esäure und 61 g Dodecylalkohol mit Chlorwasserstoff sättigt. Die Mischung
wird dann noch 5 Stunden zum Sieden unter Durchleiten von Chlorwasserstoff erhitzt,
wobei Lösung °eintritt. Nach Aufgießen der Mischung auf Eis wird mit Äther versetzt.
Die ätherische Lösung -wird mit n-Natronlauge gewaschen, getrocknet und der Äther
entfernt. Man erhält nach dem Umkristallisi@eren des Rückstandes den oben 'beschriebenen
Ester.
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Man erhält die Verbindung auch, wenn man 19,5g p-Nitrobenzo,esäureäthylest:er
mit 18,6g Dodecylalkohol und o,o2 g Natrium einige Tage verrührt. Nach dem Aufgießen
der Mischung auf Eis und Ausziehen mit n-Natronlauge wird das Reaktionsprodukt getrocknet
und fraktioniert. Man erhält den p-Nitrobenzoesäuredodecylester vom Kpl,s = 196
bis 2oo°, der wie oben angegeben umkristallisiert -wird.
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Beispiel 3 18,559 p-Nitrabenzoylchlorid werden mit 2o,2 g Dodecylmercaptan
1o Stunden auf 12o bis 125° erhitzt. Nach. dem Erkalten der Mischung wird das erstarrte
Produkt mit Methanol gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhält
den p-Nitrothiobenzoesäuredodecylester in -weißen Kristallen vom F. 49°.
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Man erhält die Verbindung auch, wenn man i i g p-nitrothiobenzoesaures
Kalium in 70 ccm absolutem Alkohol löst und mit 12,45g Dodecylbromid, gelöst
in 1o ccm absolutem Alkohol, versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten der Mischung -wird das abgeschiedene Produkt abgesaugt und mit
absolutem Alkohol gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Wasser angeschlämmt,
abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Es wird dann aus etwa einem
halben Liter Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält den obengenannten Ester
in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 48°.
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Man kann die Verbindung auch erhalten, -wenn man 92,7 g p-Nitrobenzoylchlorid
mit ioi g Dodecylmercaptan in 75 ccm Xylol anschlämmt und die Mischung mit 41,5
g Pyridin versetzt. Es tritt eine heftige Umsetzung ein, dann wird -die Mischung
noch 3 Stunden auf 12o bis 13o° erhitzt. Das Xylol -wird danach unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rüc=kstand mit Wasser und Äther versetzt. Nach Ausziehen
der ätherischen Lösung mit Natriumcarbonatlösung, Trocknen und Entfernen des Äthers
-wird der feste Rückstand aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält dieselben
Kristalle wie oben angegeben.
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Man erhält den p-Nitro@tluo:b,enzoesäuredodecylester auch auf folgende
Weise:
| Zu einer Lösung vom: 3,4 g #p-Nitrob:emzo;e- |
| säure und 4,4g Dodecylmercaptan. in 4o:ccm |
| Toluol werden bei etwa ioo° allmählich 3 g@ |
| Phosphorpentoxyd gegeben, dann wird noch |
| i Stunde erhitzt, zur Mischung wird dann Eis- |
| wasser gegeben und die Toluolschicht abge- |
| trennt. Die Toluolllösung wird mit n-Na- |
| tronlauge ausgezogen und über. Chlorcalcium |
| getroicknet. Nach Ahdestillieren des Lö- |
| sungsmittels wird der erhaltene Rückstand |
| aus Methanol umkristallisiert. Man erhält |
| wieder 'dem. p-Nitrothiob-enzoles,äuredo,decyll- |
| ester in weißen Kristallen vom F. 48°. |
Beispiel 4 Eine Mischung von 42,49 p-Nitrob,enzoylcblorid, 49g Tetradecylalkohol
und 40 ccm Xylol wird allmählich mit igg Pyridin versetzt und dann 3 Stunden auf
12o bis. i25° erhitzt. Nach dem Aufarbeiten der Mischung in. der oben beschriebenem.
Weisie erhält man nach dem Umkristallisieren aus Methanol den p-Nitrob:enzoiesäurietetradecylester
in weißen Kristallen vom F. 45°.
| Beispiel 5 |
| 92,759 p'-Nitrob,enzoylchlorid werden mit |
| 121 g Cetylalkohol 7 Stunden auf - 125 bis |
| i3o° erhitzt. Nach dem Eikaltem. wird die |
| Mischung mit Methanol verriebien und ab- |
| gesaugt. Nach dem Umkristallisleren aus |
| absolutem Alkohol erhält man den p-Nitro- |
| benzo,esäureaetylestier iri weißen Kristallen |
| vom ;F. 59°. |
| Beispiel 6 |
| ioi g p-Nitrobenzoylchlorid werden mit |
| 147,29 Octa@decylalkohol 16 Stunden auf 125 |
| bis 135° erhitzt. Nach dem Erkalten wird |
| die Mischung mit Methanol verrieben, .ab- |
| gesaugt und der Rückstand mit Methanol |
| gewaschen. Nach dem 'Umkristallisieren aus |
| 21 absolutem Alkohol erhält man den |
| p-Nitrobenzotesäureactadecylester in weißen |
| Kristallen vom rF. 65°. |
Beispiel?
55,6 g p-Nitrobenzoyl.chlorid werden mit 8o,4
'g Oleylalkohol
in Gegenwart von Xylol und
25g Pyridin umgesetzt. Nach 21/2 stümdigem Erhitzen
auf i2o bis 130° wird die Mischung wie oben beschrieben aufgeaxb,eibet. Dias Reaktionsprodukt
wird aus absolutem Alkohol m einer Kältemischung umgefällt. Man erhält den p-Nitrobenzoiesäureoleylle@saer
als ein in Kältemischung erstarrendes Öl. Beispiel 8 24,8 g p-Nitrophtbalsäurechlorid
werden mit 37,2 g' Do,decylalkohol in Gegenwart von 3o,ocm Xy1ol und 16,6g Pyridin
umgesetzt. Nach dem üblichen Aufarbeiten der Mischung wird das Reaktionsprodukt
aus einem Eber Methanol umkristallisiert. Man erhält den p-Nitrophthalsäuredido,decylester
in weißen Kristallen vom V. 51°. Beispiel 9 - i 69,15 g 2, 4-Dinitrob,enzoylchlorid
werden mit 55,8g D.o,decylalkohol in Gegenwart von 55'cem Xylol und
259 Pyridin
umgesetzt. Die Miachung wird 3 Stunden auf 125 bis 130° erhitzt. Nach üblichem Aufarbeiten
der Mischung destilliert das Reaktionsprodukt unter i mm Druck bei 21o bis 22o°.
Aus Methanol umkristallisiert erhält man den 2, 4-Dinitrobenzo,esäuredodecylester
in gelben Kristallen vom 'F. 58 bis 59°. Beispiel io Eine Mischung von 66g 2 Chl@or-4-nitrob,enzoylchlo,rid,
55,8 g Dodecylalkohol und 55'cc1 Xylol wird allmählich mit 25g Pyridin versetzt.
Dann wird die Mischung 3 Stunden auf i2o bis 130° erhitzt. Das Xylol wird unter
vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Chloroform und Wasser versetzt und
die Chloroformlösung mit n-Natronlauge ausgezogen. Nach Abdestillieren des Chloroforms
wird der Rückstand aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält den 2-Cblor-4-nitrob@enzoesäuredodecylester
in weißen Kristallen vom 'F. 38°.
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" Dieselbe Verbindung kann man auch :erhalten, wenn man eine Mischung
von 56g 2-Chlor-4-nitrobenzo;esäure und 82g D,ode@cylalkohol kalt mit Chlorwasserstoff.
sättigt und die Mischung dann 5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Versetzen
der Mischung mit Wasser und Chloroform wird von etwas ungelöstem abgesaugt, die
Chloroformlösung mit NatriumIcarbonatlösung ent: säuert und getrocknet. Nach Entfernen
des Chloroforms und Umkristallisieren des Rückstandes ,aus Methylalkohol erhält
man das oben beschriebene Produkt.