DE1047777B

DE1047777B - Verfahren zur Herstellung choleretisch wirksamer kristalliner Verbindungen

Info

Publication number: DE1047777B
Application number: DEA27315A
Authority: DE
Inventors: Dr Herbert Arnold; Dr Norbert Brock
Original assignee: Asta Werke AG Chemische Fabrik
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1957-06-12
Filing date: 1957-06-12
Publication date: 1958-12-31

Description

Verfahren zur Herstellung choleretisch wirksamer kristalliner Verbindungen Gegenstand der Patentanmeldung A 26627 IVb/12 o ist ein Verfahren zur Herstellung choleretisch wirksamer Carbinole der allgemeinen Formel worin R einen niederen Alkylrest mit gerader oder verzweigter, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltender Kette und R,- C H = C H - bzw. - CH, - CH, - bedeutet.
Die Carbinole der vorerwähnten Formel besitzen eine ölige Konsistenz und sind daher zur Herstellung der gebräuchlichen Arzneiformen, wie Tabletten oder Dragees, ungeeignet. Ein weiterer Nachteil besteht in ihrer Urlöslichkeit in wäßriger Lösung.
Es wurde nun gefunden, daß die Bernsteinsäurehalbester der vorerwähnten Carbinole gleiche choleretische Eigenschaften wie die Carbinole haben, jedoch eine feste Konsistenz besitzen und in Form ihrer Salze, z. B. der Natriumsalze, auch gut wasserlöslich sind. Außerdem sind die erwähnten Halbester und deren Salze nahezu geruchlos.
Die Bernsteinsäurehalbester der vorerwähnten Carbinole entsprechen der folgenden allgemeinen Formel: worin R einen niederen Alkylrest mit gerader oder verzweigter, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltender Kette, R1 - C H = C H - bzw. - C H2 - CH, - und K Wasserstoff oder einen salzbindenden Rest bedeutet.
Besonders wertvoll ist der Bernsteinsäurehalbester des a-(2,5-Endomethylen-43-tetrahydrophenyl)-äthanols und dessen wasserlösliche Salze, z. B. das Natriumsalz. Die neuen Halbester werden durch Reaktion von Bernsteinsäureanhydrid und Carbinolen der allgemeinen FormelI erhalten. Die hierbei erhaltenen Reaktionsprodukte zeigen in manchen Fällen zunächst eine ölige Konsistenz. Nach sorgfältiger Aufarbeitung und Reinigung stellen sie jedoch kristallisierte Produkte dar. Die Salze können z. B. durch Lösen der sauren Halbester in wäßrigen Lösungen der salzbildenden Basen erhalten werden.
Beispiel 1 Bernsteinsäuremono-[a-(2, 5-endomethylen-d 3-tetrahydrophenyl)]-äthylester 330 g (2,4 Mol) a-(2,5-Endomethylen-43-tetrahydrophenyl)-äthanol werden mit 200 g (2 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und 600 ml absolutem Toluol vermischt und 16 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Der erkalteten Reaktionslösung werden 600 ml Äther zugesetzt und unter Eiskühlung mit verdünnter NaOH der Bernsteinsäurehalbester dem Toluol-Äther-Gemisch entzogen. Die wäßrig-alkalische Lösung wird nun wieder unter Eiskühlung mit H Cl angesäuert und der frei werdende Bernsteinsäurehalbester mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung des Esters wird über Nag S 0, getrocknet. Nach dem Verdampfen des Äthers wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Kp.9, 9 = 170 bis 172° C. Ausbeute: 323 g = 68°/o der Theorie.
Dieses Destillat stellt ein mit wenig Kristallen durchsetztes hochviskoses Öl dar. Es wird in 1000 ml Petroläther gelöst und 24 Stunden im Kühlschrank aufgehoben. Nach dieser Zeit ist der Bernsteinsäurehalbester als weißes Pulver ausgefallen. Dieses wird abgesaugt und mit etwas reinem Petroläther nachgewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet: Ausbeute: 295 g = 62 % der Theorie. F. 58 bis 60° C.
Der Ester ist gut löslich in Äther, Aceton, Alkohol, schwer löslich in Ligroin, unlöslich in Petroläther. Er löst sich bei Zugabe äquivalenter Menge NaOH in Wasser. Beispiel 2 Bernsteinsäuremono-[a-(2,5-endomethylenhexahydrophenyl)]-propylester Unter den bei Beispiel 1 angegebenen Bedingungen erhält man aus a-(2,5-Endomethylen-43-hexahydrophenyl)-propanol vom Kp." = 95 bis 96° C und Bernsteinsäureanhydrid den entsprechenden Halbester.
Weiße Kristalle aus Ligroin; F. 72 bis 73° C. Beispiel 3 Bernsteinsäuremono-[a-(2,5-endomethylenhexahydrophenyl)]-äthylester Unter den bei Beispiel 1 angegebenen Bedingungen erhält man aus a-(2,5-Endomethylen-43-hexahydrophenyl)-äthanol vom Kp." = 87 bis 88° C und Bernsteinsäureanhydrid den entsprechenden Halbester.
Weiße Kristalle aus Ligroin; F. 65 bis 70° C. Beispiel 4 Bernsteinsäuremono-[a-(2,5-endomethylen-d 3-tetrahydrophenyl)]-propylester 38 g a-(2,5-Endomethylen-43-tetrahydrophenyl)-propanol werden in 80 ml Toluol gelöst und unter Zusatz von 21 g Bernsteinsäureanhydrid 20 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten setzt man etwas Äther zu und zieht mit eiskalter Natronlauge den Ester aus. Dann wird sofort wieder mit eiskalter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Nag SO, getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand im Ölpumpenv akuum fraktioniert. Kp.o,l = 175 bis 177° C. Die ölige Substanz wird in der Kälte fest und läßt sich aus Ligroin umkristallisieren. Weiße Kristalle; F. 62 bis 68° C. Ausbeute: 33 g = 52 "/o der Theorie.
Die nachfolgende Tabelle zeigt einen Vergleichsversuch zwischen der pharmakologischen Wirkung eines Produkts im Sinne des Hauptpatents, d. h. des a-(2,5-Endomethylen-43-tetrahydrophenyl)-äthanols (in der Tabelle mit I bezeichnet), und eines Produkts im Sinne des vorliegenden Patents, d. h. des Natriumsalzes des Bernsteinsäurehalbesters des vorerwähnten Produkts (in der Tabelle mit II bezeichnet).
In der Tabelle zeigt die zweite Spalte die DLSO Werte bei intraperitonealer Gabe. Die dritte Spalte zeigt die DLso Werte bei oraler Gabe. Die vierte Spalte zeigt die DE1,5-Werte. Hierbei handelt es sich um die Dosis efficax, d. h. die Dosis, die die Gallesekretion über 2 Stunden auf das 1,5fache (15001,) steigert. Die fünfte und sechste Spalte zeigen die therapeutischen Indizes, d. h. das Verhältnis der letalen Dosis (DL5o) zu der Dosis efficax (DE"S).

DLro DEi -. DL5o/DEi,s

kt i. p. oral i. p. i. p. ' enteral

mmol/kg' mmol/kg mmol/kg

i

1 4,7 11,0 0,32 15 34,8

II

4,2 I 31,6 0,16 26 --196

Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, verfügt auch der Bernsteinsäurehalbester des a-(2,5-Endomethylend 3-tetrahydrophenyl)-äthanols über eine gute Choleretica-Wirkkomponente. Vergleicht man die therapeutischen Indizes (nach Benutzung dieser Wirkkomponente), so ist die therapeutische Breite bei dem Bernsteinsäurehalbester mit einem Indexwert von 196 noch besser als der analoge Wert des freien Carbinols.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung choleretisch wirksamer kristalliner Verbindungen der allgemeinen Formel worin R einen niederen Alkylrest mit gerader oder verzweigter, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltender Kette, Rl -CH = CH- bzw. -CH2-CH2-und X Wasserstoff oder einen salzbildenden Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach Patentanmeldung A 26627 IVb/12 o erhaltenen Carbinole der allgemeinen Formel worin R und R1 die vorstehend genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Bernsteinsäureanhydrid zum Halbester umsetzt und den erhaltenen Halbester gegebenenfalls in ein Salz überführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das a-(2,5-Endomethylen-d 3-tetrahydrophenyl)-äthanol mit Bernsteinsäureanhydrid umgesetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt durch Behandlung mit Lösungsmitteln., vorzugsweise Petroläther, als festes, weißes Pulver isoliert wird.