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Verfahren zur Herstellung von in 3-iStellung substituierten 4-Oxvcumarinen
Es ist aus der USA.-Patentschrift 2 427 578 bekannt, daß 4-Oxycumarin mit
Styrylketonen der allgemeinen Formel
in der R' eine Alkyl-, Phenyl- oder Oxyphenylgruppe und R" eine Alkyl-, Phenyl-,
Oxyphenyl- oder Methoxyphenylgruppe bedeuten, in einer Michael-Addition umgesetzt
werden kann. In der belgischen Patentschrift goo 937 wird gezeigt, daß ferner solche
Styrylketone der Reaktion zugänglich sind, die am Phenylrest auch andere Substituenten,
wie Halogen- oder Nitrogruppen, tragen. Alle diese Verbindungen besitzen eine die
Blutgerinnung verzögernde Wirkur<g und sind zum Teil auf Grund dieser Eigenschaft
zur Bekämpfung von warmblütigen tierischen Schädlingen, wie z. B. Ratten und Mäusen,
geeignet.
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Es wurde nun gefunden, daß ungesättigte ,B-Ketoester der allgemeinen
Formel
in der R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, R1 eine veresterte Carboxylgruppe
und R2
einen Acylrest bedeuten, ebenfalls in einer Michael-Addition
mit 4-Oxycumarin zu reagieren vermögen. Die auf diese Weise erhaltenen 3-substituierten
4-Oxycumarine haben folgende allgemeine Formel
in der R, R1 und R2 die gleiche Bedeutung haben wie oben. Auf Grund einer Keto-Enol-Umlagerung
können solche 3-substituierten 4-Oxycumarine zum Teil auch in der entsprechenden
Keto-Enol- oder auch Di-Enol-Form auftreten.
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Diese neuen 3-substituierten 4-Oxycumarine besitzen stark kapillarschädigende
Eigenschaften, auf Grund deren sie unter anderem zur Herstellung von außergewöhnlich
gut wirksamen Rodenticiden geeignet sind. Sie bieten dabei gegenüber den bekannten
Rodenticiden den Vorteil kürzerer und enger begrenzter Abtötungszeiten, was z. B.
aus einem Vergleich der prozentualen Abtötung beim a-Acetyl-ß-phenyl ß-. [4 - oxycumarinyl
- (3)] - propionsäureäthylester und beim 3-(a-Phenyl-ß-acetyläthyl)-4-oxycumarin
klar ersichtlich ist.
| Prozentuale Abtötung |
| Tage: |
| I 2 3 4 1 5 6 -I 7 1 $ 1 9 |
| a-Acetyl-ß-phenyl-ß-[4-oxycumarinyl-(3)]-propion- |
| säureäthylester.............:............... - 6
44 75 87 93 100 - - |
| 3-(a-Phenyl-ß-acetyläthyl)-4-oxycumarin ........ - - I 6 25
50 75 87 93 100 |
Die Herstellung der- neuen 3-substituierten 4-Oxycumarine geschieht durch Addition
von 4-Oxycumarin an die entsprechenden ungesättigten ß-Ketoester, -indem die Reaktionskomponenten
direkt oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit oder ohne Verwendung eines
Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur zur Reaktion gebracht werden. Es ist
vorteilhaft, als Kondensationsmittel eine geringe Menge Alkahphosphat oder eines
organischen Amins, z. B. Pyridin, zu verwenden. Die nachfolgenden Beispiele mögen
die Arbeitsweise im einzelnen erläutern. Beispiel 1
1o g Benzalacetessigester werden mit 7,4 g .4-Oxycumarin und
0,5 g Natriumphosphat
in
150 ccm Wasser 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das
feste Produkt abgetrennt und au's einem Aceton-Wasser-Gemisch umkristallisiert:
Man erhält den a-Acetyl-ß-phenyl-ß-[4-oxycumarinyl-(3)]-propionsäureäthylester in
weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151°. Er ist löslich in Aceton,
nahezu unlöslich in kaltem Wasser und löst sich in Alkalilauge unter Bildung des
entsprechenden Salzes. Die Ausbeute beträgt etwa 25 %.
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Beim Umkristallisieren aus Toluol oder Benzol in Gegenwart von wenig
Wasser entsteht das Hydrat der Verbindung. Das Hydrat ist eine hellgelbe feste Substanz,
die bei 114 bis 116° schmilzt. Es ist in Aceton löslich, beinahe unlöslich in kaltem
Wasser und löst sich in Alkalilauge unter Bildung des entsprechenden Salzes.
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Durch Umkristallisieren des Hydrats aus einem Aceton-Wasser-Gemisch
kann die wasserfreie Substanz (Schmelzpunkt 149 bis r51°) zurückerhalten werden.
Beispiel 2' 26,5 g 4-Oxycumarin und 2 g Natriumphosphat werden in 7o g Dioxan am
Rückfluß gekocht. Während einer Dauer von 4 Stunden wird eine Lösung von 34,7 g
Benzalacetessigester in 30 g Dioxan in die Mischung eingetropft. Die Reaktionsmischung
wird noch 1/Z Stunde am Rückfluß gekocht. Dann wird das Dioxan nach Versetzen mit
wenig Säure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mehrmals
mit Wasser, ausgewaschen und anschließend aus Toluol umkristallisiert. Man erhält
eine feste, weiße Substanz, die, wenn nötig, nochmals aus Aceton-Wässer umkristallisiert
wird. Schmelzpunkt 151°; Ausbeute 55 °/o. Die Verbindung ist identisch mit der nach
Beispiel 1 hergestellten Substanz.
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Beispiel 3 26,5 g 4-Oxycumarin und 2 g Pyridin werden in 7o g Dioxan
am Rückfluß gekocht. Während einer Dauer von 4 Stunden wird eine Lösung von 34,7
g Benzalacetessigester in 30 g Dioxan in die Mischung eingetropft. Die Reaktionsmischung
wird noch 1/2 Stunde am Rückfluß gekocht und dann das Dioxan nach Versetzen mit
wenig Säure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mehrmals
mit Wasser ausgewaschen und anschließend aus Toluol umkristallisiert. Es entsteht
eine feste weiße Substanz, die; wenn nötig, nochmals aus Aceton-Wasser umkristallisiert
werden kann. Schmelzpunkt 149°;
Ausbeute 35 °/o. Die Verbindung
ist identisch mit der nach Beispiel i hergestellten Substanz.
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Beispiel 4 26,5 g 4-Oxycumarin und 2 g Kallumphosphat werden in 7o
g Dioxan am Rückfluß gekocht. Während der Dauer von 4 Stunden werden 34,7 g Benzalacetessigester,
die in 30 g Dioxan gelöst sind, in die Mischung eingetropft. Die Reaktionsmischung
wird noch 1/2 Stunde am Rückfluß gekocht. Dann wird wenig Säure zugesetzt und das
Dioxan im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mehrmals mit Wasser ausgewaschen
und aus Aceton-Wasser umkristallisiert. Produkt und Ausbeute sind ungefähr die gleichen
wie bei Beispiel?. Beispiel 5 128 g 4-Oxycumarin und 5 g Natriumphosphat werden
in ioo ccm Toluol am Rückfluß gekocht. Während der Dauer von 31/2 Stunden werden
i5o g Benzalacetessigester, die in 5o ccm Toluol gelöst sind, eingetropft. Man erhitzt
noch 1/2 Stunde am Rückfluß und filtriert nach dem Erkalten die hellgelbe feste
Substanz ab. Das Produkt wird mehrere Male mit Toluol gewaschen und, wenn nötig,
aus Aceton-Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt ungefähr 350/,. Das Produkt
schmilzt bei 15o°. Beispiel 6 18 g 4-Oxycumarin werden mit 28 g Benzoylessigester
unter Zusatz von i g Pyridin 2 Stunden in ioo ccm Wasser am Rückfluß gekocht. Hierbei
bildet sich ein zäher Kuchen, von dem die wäßrige Lösung noch heiß abdekantiert
wird. Die Substanz wird mehrere Male mit heißem Wasser ausgezogen und zum Schluß
mit einem Gemisch von Aceton und Wasser gewaschen.. Man erhält den a-Benzoyl-ß-phenylß-[4-oxYcumarinyl-(3)]-pröpionsäureäthylester
als eine schwachgelb gefärbte kristalline Substanz, die bei etwa i86° schmilzt.
Beispiel 7 128 g 4-Oxycumarin, 150 g Benzalacetessigester und 5 g Natriumphosphat
werden i 1/2 Stunden bei 14o° unter starkem Rühren geschmolzen. Der heiße Rückstand
wird in heißem Toluol gelöst und filtriert. Nach dem Erkalten werden die ausgeschiedenen
hellgelben Kristalle abfiltriert und aus Aceton-Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute
beträgt ungefähr 26 °/a. Das Produkt schmilzt bei 149° und ist mit der nach Beispiel
i hergestellten Verbindung identisch.