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Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen.
Formel
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in welcher R2 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen einschliesslich beispielsweise Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkaryl und Aralkyl ; R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl ; R4 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Trifluormethyl oder Niederalkoxy ; R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl, Mercapto,
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hemmender Wirksamkeit und sind als wirksam und nützlich bei der Vorbeugung und Verhinderung von Gewebegranulombildung bekannt. Sie sind auch bei der Behandlung atthritischer und dermatologischer Störungen und ähnlicher Zustände, die auf eine Behandlung mit enzündungshemmenden Mitteln ansprechen, von Wert.
Gemäss einer zweckmässigen Methode zur Herstellung des für die hier offenbarte Erfindung verwendeten Ausgangsmaterials wird ein Phenylhydrazin oder ein substituiertes Phenylhydrazin mit einem Laevulinsäureester oder einem substituierten Laevulinsäureester in einem niederen Alkanol oder einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Benzol, unter sauren Bedingungen umgesetzt.
Die Reaktion kann durch die folgende Reaktionsfolge, welche die Herstellung von tert. -Butyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat zeigt, veranschaulicht werden :
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Die entsprechende Säure wird in ähnlicher Weise unter Verwendung von Laevulinsäure an Stelle des tert.-Butylesters, und die Verbindungen mit anderen Resten als Methyl in der 2-Stellung und Wasserstoff am ce-Kohlenstoff des Acetats werden in ähnlicher Weise unter Verwendung einer geeignet substituierten Verbindung vom Laevulinsäuretyp bei der Cyclisierungsreaktion hergestellt.
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Es wurde beobachtet, dass dann, wenn stark elektronegative Gruppen, wie der Nitrorest, als Substi- tuenten in den Phenylhydrazin-Reaktanten eingeführt werden (beispielsweise p-Nitrophenylhydrazin), die oben gezeigte Cyclisierungsreaktion am vorteilhaftesten unter Verwendung des sauren Reaktionsteilnehmers erreicht wird, da Komplikationen auftreten können, wenn säureempfindliche Gruppen, die durch tertiäre
Alkanole oder den Phthalimidomethylrest eingeführt worden, sind, vorhanden sind.
Im nächsten Schritt zur Herstellung der oben veranschaulichten therapeutischen Mittel werden die so hergestellten Indolyl-Verbindungen in der 1-Stellung acyliert. Diese Reaktion wird normalerweise durch
Behandlung der Indolyl-Verbindung mit einem Metallhydrid, wie Natriumhydrid, und danach mit einem Aroyl- oder Heteroaroylhalogenid in einem bei der Reaktion inerten, organischen Lösungsmittel, wie Ben- zol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid, durchgeführt. Obgleich die Acylierung auf Säuren und Ester der oben veranschaulichten Indol-Reihe anwendbar ist, werden vorzugsweise eher die Ester als die Säuren acyliert, da Säuren Nebenreaktionen gegenüber leichter zugänglich sind, so dass die Ausbeute herabgesetzt wird und die Schwierigkeiten der Reinigung verstärkt werden.
Die wie oben beschrieben hergestellten Indolylsäuren werden dann in bekannter Weise in die Ester übergeführt.
Ein mit der Acylierung von Estern in Verbindung stehendes Problem tritt dann auf, wenn die letztlich erstrebte Verbindung nicht der acylierte Ester ist, sondern die freie Säure, ein anderer Ester oder irgendein anderes Derivat, das von besonderem Wert sein mag, weil es beispielsweise in dem Träger besser löslich ist, stabiler ist oder wirksamer absorbiert wird, wenn die Verbindung therapeutisch verwendet wird. Das Problem liegt darin, dass die Hydrolyse des ursprünglichen Esters zur Herstellung der Säure, die entweder als Endprodukt oder als Zwischenprodukt verwendet werden soll, durch eine konkurrierende Hydrolyse der 1-Acylgruppe kompliziert wird. Demgemäss ist jede Methode, nach der der Ester ohne eine solche Nebenreaktion hydrolisiert werden kann, sehr wertvoll. Durch die vorliegende Erfindung wird eine solche Methode zur Verfügung gestellt.
Erfindungsgemäss wurde demnach nun gefunden, dass gewisse ausgewählte Ester der oben beschriebenen l-acylierten-3-Indolyl-aliphatischen Säuren unter kontrollierten sauren Bedingungen so gespalten werden können, dass die 1-Acylgruppe praktisch unbeeinflusst bleibt.
Tertiäre Alkyl-und Phthalimidomethylester werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren demgemäss mittels Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, gespalten. Der acylierte Ester wird vorzugsweise in einem bei der Reaktion inerten Lösungsmittel, zweckmässigerweise Benzol oder Toluol, während ungefähr 15 bis ungefähr 30 h bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 30 C gelöst. Die bevorzugte Methode verlangt, dass die Esterlösung mit dem gasförmigen Reagens gesättigt wird. Wenn die Reaktion beendet ist, wird der Niederschlag, eine l-acylierte-2-methyl-3-indolyl-niederaliphatische Säure, von dem Reaktionsgemisch abgetrennt und in beliebiger üblicher Weise gereinigt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Säuren können unmittelbar verwendet oder nach bekannten Verfahren in andere nützliche Verbindungen übergeführt werden.
Die Herstellung repräsentativer Ausgangsverbindungen, die für diese Erfindung verwendet werden können, wird nachstehend gezeigt.
Präparat I : PhthaIimidomethyl- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -acetat.
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A. Phthalimidomethyllaevulinat.
0, 1 Mol Laevulinsäure werden in 30 ml Äthylacetat gelöst. 0, 1 Mol Triäthylamin und 0, 1 Mol N-Chlor- methylphthalimid werden zugegeben und die Mischung wird 24 h lang bei 400 C gerührt. Das unlösliche Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, wobei Phthalimidomethyllaevulinat zurückbleibt.
Wenn an Stelle der Laevulinsäure eine oc-alkylsubstituierte Laevulinsäure verwendet wird, bildet sich
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Insgesamt 0, 1 Mol p-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid und 0, 1 Mol des Produktes von Teil A werden zu 200 ml Benzol gegeben. Die Mischung wird 7 h lang unter Rühren und unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das ausgefällte Ammoniumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat wird drei- mal mit 50 ml-Portionen Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum auf 50 ml eingeengt und mit 100 ml Hexan versetzt. Nach 2 h bei 10 C wird der Niederschlag, Phthalimidomethyl- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -acetat, abfiltriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum bei 500 C getrocknet.
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Präparat 2 : Herstellung zusätzlicher Ester. Phthalimidomethyl- (2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-acetat.
A. 2-Methyl-5-nitro-3-indolyl-essigsäure.
Eine Lösung von 0, 05 Mol Laevulinsäure in 50 ml heissem Wasser wird zu einer Lösung von 0, 04 MolpNitrophenylhydrazin-Hydrochlorid in 100 ml heissem Wasser, die 0, 05 Mol Natliumacetat enthält, unter Rühren gegeben. Nach h wird das Hydrazon-Derivat filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 110 C getrocknet. Es wird eine Lösung von 20 g aufgeschmolzenem Zinkchlorid in 20 ml absolutem Äthanol zugesetzt, und die Mischung wird 18 h lang am Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird unter Rühren in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen, und das unlösliche Material, das sich abscheidet, wird mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird mehrmals mit 10% gem Natriumcarbonat extrahiert, und durch Ansäuern des letzteren erhält man 2-Methyl-5-nitro-3-indolyl-essigsäure.
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(2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-acetat.0, 01 Mol Tliäthylamin werden zugegeben, und die Mischung wird so lange gerührt, bis Lösung eingetreten ist. 0, 01 Mol N-Chlormethylphthalimid werden zugegeben und die Reaktionsmischung bleibt über Nacht bei 35 C stehen. Das ausgefällte Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird
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A. 2-Methyl-5-metoxy-3-indolyl-essigsäure.
Diese Indolsäure wird nach der Methode des Präparates 2, Abschnitt A hergestellt. Fp. 157 C.
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absolutem tert.-Butanol, das 10 ml konz. Schwefelsäure enthält, am Rückfluss gekocht. Das tert.-Butanol wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand wird mit 500 ml Äther versetzt und die Ätherlösung wird mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
Wenn die Ätherlösung im Vakuum
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Eine Lösung von 0, 02 Mol Phthalimidomethyl- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat, das entweder nach der Methode des Präparates 1 oder des Präparates2 hergestellt worden ist, in 20ml Dimethylformamid, wird zu einer kalten Suspension von 1, 0 g (0, 022 Mol) Natriumhydrid (52%igue Dispersion in Mineralöl in 25 ml Dimethylformamid getropft. Die Mischung wird 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt und mit 0, 022 Mol p-Chlorbenzoylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird etwa 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt und in 260 ml Eiswasser gegossen.
Diese wässerige Mischung wird mit drei 250 ml-Portionen Äther extrahiert, der Atherextrakt wird mit 100 ml Kaliumbicarbonatlösung und drei 100 ml-Portionen Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zu Phthalimidomethyl-
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Toluol gelöst. Die Lösung wird mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure bei 10 C gesättigt. Nach 24 h bei Raumtemperatur wird der Feststoff abfiltriert und durch Umkristallisieren aus tert.-Butanol gereinigt.
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Insgesamt 0, 008 Mol tert.-Butyl-l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolylacetat werden in 25 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird auf 100 C abgekühlt und mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure gesättigt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei 20 C stehen.
Der Niederschlag, das Benzol-hemisolvat der l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolyl-essigsäure, wird filtriert, mit 5 ml kaltem Benzol gewaschen und im Vakuum bei 40 C getrocknet. Man erhält das gewünschte Endprodukt. Fp. 222 bis 227 C.
In analoger Weise erhält man 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-fluor-3-indolyl-essigsäure. Fp. 166 bis 168 C.
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