AT274800B

AT274800B - Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten

Info

Publication number: AT274800B
Application number: AT643766A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1965-07-14
Filing date: 1966-07-05
Publication date: 1969-09-25

Description

Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R, Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen einschliesslich beispielsweise Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkaryl und Aralkyli 1\ Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl ; R. Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ;

R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Benzylmercapto, substituiertes Benzylmercapto, Benzyloxy, substituiertes Benzyloxy, Dialkylsulfonamido, cyclisches Niederalkyl oder cyclisches Niederalky1-niederalkoxYi und A Aroyl, substituiertes Aroyl, Heteroaroyl oder substituiertes Heteroaroyl mit weniger als 3 verschmolzenen Ringen bedeuten.

Typische Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Stoffklasse sind (1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl- - 5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure, ct- (l-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolyl)-propion- säure und (1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-äthyl-3-indolyl)-essigsäure. Sie besitzen einen hohen Grad entzündungshemmender Wirksamkeit und sind als wirksam und nützlich bei der Vorbeugung und Verhinderung vonGewebegranulombildung bekannt. Sie sind auch bei der Behandlung arthritischer und dermatologischer Störungen und ähnlicher Zustände, die auf eine Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, von Wert.

Gemäss einer zweckmässigen Methode zur Herstellung des für die hier offenbarte Erfindung verwendeten Ausgangsmaterials wird ein Phenylhydrazin oder ein substituiertes Phenylhydrazin mit einem Laevulinsäureester oder einem substituierten Laevulinsäureester in einem niederen Alkanol oder einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Benzol, unter sauren Bedingungen umgesetzt.

Die Reaktion kann durch die folgende Reaktionsfolge, welche die Herstellung von Methyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat zeigt, veranschaulicht werden :
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Die entsprechende Säure wird in ähnlicher Weise unter Verwendung von Laevulinsäure an Stelle des Methylesters, und die Verbindungen mit andern Resten als Methyl in der 2-Stellung und Wasserstoff am ex-Kohlenstoff des Acetats werden in ähnlicher Weise unter Verwendung einer geeignet substituier- ten Verbindung vom Laevulinsäuretyp bei der Cyclisierungsreaktion hergestellt.

Es wurde beobachtet, dass dann, wenn stark elektronegativ Gruppen, wie der Nitrorest, als Substi- tuenten in denPhenylhydrazin-Reaktanten eingeführt werden (beispielsweisep-Nitrophenylhydrazin), die oben gezeigte Cyclisierungsreaktion am vorteilhaftesten unter Verwendung des sauren Reaktionsteilnehmers erreicht wird, da Komplikationen auftreten können, wenn säureempfindliche Gruppen, die durch tertiäre Alkanole oder den Phthalimidomethylrest eingeführt worden sind, vorhanden sind.

Im nächsten Schritt zur Herstellung der beim erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Ausgangs- materialien werden die so hergestellten Indolyl-Verbindungen in der 1-Stellung acyliert. Diese Reaktion wird normalerweise durch Behandlung der Indolyl-Verbindung mit einem Metallhydrid, wie Natriumhydrid, und danach mit einem Aroyl- oder Heteroaroylhalogenid in einem bei der Reaktion inerten, organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid, durchgeführt.

Obgleich die Acylierung auf Säuren und Ester der oben veranschaulichten Indol-Reihe anwendbar ist, werden vorzugsweise eher die Ester als die Säuren acyliert, da Säuren Nebenreaktionen gegenüber leichter zugänglich sind, so dass die Ausbeute herabgesetzt wird und die Schwierigkeiten der Reinigung verstärkt werden, Wie oben beschrieben hergestellte Indolylsäuren werden dann in bekannter Weise in die Ester übergeführt.

Ein mit der Acylierung von Estern in Verbindung stehendes Problem tritt dann auf, wenn die letztlich erstrebte Verbindung nicht der acylierte Ester ist, sondern die freie Säure, ein anderer Ester oder irgendein anderes Derivat, das von besonderem Wert sein mag, weil es beispielsweise in dem Träger besser löslich ist, stabiler ist oder wirksamer absorbiert wird, wenn die Verbindung therapeutisch verwendet wird. Das Problem liegt darin, dass die Hydrolyse des ursprünglichen Esters zur Herstellung der Säure, die entweder als Endprodukt oder als Zwischenprodukt verwendet werden soll, durch eine konkurrierende Hydrolyse der 1-Acylgruppe kompliziert wird. Demgemäss ist jede Methode, nach der der Ester ohne eine solche Nebenreaktion hydrolysiert werden kann, sehr wertvoll. Durch die Erfindung wird eine solche Methode zur Verfügung gestellt.

Erfindungsgemäss wurde demnach nun gefunden, dass gewisse ausgewählte Ester der oben beschriebenen l-acylierten-3-indolyl-aliphatischen Säuren unter kontrollierten sauren Bedingungen so gespalten werden können, dass die 1-Acylgruppe praktisch unbeeinflusst bleibt.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man Ester der allgemeinen Formel
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in welcher Alk für einen primären oder sekundärenAlkylrest steht und alle andern allgemeinen Symbole die obige Bedeutung haben, bei erhöhter Temperatur in einer Niederalkansäure, die bei Raumtemperatur flüssig ist, mit einer Niederalkansulfonsäure behandelt.

Bevorzugte Niederalkansäuren, die bei Raumtemperatur flüssig sind, sind Ameisensäure oder Essigsäure. Als Niederalkansulfonsäure wird Methansulfonsäure bevorzugt, weil sie leicht zugänglich ist und gute Ausbeuten liefert. Die Umsetzung wird im allgemeinen so durchgeführt, dass der Ester in der ausgewählten Alkansäure, die eine dem Ester äquimolare Menge an Sulfonsäure enthält, aufgenommen und während eines Zeitraumes von ungefähr 2 bis ungefähr 8 h auf eine Temperatur von ungefähr 90 bis ungefähr 130 C erhitzt wird. Aus praktischen Gründen ist es vorzuziehen, dass die Reaktionsmischung einfach unter Atmosphärendruck bei ihrer Siedetemperatur am Rückfluss gekocht wird.

Obgleich 100%ige Säure verwendet werden kann, werden vorzugsweise 90 gew. -%ïge Säuren benutzt. Bei dieser bevorzugten Ausführungsform wird somit in Gegenwart wenigstens einer katalytischen Menge an Wasser gearbeitet.

Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare Ester sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, sek.-Butyl-, Pentyl-und Hexylester.

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p-Chlorbenzoyl bedeuten, während Alk die oben angegebene Bedeutung hat. Als Alkylester werden Methylester bevorzugt.

Das Produkt kann in beliebiger, herkömmlicher Weise isoliert werden. Die meisten Produkte sind in verdünnter Säure unlöslich, so dass sie zweckmässigerweise durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser, wodurch ein Ausfällen bewirkt wird, isoliert werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Säuren können unmittelbar verwendet oder nach bekannten Methoden in andere nützliche Verbindungen übergeführt werden.

Die Herstellung repräsentativer Ausgangsverbindungen, die für diese Erfindung verwendet werden können, wird nachstehend gezeigt.
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(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat.Eine Lösung von 0, 05 Mol Laevulinsäure in 50 ml heissem Wasser wird zu einer Lösung von 0,04 Mol p-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid in 100 ml heissem Wasser, die 0, 05 Mol Natriumacetat enthält, unter Rühren gegeben. Nach 1/2 h wird das Hydrazon-Derivat filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 110 C getrocknet. Es wird eine Lösung von 20 g aufgeschmolzenem Zinkchlorid in
20 ml absolutem Äthanol zugesetzt, und die Mischung wird 18 h lang am Rückfluss gekocht.

Die abgekühlte Lösung wird unter Rühren in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen, und das unlösliche Material, das sich abscheidet, wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mehrmals mit 100 ! oigem Natriumcarbonat extrahiert und durch Ansäuern des letzteren erhält man 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl- - essigsäure ; F. 157 C.

B) Methyl- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat-.

Insgesamt 0, 1 Mol 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure wird unter Stickstoff 6 h lang in 300 ml abs. Methanol, das 10 ml konz. Schwefelsäure enthält, am Rückfluss gekocht. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand wird mit 500 ml Äther versetzt und die Ätherlösung wird mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Wenn die Ätherlösung im Vakuum eingedampft wird, hinterbleibt als Rückstand Methyl- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat ; F. = 66 bis 670C.

In gleicher Weise können andere substituierte 3-Indolyl-essigsäuren als Ausgangsmaterialien bei dieser Umsetzung angewendet werden.

Wenn an Stelle des Methanols in der oben beschriebenen Reaktion ein anderes primäres oder sekundäres Alkanol verwendet wird, wird in ähnlicher Weise der entsprechende Ester der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure gewonnen.

Wird beispielsweise Äthanol angewendet, so wird 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-äthylester erhalten. In gleicher Weise führt die Umsetzung von 2-Methyl-5-fluor-3-indolylessigsäure mit Methanol zur Bildung des entsprechenden Methylesters, nämlich 2-Methyl-5-fluor-3-indolylessigsäure- - methylester.
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formamid wird zu einer kalten Suspension von l, 0 g (0,022 Mol) Natriumhydrid (521orge Dispersion in Mineralöl) in 25 ml Dimethylformamid getropft. Die Mischung wird 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt und mit 0,022 Mol p-Chlorbenzoy1chlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird ungefähr 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt und in 260 ml Eiswasser gegossen.

Diese wässerige Mischung wird mit drei 250 ml-Portionen Äther extrahiert, der Ätherextrakt wird mit 100 m1 Kallumbicarbonatlösung und drei 100 ml-Portionen Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei Methyl- [1-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat zurückbleibt.

F. 92 bis 930C.

In gleicher Weise erhält man, falls 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-äthylester, 2-Me-
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5- flBeispiel :[1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-essigsäure.

Insgesamt 0, 01 Mol des wie oben angegeben hergestellten [l- (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-meth- oxy-3-indolyü-essigsäure-methylester wird in 15 ml 90% figer Ameisensäure, die 0,01 Mol Methansulfonsäure enthält, gelöst. Die Lösung wird 5 h lang am Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 30 ml Wasser verdünnt. Das ausgefällte Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus t-Butanol zu [1- (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-essigsäure umkristallisiert; F.= 158 bis 1600C.
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(p-Chlorbenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-in-1680C) und, ausgehend von [1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-nitro-3-indolyl]-essigsäure-methylester die entsprechende [1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-nitro-3-indolyl]-essigsäure (F. 222 bis 2270C).

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher 1\ Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen einschliesslich beispielsweise Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkaryl und Aralkyl ; li Wasserstoff, Niederalkyl oder NiederaIkeny1 ; Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ;

1\ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Benzylmercapto, substituiertes Benzylmercapto, Benzyloxy, substituiertes Benzyloxy, Dialkylsulfonamido, cyclisches Niederalkyl oder cyclisches Niederalky1-niederalkoxy : und A Aroyl, substituiertes Aroyl, Heteroaroyl oder substituiertes Heteroaroyl mit weniger als drei verschmolzenen Ringen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester der allgemeinen Formel
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in welcher Alk für einen primären oder sekundären Alkylrest steht und alle andern allgemeinen Symbole die obige Bedeutung haben, bei erhöhter Temperatur in einer Niederalkansäure, die bei Raumtemperatur flüssig ist, mit einer Niederalkansulfonsäure behandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der allgemeinen Formel (II) einsetzt, worin R, Methyl, Rg und R jeweils Wasserstoff und 1) Methoxy und A p-Chlorbenzoyl bedeuten, während Alk die oben angegebene Bedeutung hat.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der allgemeinen Formel (B) einsetzt, worin Alk Methyl bedeutet und R. bis R sowie A die oben angegebene Bedeutung haben. EMI4.4 entsprechenden Methylester bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart wenigstens einer katalytischen Menge an Wasser behandelt. EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5>

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Niederalkansäure Essigsäure und als Niederalkansulfonsäure Methansulfonsäure wählt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ester (II) mit Methansulfonsäure und Ameisensäure bei einer Temperatur zwischen etwa 90 und 1300C während etwa 2 h bis etwa 8 h zu der entsprechenden Indolsäure (1) umsetzt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester (II) einen solchen verwendet, in welchem Alk für Methyl steht, und diesen Ester mit Methansulfonsäure und Ameisensäure bei etwa 1000C während etwa 5 h zu der entsprechenden Indolsäure (1) umsetzt.