DE2453324A1 - Optisch aktive epoxidverbindungen - Google Patents

Optisch aktive epoxidverbindungen

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DE2453324A1
DE2453324A1 DE19742453324 DE2453324A DE2453324A1 DE 2453324 A1 DE2453324 A1 DE 2453324A1 DE 19742453324 DE19742453324 DE 19742453324 DE 2453324 A DE2453324 A DE 2453324A DE 2453324 A1 DE2453324 A1 DE 2453324A1
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Description

11. November
Mappe 23 651 - Dr. Κ/by
Case PH 2β5β9
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien
Optisch aktive Epoxidyerbindungen
Priorität: 9. November 1973 - Großbritannien
Die Erfindung bezieht sich auf neue chemische Zwischenprodukte,,, die bei der Herstellung von therapeutisch aktiven Verbindungen brauchbar sind.
Aus Journal of Medicinal Chemistry, 1973, Bd. 16, S. 168-169, ist es bekannt, daß ein optisch aktives 1-Aryloxy-2,3-epoxypropan-Derivat hergestellt werden kann, das mit einem Amin, wie z.B. Isopropylamin, umgesetzt werden kann, um ein optisch aktives 1-Aryloxy-3-amino-2-propanol-Derivat herzustellen. Jedoch ist das auf diese ¥eise erhaltene Epox3^derivat eine linksdrehende Verbindung mit der absoluten (R)-Konfiguration. Das davon erhaltene 1-Aryloxy-3-amino-2~propanol-Derivat ist
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dagegen eine rechtsdrehende Verbindung mit ebenfalls absoluter (R)-Konfiguration. Es ist allgemein bekannt, daß viele 1-Aryloxy-3-amino-2-propanol-Derivate eine wertvolle ß-adrenergetische Blockierungsaktivität aufweisen und daß . sie deshalb u.a. zur Behandlung von Herzerkrankungen verwendet werden können. Es ist weiter bekannt, daß, wenn eine solche racemische Verbindung in ihre optisch aktiven Enantiomorphen getrennt wird, die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität üblicherweise im linksdrehenden Isomer mit der absoluten (S)-Konfiguration vorherrscht.
Es wurde nunmehr ein Mittel zur Herstellung von 1-Aryloxy-2,3-epoxypropan-Derivaten mit der absoluten ^-Konfiguration gefunden, welche als Zwischenprodukte für die Herstellung von 1-Aryloxy-3-amino-2-propanol-Derivaten mit ß-adrenergetischer Blockierungsaktivität verwendet werden können.
So werden also gemäß der Erfindung optisch aktive Epoxide mit der absoluten (S)-Konfiguration und mit der allgemeinen Formel
, A
R'-0CH2.CH - CH2
-1
vorgeschlagen, worin R für ein Arylradikal steht, das ggf. ein oder mehrere Substituenten tragen kann.
Gemäß^der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Epoxide vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine optisch aktive Verbindung mit der absoluten (R)-Konfiguration und mit der allgemeinen Formel
R1-OCH2.CHOH.CH2Z
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z für ein ersetzbares Radikal steht, mit einer Base umsetzt»
- 2 509821 /1087
Ein geeigneter Wert für Z ist beispielsweise ein Halogenoradikal, wie z.B. das Chloro-, Bromo- oder Jodoradikal, oder ein SuIfonyloxyradikal, wie z.B. ein Alkansulfonyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise das Methansulfonyloxyradikal, oder ein Arensulfonyloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise das Toluolp-sulfonyloxy-Radikal·
Eine geeignete Base ist beispielsweise eine alkoholische oder wässrige alkoholische Lösung eines Alkalimetallhydroxide, wie z.B. Natriumhydroxid.
Die zuletzt erwähnte Verbindung kann durch herkömmliche Maßnahmen aus einem optisch aktiven Diol mit der absoluten (S)-Konfiguration und mit der allgemeinen Formel
R1-OCH2XHOHXH2Oh .
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden, welches seinerseits durch Entfernung-der Schutzgruppe Y.von einer optisch aktiven Verbindung mit der absoluten (S)-Konfiguration und mit der allgemeinen Formel
R1-OCH2.CHOH.CH2OY
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y für eine leicht ersetzbare Schutzgruppe steht, erhalten werden kann.
Ein geeigneter Wert für Y ist beispielsweise ein Λ-Arylalkyl- oder oC-Arylalkoxycarbonyl-Radikal, wie z.B. das Benzyl- oder Benzyloxycarbonylradikal, welches leicht durch Hydrogenolyse ersetzt werden kann, oder ein tertiäres Alkyl- oder tertiäres Alkoxycarbonylradikal, wie z.B. das t-Butyl- oder t-Butoxycarbonyl-Radikal., welches leicht durch Behandlung mit einer wässrigen Säure entfernt werden kann.
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Die zuletzt erwähnte Verbindung kann durch Umsetzung einer optisch aktiven Verbindung mit der absoluten (S)-Konfiguration und mit der allgemeinen Formel
Z-CH2*CHOHοCH2OY
worin Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
1 1
mit einem Phenol der Formel R-OH, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden. Die Verbindung der zuletzt genannten Formel, worin Z für Toluol-p-sulfonyloxy steht und Y für Benzyl steht, ist eine bekannte Verbindung. Andere Verbindungen dieser Type können durch analoge Verfahren aus dem bekannten (S)-2,3-0~Isopropylidenglycerin (erhältlich aus D-Mannit) dadurch erhalten werden, daß man das primäre 1-Hydroxyradikal mit der Schutzgruppe Y schützt, die Isopropyliden-Schutzgruppe entfernt und das primäre 3-Hydroxyradikal in das ersetzbare Radikal Z umwandelt.
Die folgenden optisch aktiven Zwischenverbindungen, welche die Formeln
(R)-R1OCH2.CHOH.CH2Z (S)-R1OCH2.CHOH.CH2OH (S)-R1OCH2.CHOH.CH2OY
aufweisen, worin R , Y und Z die' oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sind alle neue Verbindungen und werden deshalb in der vorliegenden Anmeldung beansprucht.
Wenn das Arylradikal R einen gegenüber Hydrogenolysebedingungen labilen Substituenten auf v/eist, wie z.B. ein Jodo-, Cyano- oder Nitroradikal oder ein Radikal mit einer olefinischen Gruppe oder einer Thiogruppe, dann ist Y vorzugsweise eine Schutzgruppe mit einer tertiären Alkylgruppe.
Ein geeigneter Wert für R ist beispielsweise ein Phenylra-
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dikal, das unsubstituiert ist oder das 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Halogenoradikalen, wie z.B. Fluoro-, Chloro-, Bromo- oder.Jodoradikalen; Hydroxy-, Amino-, Hydroxyiminomethyl-, Nitro- und Cyanoradikalen; Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, C2/cloalkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkylamino- und Alkylthioradikalen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Allyl-, Äthinyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Cyclopentyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Methylamino-, Methyl tiiio- und Äthyl thi ο radikal en; Aryl-, Aryloxy-, Arylamino-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Aralkyl- und Aralkoxyradikalen mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Phenyl-, Phenoxy-, p-Tolyloxy-, Anilino-, Phenylthio-, Phenylsulfonyl-, Benzyl- und Benzyloxyradikalenj Acyl- und Acyloxyradikalen mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Phenylacetyl-, ß-Phenylpropionyl-, Benzoyl- und Acetoxyradikalen; Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl-, Hydroxyalkoxy-, Aminoalkyl-, Cyanoalkyl-, Cyanoalkenyl- und Cyanoalkoxyradikalen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Hydroxymethyl-, ß-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxyprop-1-enyl-, ß-Hydrox3räthoxy-, Aminomethyl-, Cyanomethyl-, Cyanoäthyl-, ß-Cyanovinyl- und T-Cyanopropoxyradikalen; Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkoxy- und (Oxacycloalkyl)alkoxyradikalen mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxyäthyl-, Methoxyäthoxy-, Äthoxyäthoxy-, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy- und Tetrahydropyran-2-ylmethoxy-Radikalen; und Radikalen der Formeln
R2R3N-CO-A- , R2R3N-CO-A1-0- , R3C0-NR2-A- , R3SO2-NR2- und R3NH-CO-NH-A-
worin Ä für eine direkte Bindung oder für ein Alkylenradikal
- 5 50 9821/1087
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- oder 1-Methyläthylenradikal, oder für ein Alkenylenradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Vinylenradikal, steht; worin A für ein Alkylen-
radikal steht, wie es oben für A definiert ist; worin R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Methylradikal, steht; und worin R^ für das Wasserstoffatom oder für ein Alkenyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, ß-Hydroxyäthyl-, 9"-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-1-methyläthyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl- oder ß-Methoxyäthyl-Radikal, oder für ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Nonyl-, Phenyl-, p-Tolyl-, p-Chlorophenyl-, Benzyl- oder Styrylradikal, steht.
Alternativ kann R ein bi- oder polycyclisches aromatisches Radikal sein, worin mindestens ein Ring, an den die Seitenkette geknüpft ist, ein Benzolring ist. Ein solches Radikal R kann beispielsweise ein Naphthyl-, 5,8-Dihydronaphthyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-, 5,8-Äthano-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-, Indanyl-, Indenyl-, Fluorenyl-, Anthryl-, Chromanyl-, Chromenyl-, Thiochromanyl-, Benzodioxanyl-, Chinolinyl-,^Tetrahydrochinolinyl-, Benzofuranyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Benzothienyl-, Indolyl- oder Indolinylradikal sein, welches ggf. wie oben für das Phenylradikal R angegeben substituiert sein kann und welches, wenn ein richtiger Grad von Teilsättigung vorliegt, ggf. auch einen Oxosubstituenten tragen kann.
Alternativ kann R ein monocyclisches heterocyclisches Radikal, wie z.B. das Thiazoyl- oder Thiädiazolylradikal sein, welches ggf. zweckmäßig substituiert sein kann.
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Da 1 -Aryloxy^-amino^-propanol-Derivate, die eine solche 1-Aryloxygruppe tragen, ausgedehnt als ß-adrenergetische Blockierungsmittel studiert wurden, werden die folgenden Radikale für R1 bevorzugt: das 2-Tolyl-, 3-Tolyl-, 2,3-Dimethylphenyl-, 2-Chloro-5-methylphenyl-, 2~Allylphenyl-, 2-Allyloxyphenyl-, 2-Cyclopropy!phenyl-, 2-Cyclopentylphenyl-, 2-Cyanophenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 2-Methylthiophenyl-, 2-(Tetrahydrofuran-2-yl)methoxyphenyl-, 4-Acetamidophenyl-, 4-Carbamoylmethylphenyl-, 2-(N-Methylcarbamoylraethoxy)phenyl-, 2-(N-ß-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy)phenyl-, 2-Acetyl-4-butyramidophenyl-, 4-(3-Cyclohexylureido)phenyl-, 1-Naphthyl-, 5,8-Dihydro-i-naphthyl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-5-oxo-1-naphthyl-, 5 f 8-Äthano-5 »6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl-, 4-Indanyl-, 7-Indenyl-, 4-Indolyl-, 5-Methyl-8-cuma:rinyl-, 8-Thiochromanyl- oder 4-Morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl-Radikal.
Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten mit der absoluten (S)-Konfiguration und mit der allgemeinen Formel
R1OCH2.CHOH.CH2NHR4
1 4
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, wie z.B. für das Isopropyl-, s-Butyl-, t-Butyl-,' 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl- oder Cyclopentylradikal, vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man ein erfindungsgemäßes optisch aktives Epoxid mit einem Amin der Formel R NH2, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
Das zuletzt erwähnte Verfahren kann durch herkömmlich« Maßnahmen ausgeführt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
- 7 50982171087.
.Beispiel 1
4,5 g p~Carbamoylmethylphenol werden zu einer Lösung von 0,7 g Natrium in 15 ml Methoxyäthanol zugegeben, und das Gemisch wird 15 min gerührt. Dann wird eine Lösung von 10 g (+)-3-Benzyloxy-1-toluol-p-sulfonyloxypropan-2-ol in 25 ml Methoxyäthanol zugegeben, worauf das Gemisch 1,5 st auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in eiskaltes Wasser geschüttet wird. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise werden 5,5 g (+)-3-Benzyloxy~1-p-carbamoylmethylphenoxypropan-2-ol mit einem Fp von 132-1330C, Z#/D +7,4° (c, 1 % in Methanol) erhalten.
Beispiel 2
Eine Lösung von 5,5 g (+)-3-Benzyloxy-1-p-carbamoylmethylphenoxypropan-2-ol in 150 ml Methanol wird in einer Wasserstoff atmosphäre bei atmosphärischem Druck in Gegenwart eines 3O?6igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators geschüttelt, bis die erforderliche Menge Wasserstoff absorbiert worden ist. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft» Der feste Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Auf diese Weise wird (+)-1-p-Carbamoylmethylphenoxypropan-2,3-diol mit einem Fp von 182,5-1840C, /cl]^ + 7,4° (c, 0,5 % in Methanol) erhalten.
Beispiel 3
2,8 g Toluol-p-sulfonylchlorid werden zu einer kalten Lösung von 3,3 g (+)-1-p-Carbamoylmethylphenoxypropan-2,3-diol in 33 ml Pyridin zugegeben, worauf das Gemisch 20 st bei +40C stehen gelassen wird. Das Gemisch wird mit 25 ml Äthylacetat verdünnt und in eine eiskalte wässrige Schwefelsäure (12,8 ml konz. Schwefelsäure in 78 ml Wasser) geschüttet. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die saure wässrige Schicht wird 3mal mit jeweils 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden mit was-
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serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, worauf das zurückbleibende Öl mit Äther trituriert wird. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wird aus Äthylacetat kristallisiert* Auf diese Weise werden 1,35 g (-)-1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-toluol-p-sulfonyloxypropan-2-ol, A7j51 - 7,4° (c, 0,5 % in Methanol) erhalten.
Beispiel 4
Eine Lösung von 1,25 g (-)-1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-toluol-p-sulfonyloxypropan-2-ol in 20?£iger wässriger Natriumhydroxidlösung wird 15 min bei Labortemperatur gerührt. Dann werden 25 ml Wasser zugegeben, worauf das Gemisch filtriert wird. Der feste Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird (+)-1-p-Carbamoylmethylphenoxy~2,3-epoxypropan, Fp 147-149°C, M^ + 4,8° (c, 1 % in Methanol), erhalten.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 0,5 g (+)-1-p-r-Carbamoylmethylphenoxy-2,3-epoxypropan, 5 ml Isopropylamin und 5 ml Isopropanol wird 1,5 st auf Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird (-)-1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-isopropylaminopropan-2-ol, Fp 151,5-153°C, [0Q^ ~ 13,6° (c, 1 % in wässriger η Salzsäure), erhalten.
Beispiel 6
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, außer daß das entsprechende Phenol als Ausgangsmaterial anstelle von p-Carbamoylmethylphenol verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
R1-OCH2.GHOH.CH2OCH2C6H5
- 9 509821/1087
>tö
R1 1-Naphthyl- MV c (% in Methanol)
p-Acetamidophenyl·» + 7,7° 0,65
o-(N-Methylcarbamoyl- + 1,68° 5,2
methoxyphenyl)- + 6,2° 2,2
4-Indanyl-
m-Tolyl- -3,0° . 1,0
+ 2,5° 5,0
Beispiel 7
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die in Beispiel 6 beschriebenen Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten: *
R ' -OCH2.CHOH.CH2OH
R1 Fp (0C) MV c (% in Methanol]
1-Naphthyl- 108-109 + 10,2° 1,0
p-Acetamidophenyl- 146-150 + 5,01° 1,0
o-(N-Methylcarbamoyl- 97-10.0 .+ 12,6° 1,0
methoxyphenyl)-
4-Indanyl- 95-96 + 3,2° 1,0
m-Tolyl- 50-52 + 8,0° 1,0
Beispiel 8
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die in Beispiel 7 beschriebenen Diole als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Toluol-p-sulfonyl-Derivate erhalten:
- 10 509821/1087
λλ
R1-OCHo.CHOH.CH0OSO0O7H
R1 1-Naphthyl- /^721
WD 		c (% in Methanol)
p-Acetamidophenyl-
(Fp 118-1190C)		 - 17,3° 1,4
ο-(N-Methylcarbamoyl- - 9,9° 1,0
methoxyphenyl)-
4-Indanyl- + 5,0° 1,0
m-Tolyl-
- 6,95° 2,0
- 6,0° 1,0
Beispiel 9
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die in Beispiel 8 beschriebenen Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese ¥eise werden die Epoxyverbindungen erhalten, die in der folgenden Tabelle beschrieben sind: . Q
1-OCH2.CH - CH2
R1 1-Naphthyl- Fp (0C) Ml" c {% in Methanol)
p-Acetamidophenyl- (öl) - + 31,4° 1,5
o-(N-Methylcarbamoyl- 104-107 + 10,0° 1,0
methoxyphenyl)- 73,5-74,5 + 18,0° 1,0
4-Indanyl-
m-Tolyl- (Öl) + 9,6° 1,8
(Öl) + 13,2° 1,4
Beispiel 10 ■ .
Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die in Beispiel 9 beschriebenen Epoxyverbindungen
- 11 509 8 21/1087
und entweder Isopropylarain oder t-Butylamin als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen.(S)-(-)-Alkanolaminderivate erhalten:
R1-OCH2XHOH.!
R1 R*. Fp (0C) MV c (% in Lö
sungsmittel)
1-Naphthyl- Isopropyl Hydrochlo-
rid
189-192		 Hydro-
chlorid
-22,8°		 1,5 % in
Äthanol
p-Acetamido-
phenyl-		 Isopropyl 129-132 -16,0° 1 % in wäss
riger η Salz
säure
o-(N-Methyl-
carbamoyl-
methoxyphe-
nyl)-		 t-Butyl Hydro-
chlorid
145-147		 Hydro-
chlorid
-8,5°		 2 % in Metha
nol
4-Indanyl- Isopropyl Hydro-
chlorid
149-150,5		 Hydro-
chlorid
-8,6°		 1 % in Metha
nol
m-Tolyl- Isopropyl Hydro-
Chlorid
118-118,5		 Hydro-
chlorid
-20,2		 1 % in Metha
nol
Beispiel 11
5,95 g o-Cyanophenol werden zu einer Lösung von 1,15 g Natrium in 20 ml 2-Methoxyäthanol zugegeben, das Gemisch wird 5 min gerührt, und dann wird eine Lösung von 15,1 g 3-t-Butoxy-1-toluol-p-sulfonyloxypropan-2-ol in 30 ml 2-Methoxyäthanol zugegeben. Das Gemisch wird 90 min auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in 150 ml eines Gemischs aus Eis und Wasser geschüttet. Das Gemisch wird mit wässriger 2 η Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 2mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand auf einer Silicagelkolonne unter Verwendung
- 12 509821/1087
von Chloroform als Eluiermittel chromatografiert wird. Die entsprechenden Fraktionen des Eluats werden zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wird als Öliger Rückstand 1-o-Cyanophenoxy-3-t-butoxypropan-2-ol erhalten, dessen Struktur durch magnetische Protonenresonanzspektroskopie bestätigt wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-t-Butoxy-1-toluol-psulfonyloxypropan-2-ol kann wie folgt erhalten werden:
Isobutylen wird während 3 st in eine Lösung von 12,0 g 2,3-0-Isopropylidenglycerin in 175 ml Methylenchlorid, das 1 ml Schwefelsäure enthält, eingeblasen, und das Gemisch wird 18 st stehen gelassen und dann 3mal mit jeweils 100 ml einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Auf diese Weise wird 1-0-t-Butyl-2,3-0-isopropylidenglycerin mit einem Kp von 11O-116°C/5O mm erhalten.
Ein Gemisch aus 22,5 g der obigen Verbindung und 100 ml einer 5%igen wässrigen Schwefelsäure wird bei Labortemperatur 30 min gerührt, dann wird festes Natriumcarbonat zugegeben, bis der pH der Lösung 10 beträgt, worauf das Gemisch 2mal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Auf diese Weise wird 1-0-t-Butylglycerin mit einem Kp von 84-85°C/i,4 mm erhalten.
14,4 g Toluol-p-sulfonylChlorid werden zu einer gerührten Lösung von 11,2 g der obigen Verbindung in 170 ml Pyridin zugegeben, wobei die Lösung auf -150C gehalten wird. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis das gesamte Chlorid sich aufgelöst hat, worauf das Gemisch während 18 st auf 00C erwärmen gelassen wird. Das Gemisch wird filtriert,
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um Pyridinhydrochlorid zu entfernen, und das Filtrat wird mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und in ein abgekühltes Gemisch aus 66,2 ml Schwefelsäure und 380 ml Wasser geschüttet. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, und die wässrige saure Schicht wird 3mal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand in Chloroform aufgelöst und auf einer Silicagelkolonne chromatografiert wird, wobei zunächst Chloroform und dann zunehmende Konzentrationen von Äthylacetat in Chloroform als Eluiermittel verwendet werden. Das Eluat, welches mit einer ]50%igen (V/V) Lösung von Äthylacetat in Chloroform erhalten wird, wird zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wird als öliger Rückstand 3-t-Butoxy-1-toluol-p-sulfonyloxypropan-2-ol erhalten, dessen Struktur durch magnetische Protonenresonanzspektroskopie bestätigt wird.
Beispiel 12
Chlorwasserstoff wird während 1 st durch eine Lösung von 2,0 g 1-o-Cyanophenoxy-3-t-butoxypropan-2-ol in 50 ml Chloroform hindurchgeblasen, und das Gemisch wird 12 st stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagelplatten (Merck 60 F2C^* 2 mm dick) chromatografiert, wobei Äthylacetat als Eluiermittel verwendet wird. Die entsprechenden Banden werden von den Platten abgekratzt und mit Methanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden filtriert und zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wird als öliger Rückstand 1-o-Cyanophenoxypropan-2,3-diol erhalten, dessen Struktur durch magnetische Protonenresonanzspektroskopie bestätigt wird.
Die Verbindung wird durch das in den Beispielen 3, 4 bzw. 5 beschriebene Verfahren in i-o-Cyanophenoxy-3-toluol-p-sulfonyloxypropan-2-ol, 1-o-Cyanophenoxy-2,3-epoxypropan und 1-o-Cyanophenoxy-3-isopropylaminopropan-2-ol umgewandelt.
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Claims (14)

Patentansprüche:
1. Optisch aktive Epoxide mit der absoluten (S)-Konfigura tion und mit der allgemeinen Formel
R-OCH2-CH—CH2
worin R für ein Arylradikal steht, das ggf. ein oder mehrere Substituenten tragen kann.
2. Optisch aktive Epoxide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
entweder R für ein Phenylradikal steht, das unsubstituiert ist oder das 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Halogenoradikalen; Hydroxy-, Amino-, Hydroxyiminomethyl-, Nitro- und Cyanoradikalen; Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkylamino-, Alkylthio-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl-, Hydroxyalkoxy-, Aminoalkyl-, Cyanoalkyl-, Cyanoalkenyl- und Cyanoalkoxyradikalen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Aryl-, Aryloxy-, Arylamino-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Aralkyl-, Aralkoxy-, Acyl-, Acyloxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkoxy- und (Oxacycloalkyl)alkoxy-Radikalen mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen; und Radikalen der Formel:
R2R3N-CO-A- ,
R2R3N-CO-A1-0- ·, . . R3C0-NR2-A- ,
,R3SO2-NR2-
und R3NH-CO-NH-A-
worin A für eine direkte Bindung oder für ein Alkylenradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Alkenylenradikal mit 2 bis 6' Kohlenstoffatomen steht; worin
- 15 509 821/108 7
A für ein Alkylenradikal gemäß obiger Definition für A
ρ
stehtj worin R für ein Wasserstoffatom oder für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht; und worin R·5 für ein Wasserstoff atom oder ein Alkenyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht;
oder worin R für ein bi- oder polycycliscb.es aromatisches Radikal steht, worin mindestens ein Ring, an welchen die Seitenkette gebunden ist, ein Benzolring ist, wobei das Radikal ggf. wie oben für das Phenylradikal R angegeben substituiert sein kann und wobei das Radikal, wenn ein geeigneter Grad von Teilsättigung vorliegt, ggf. auch einen Oxosubstituenten tragen kann; oder worin R für ein monocyclisches heterocyclisches Radikal steht, das ggf. substituiert sein kann.
3. Optisch aktive Epoxide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Phenylradikal steht, das unsubstituiert ist oder 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Fluoro-, Chloro-, Bromo-, Jodo-, Hydroxy-, Amino-, Hydroxyiminomethyl-, Nitro-, Cyano-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Allyl-, ÄthLnyl-, Methoxy-, Ä'thoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Cyclopentyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Methylamino-, Methylthio-, Äthylthio-, Hydroxymethyl-, ß-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxyprop-i-enyl-, ß-Hydroxyäthoxy-, Aminomethyl-, Cyanomethyl-, Cyanoäthyl-, ß-Cyanovinyl-, ^-Cyanopropoxy-, Phenyl-, Phenoxy-, p-Tolyloxy-, Anilino-, Phenylthio-, Phenylsulfonyl-, Benzyl-, Benzyloxy-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Phenylacetyl-, ß-Phenylpropionyl-, Benzoyl-, Acetoxy-, Methoxyäthyl-, Methoxyäthoxy-, Äthoxyäthoxy-, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy- und Tetrahydropyran-2-ylmethoxy-Radikalen und Radikalen der Formel:
- 16 509821/1087
R2R5N-CO-A- ,
R2R5N-CO-A1-0- ,
R3C0-NR2-A- ,
R3SO2-NR2-
und R3NH-CO-NH-A-
.worin A für eine direkte Bindung oder für'xias. Methyl en-, Äthylen-, Trimethylen-, 1-Methyläthylen- oder Vinylenradikal steht; worin A für das Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-1 oder 1-Methyläthylen-Radikal steht; worin
ρ
R für das Wasserstoffatom oder das Methylradikal steht; und worin R^ für das Wasserstoffatom oder das Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, ß-Hydroxyäthyl-, ^-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-i-methyläthyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-, ß-Methoxyäthyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Nonyl-, Phenyl-, p-Tolyl-, p-Chlorophenyl-, Benzyl-roder Styrylradikal steht;
"1
oder worin R für ein Naphthyl-, 5»8-Dihydronaphthyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-, 5,8-Äthano-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-, Indanyl-, Indenyl-, Fluorenyl-, Anthryl-, Chromanyl-, Chromenyl-, Thiochromanyl-, Benzodioxanyl-, Chinolinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Benzofuranyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Benzothienyl-, Indolyl- oder Indolinylradikal steht, welches ggf. wie oben für das Phenylradikal R angegeben substituiert sein kann und welches auch, sofern ein geeigneter Grad von Teilsättigung vorliegt, einen Oxosubstituenten tragen kann; oder worin R für das Thiazoyl- oder Thiadiazolylradikal steht, welches ggf. geeignet substituiert sein kann.
4. Optisch aktive Epoxide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für das 2-Tolyl-, 3-Tolyl-, 2,3-Dimethylphenyl-, 2-Chloro-5-methylphenyl-, 2-Allylphenyl-, 2-Allyloxyphenyl-, 2-Cyclopropylphenyl-, 2-Cyclopentyl-
- 17 509821/1087
phenyl-, 2-Cyanophenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 2-Methylthiophenyl-, 2-(Tetrahydrofuran-2-yl)methoxyphenyl-, 4-Acetamidophenyl-, 4-Carbamoylmethylphenyl-, 2-(N-Methylcarbamoylmethoxy)phenyl-, 2-(N-ß-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy)phenyl-, 2-Acetyl-4-butyramidophenyl-, 4-(3-Cyclohexylureido)phenyl-, 1-Naphthyl-, 5,8-Dihydro-1 -naphthyl- $, 5,6,7,8-Tetrahydro-5-oxo-1 -naphthyl-, 5,8-Äthano-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl-, 4-Indanyl-, 7-Indenyl-, 4-Indolyl-, J-Methyl-S-cumarinyl-, 8-Thiochromanyl- oder 4~Morphol±no-1,2,5-thiadiazol-3-yl-Radikal steht«'
5. Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Epoxide nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung mit der absoluten (R)-Konfiguration und mit der Formel
R1-OCH9.CHOH.CHpZ
worin R die in einem der· Ansprüche 1 bis 4 angegebene Bedeutung besitzt und Z für ein ersetzbares Radikal steht, mit einer Base behandelt.
6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß Z für ein Halogenradikal oder ein Alkansulfonyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arensulfonyloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht.
7· Verfahren nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Base eine alkoholische oder wässrigalkoholische Lösung eines Alkalimetallhydroxide verwendet wird.
8. Optisch aktive Verbindungen mit der absoluten (R)-Konfiguration und mit der allgemeinen Formel
R1OCH2.CHOH.CH2Z
- 18 509821/10 8 7
worin R die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebene Bedeutung besitzt und worin Z die in einem der Ansprüche 5 oder 6 angegebene Bedeutung besitzt.
9. Optisch aktive Verbindungen mit der absoluten (S)-Konfiguration und mit der allgemeinen Formel
R1OCH2.CHOH.CH2OH
worin R die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebene Bedeutung besitzt.
10. Optisch aktive Verbindungen mit der absoluten (S)-Konfiguration und mit der allgemeinen Formel
R1OCH2.CHOH.CH2OY
worin R die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebene Bedeutung besitzt und Y für eine leicht ersetzbare
Schutzgruppe steht.
11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Y für ein <*—Arylalkyl-, <*~Arylalkoxycarbonyl- f
t-Alkyl- oder t-Alkoxycarbonyl-Radikal steht.
12. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Y für das Benzylradikal steht.
13· Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, 'daß Y für das t-Butylradikal steht.
14. Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten mit der absoluten (S)-Konfiguration und mit der allgemeinen Formel
R1 OCH2.CHOH.CH2NHR^
worin R die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebene
- 19 509821/1087
Bedeutung besitzt und worin R für ein Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man die optisch aktiven Epoxide nach/ einem der Ansprüche I.Vbis 4 mit einem Amin der allgemeinen Formel
Z
worin
setzt.
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, ^um15» Verfahren nach Anspruch 1%, dadurch gekennzeichnet, daß R für das Isopropyl-;, s-Bmtyl-, t-Butyl-, 2~Hydroxy-1,1 -dimethyläthyl- oder Cyclopentylradikal
Bi.-t.NQ.RFiN.· "KT1 l3,rL-INO.JH,3OH«
- 20 609821/108 7
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