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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuryl- (3)-äthylaminen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuryl- (3)-äthylaminen der allgemeinen Formel I :
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entsprechende Benzofuryl-3-(ss-phthalimidoäthyl)-Verbindung überführt werden, deren Ausbeute hoch, deren Reinigung leicht und vorteilhaft möglich ist und deren anschliessende Hydrolyse, z. B. mit Hydrazinhydrat, mit hoher Ausbeute die freie entsprechende Benzofuryl-3- (ss-aminoäthyl)-Verbindung ergibt, die gegebenenfalls als Salz isoliert wird.
Durch Acylierung in bekannter Weise, z. B. mit aliphatischen, gegebenenfalls substituierten Carbonsäuren, bis zu 5 C-Atomen, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Milchsäure oder einer gegebenenfalls substituierten aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure und vorzugsweise deren Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Halogen und niedere Alkylderivate, können daraus gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren. weitere 3- (i3-Acylamino)-benzofurane hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen und einige deren Zwischenprodukte zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften ; z. B. besitzen sie teilweise eine sedative, teilweise aber auch eine erregende und blutdrucksteigernde Wirkung. Die verfahrensgemäss erhaltenen Produkte zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirken der 3-(ss-Aminoäthyl)-5-methoxybenzofuran-N-carbonsäuremethylester und der analoge Äthylester, ferner die Endprodukte der Beispiele 2 und 3 durch sedative Eigenschaften, was an der Verlängerung der Hexobarbitalschlafdauer an der Maus nachgewiesen wurde.
Beispiel1 :ss-[5-methoxybenzofuran-(3)]-propionsäuremethylester
13, 8 g (0, 0627 Mol) ss -[5-Methoxybenzofuran- (3) ]-propionsäure werden in 190 ml Methanol 6 h unter Rückfluss erhitzt und dabei während der ersten 3 h HCl-Gas eingeleitet. Man destilliert überschüssiges Methanol ab, giesst den Rückstand in Wasser, neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat, extrahiert mit Äther und dampft diesen nach dem Trocknen ab. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man den Ester in 86% Ausbeute. Fp = 51-52 C.
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Durch 1 1/2stündiges Erhitzen von 12,6 g (0,053 Mol) des hergestellten Esters und 21 ml 80% gem Hydrazinhydrat in 100 ml Äthanol auf dem Wasserbad wird das oben genannte Hydrazid gebildet. Man dampft die Lösung ein und kristallisiert aus Methanol um. Ausbeute 11 g (88%).
Fp = 114-1150C.
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[5-Methoxybenzofuran- (3)]-propionsäureazidbenzofuran-N-carbonsäure-methylester
23 g (0, 098 Mol) des Hydrazids werden in verdünnter Essigsäure (hergestellt aus 294 ml Wasser und 112 ml Eisessig) gelöst, 162 ml Benzol hinzugefügt, die ganze Mischung auf 00C gekühlt und unter Rühren innerhalb von 3 min mit einer Lösung von 7, 2 g (0, 104 Mol) Natriumnitrit in 80 ml Wasser versetzt. Es wird noch 1/2 h nachgerührt, vom Benzol abgetrennt und die wässerige Phase mit Benzol extrahiert.
Die vereinigten Benzollösungen werden mit Wasser und verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Die getrocknete, das Azid enthaltende Benzollösung tropft man zu 1700 ml absol. Methanol, das auf etwa 600C erwärmt ist, und destilliert über eine Kolonne ein Methanol/Benzolgemisch bei 58 - 590C über. Schliesslich dampft man zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Fp = 142-143 C, Ausbeute 14, 2 g (58%).
3- (ss-Phthalimidoäthyl)-5-methoxybenzofuran
14, 2 g (0, 057 Mol) 3-(ss-Aminoäthyl)-5-methoxybenzofuran-N-carbonsäuremethylester werden mit 14, 8 g (0, 1 Mol) Phthalsäureanhydrid 110 min im Salzbad auf 230 - 2350C erhitzt, das erkaltete Gemisch im Mörser mit Natriumhydrogencarbonat verrieben, vom Rückstand abgesaugt und letzterer aus Alkohol umkristallisiert. Fp = 142 - 1430C, Ausbeute 15, 2 g (83%).
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konz. HCI bis zum pH-Wert 2 an, saugt vom ausgefallenen Phthalylhydrazid ab und engt das Filtrat auf zirka 20 ml ein. Es wird mit 140 ml Wasser verdünnt, klarfiltriert und erneut eingedampft. Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus absol. Alkohol-Äther das Aminhydrochlorid vom Fp = 164-165 C, Ausbeute 9, 1 g (85%).
3- (ss-Acetylaminoäthyl)-5-methoxybenzofuran
7, 0 g (0, 0308 Mol) des Aminhydrochlorids werden mit Äther überschichtet, mit verdünnter Sodalösung verrührt und die Ätherphase, welche das freie Amin enthält, abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (5,2 g) wird unter Stickstoff mit 30 g Acetanhydrid übergossen, wobei Er- wärmung eintritt. Nach 12stündigemStehen kühlt man das Reaktionsgemisch mit Eis, versetzt mit 200 ml Wasser und rührt bis zur Zersetzung des überschüssig eingesetzten Acetanhydrids. Anschliessend wird die Lösung mittels 20 g Soda auf pH-Wert 5 eingestellt und vom Niederschlag abgesaugt. Dieser wird in Essigester gelöst und die Lösung zur Entfernung von nicht umgesetztem Amin mit 2n-HCI gewaschen.
Nach
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(42%)11, 5 g (0, 0491 Mol) ss-[(5-Methoxybenzofuran-(3)]-propionsäurehydrazid werden entsprechend der Arbeitsweise des Beispiels 1 unter Verwendung von 56 ml Eisessig, 147 ml Wasser, 81 ml Benzol,-3, 6 g
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an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das Urethan in einer Ausbeute von 5, 6 g (430/0). Fp = 46-470C.
5, 25 g (0, 02 Mol) des Urethans werden in 40 ml abs. Äthanol gelöst und mit einer Mischung von 80 ml 2n-Kalilauge in 50 ml Äthanol 2 h unter Durchleiten von Stickstoff am Rückfluss gekocht. Dann wird das Äthanol im Vakuum entfernt und die wässerige Schicht erschöpfend mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Äthers bleibt die rote Base als zäher Sirup zurück.
Dieser wird in 65 ml Benzol gelöst, 2, 7 g Triäthylamin zugefügt, und zu dieser Lösung und äusserer Was- serkühlung wird unter Rühren eine Lösung von 5, 05 g (0, 022 Mol) 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid, in 45 ml Benzol gelöst, innerhalb 20 min zugetropft. Es wird 30 min weitergerührt, die Lösung dann zweimal mit je 200 ml Wasser, dann mit je 100 ml 2n-HCl, dann mit 100 ml 2n-NaOH'und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Benzols erhält man die obige Verbindung, die nach Um-
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Trifluoressigsäure gelöst, 3 ml Pyridin zugefügt und dann unter Rühren tropfenweise mit 27 ml Trifluoressigsäureanhydrid innerhalb 30 min versetzt.
Man rührt noch 1 h weiter, destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzt den sirupösen Rückstand mit 200 ml Wasser. Nach Stehen über Nacht wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 4,25 g (78,5% d. Th.) der obigen Verbindung.