AT330779B

AT330779B - Verfahren zur herstellung von neuen chinolinessigsaurederivaten und ihren salzen

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Publication number: AT330779B
Application number: AT90975*#A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1972-03-10
Filing date: 1975-02-06
Publication date: 1976-07-26
Also published as: ATA90975A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinessigsäurederivaten der Formel
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worin Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluorme- thyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkylamino- oder Niederalkanoylaminogruppen substituierten Phenyl-, Py- ridyl- oder Thienylrest bedeutet, R1 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl darstellt, und R2 und R3 voneinander unabhängig Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, sowie
Estern und Amiden und Säurehalogeniden dieser Carbonsäuren und/oder Salzen von solchen Verbindungen, sowie deren optischen Isomeren.

Der Ausdruck "nieder", welcher vor- und nachstehend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass so bezeichnete organische Radikale, Gruppen und Verbin- dungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

EinNiederalkylrest ist z. B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylrest.

Ein Niederalkoxyrest ist z. B. ein Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek. Butoxy-, tert. Butoxy-, n-Pentoxy-, Isopentoxy-, Neopentoxy-, n-Hexoxy-, Isohexoxy-, n-Hexoxy-oder Isohexoxyrest.

Ein Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe als SubstituentAr kann gegebenenfalls einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Solche Substituenten sind Niederalkylgruppen, wie die oben erwähnten Hydroxygruppen, Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-oder Isobutyloxygruppen oder Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Diniederalkylamino-, z. B. Dimethylami- no-, N-Äthyl-N-methylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino-, Di-n-butylaminooder Di-isobutylaminogruppen oder Niederalkanoylamino-, z. B. Acetylamino- oder Pivaloylaminogruppen.

Der Rest R1 ist vorzugsweise Wasserstoff, kann aber auch für Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy, TrifLuormethyl oder Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, stehen.

Ester von Säuren der Formel (I) sind z. B. Niederalkylester, worin Niederalkyl die oben gegebene Bedeutung hat.

Amide von Säuren der Formel (I) sind gegebenenfalls substituierte Amide, wie Mono- oder Diniederalkyl-amide, worin Niederalkyl die oben gegebene Bedeutung hat, ferner Hydroxamsäuren.

Unter Salzen der Verbindungen der Formel (I) und ihren funktionellen Derivaten versteht man vor allem Salze der unter die Definition fallenden sauren Verbindungen, wie den freien Carbonsäuren, ferner auch der entsprechenden Hydroxamsäuren mit Basen, s owie Säureadditionssalze.

Salze der unter die Erfindung fallenden Säuren sind z. B. Alkalimetall-, Erdalkalimetall-oder Erdmetall-, wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Kalzium-oder Aluminiumsalze, ferner Ammoniumsalze, z. B. mit Ammoniak, mit gegebenenfalls z. B. durch Hydroxy oder Phenyl substituierten Niederalkylaminen, wie mit Äthylamin, 2-Aminoäthanol, Benzylamin, Diäthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, Trimethylamin oder Triäthylamin, mit Niederalkylendiaminen, wie Äthylendiamin, mit Procain, mit cyclische Niederalkylenaminen, worin gegebenenfalls ein Kohlenstoff durch ein Heteroatom, wie Sauerstoff, ersetzt sein kann, wie Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.

Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze, sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls z. B. durch Hydroxy, Oxo oder Phenyl substituierte Niederalkan- oder Niederalken-, -mono- oder - dicarbonsäuren, z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Citro-
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Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti-inflammatorische und analgetisch Wirksamkeit, sowie einen günstigen therapeutischen Index.

Die anti-inflammatorische Wirksamkeit zeigt sich beispielsweise an Ratten im Kaolin-PfotenödemTest, gemäss L. Riesterer und R. Jaques, Helv. physiol. pharmakol. Acta 25 [1967], 8. 156, in dem die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bei peroraler Verabreichung von etwa 10 bis 100 mg/kg eine nachweisbare Wirkung besitzen.

Die analgetischen Effekte können z. B. an Hand des Writhingtests an Mäusen, wie nach der von Siegmund
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bis etwa 100 mg/kg nachgewiesen werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können deshalb als analgetisch, insbesondere als antiinflammatorisch wirksame Mittel, in erster Linie zur Behandlung von arthritischen Erscheinungen verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von andern pharmakologisch aktiven, wertvollen Verbindungen zur Verwendung gelangen.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), in welcher Ar eine gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituer te Phenylgruppe, eine Thienyl- oder Pyridylgruppe, Wasserstoff oder Chlor, R2 und Rg vonelnanderunabhän- gig Wasserstoff oder Niederalkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und worin eine der Gruppen
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de davon, sowie Salze dieser Verbindungen.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin Ar eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe, R Wasserstoff, R WasserstoH oder Methyl in der 4-Stellung und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und worin die Gruppe-CH(R) COOH die 6-Stellung einnimmt, Methylester dieser Säuren und ihre Salze mit Basen.

Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
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mit Wasser, einem Alkohol, Ammoniak oder einem Amin umsetzt.

Die obige Reaktion wird nach der Arndt-Eistert und Wolff-Methode durchgeführt, vorzugsweise in Anwesenheit eines Edelmetalls oder eines Edelmetallsalzes als Katalysator, beispielsweise von Kupfer oder Platin oder bevorzugterweise eines Silbersalzes, wie Silbernitrat, oder Silberoxyds, oder eines Komplex- salzes davon mit Natriumthiosulfat. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorteilhaft in einem Überschuss des zur Solvolyse benötigten Wassers, Alkohols oder Amins, ferner eines inerten Verdünnungsmittels, wie eines ätherartigen Lösungsmittels, z. B. Dioxan, eines Ketons, wie eines Niederalkylketons, z. B. Aceton, einer Carbonsäure, wie einer Niederalkanearbonsäure, z. B. Essigsäure, oder eines Amids, wie eines Diniederalkylamids einer Niederalkanearbonsäure, z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.

Die Reaktion führtman vorzugsweise bei normaler oder erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen etwa 20 und 120 C durch.

Nach einer besonders vorteilhaften Durchführungsart fügt man eine Lösung des als Ausgangsmaterial verwendeten Diazoketons langsam zu einer wässerigen Lösung von Silbernitrat und Natriumthiosulfat oder zu einer Suspension von Silberoxyd in einer wässerigen Lösung von Natriumsulfat, wobei die Temperatur der wässerigen Lösung bzw. Suspension etwa 60 bis 700C beträgt. Ferner kann man eine Lösung des Diazoketons in einemAlkohol, z. B. in einem Niederalkanol, bei dessen Siedetemperatur portionenweise mit frisch bereitetem Silberoxyd versetzen, bis keine Stickstoffentwicklung mehr festzustellen ist.

Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man z. B. erhaltene freie Säuren unter Verwendung von Alkoholen, in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Sauerstoffsäuren, wie Schwefelsäure, gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Wasserabspaltungsmitteln wie Diniederalkyl oder Dicycloalkylcarbodilmide,-wie Dicyclohexylcarbo- diimid oder von Diazoverbindungen wie Diazoniederalkanen, z. B. Diazomethan verestern, ferner durch Be-

handeln mit geeigneten Halogenierungsmitteln, wie Thionylhalogeniden, z. B. Thionylchlorid, oder Phos- phorhalogeniden oder-oxyhalogeniden, z.

B.-chlorid oder-oxychlorid, in Säurehalogenide überführen.

Erhaltene Ester können, z. B. durch Behandeln mit geeigneten basischen Mitteln, wie wässerigen Alkalimetallhydroxyden, zu freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkali- schen Mitteln, wie Mineralsäuren oder komplexen Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder - alkoholaten, in andere Ester umgeestert werden. Durch Behandeln mit Ammoniak oder entsprechenden Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.

Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandeln mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen und erhaltene Metall- oder Ammoniumsalze mit Alkoholen oder entsprechenden Halogeniden, z. B. Chloriden oder Bromiden, oder mit Thionylhalogeniden, z. B. Thionylehlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphorhalogeniden, z. B. Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z. B. Phosphoroxychlorid, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verwendung von Reaktionsmitteln in Ester, Halogenide oder Amide übergeführt werden.

Erhaltene Amide können unter sauren oder alkalischen Bedindungen, z. B. durch Behandeln mit wässerigen Mineral- und/oder Carbonsäuren oder Alkalimetallhydroxyden hydrolysiert, sowie alkoholysiert oder transaminiert werden.

Erhaltene Salze oder Ester von Verbindungen der Formel (I), inwelchenR für Wasserstoff steht, können in of-Stellung zur funktionell abgewandelten Carboxylgruppe mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkohols alkyliert werden. Reaktionsfähige Ester von Niederalkanolen sind beispielsweise solche mit starken Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, wie Jod- oder Bromwasserstoffsäure, Sauerstoffsäuren, wie Schwefelsäure, oder mit starken organischen, z. B. aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, wie ge- gebenenfallshalogensubstituiertenNiederalkansulfonsäuren, z.B. MethansulfonsäureoderderTrifluor-oder Trichlormethansulfonsäure, oder mit gegebenenfalls z. B. durch Niederalkyl, z.. B. Methyl, Phenyl, Nitro oder Halogen, z. B.

Chlor oder Brom substituierten Benzolsulfonsäuren, z. B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Biphenylsulfonsäure, p-Nitrobenzolsulfonsäure oder p-Brombenzolsulfonsäure.

DieAlkylierungführt man vorteilhafterweise in der Anwesenheit einer Base, wie eines Alkoholats, z. B. einesAlkalimetaIlniederalkanolats, z. B. Natriumäthylat oder Kalium-tert. butylat, eines Alkalimetall-amids oder -hydrids, wie Natriumamid oder Natriumhydrid, eines aus einem sekundären Amin abgeleiteten Alkalimetallamids, z. B. eines Alkalimetall-diniederalkylamids, wie Lithium-diisopropylamid oder einer organisehen Alkalimetallverbindung, z. B. Triphenylmethylnatrium, ferner einer starken organischen Stickstoffbase, wie eines Tetra-niederalkylammonium-niederalkanolats, wieTetra-n-butylammonium-methylat, durch.

Man arbeitet vorteilhafterweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, mit Niederalkanolaten bevorzugterweise in den entsprechenden Niederalkanolen, mit den andern erwähnten Basen z. B. in ätherartigen Flüssigkeiten, wie in Diniederalkyläther, z. B. Diäthyläther, in Äthylenglykoldiniederalkyläthern, wie Äthylenglykol-dimethyläther, cyclische Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, Diniederalkylamiden von Niederalkansäuren, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und Sulfoxyden, z. B. Diniederalkylsulfoxyden, wie Dimethylsulfoxyd. Die direkte Alkylierung führt man vorteilhafterweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C durch.

Erhaltene Verbindungen der Formel (I) oder deren funktionelle Derivate können im aromatischen Rest
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wasserstoffsäure in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd, oder eines Alkalimetall-, z. B. Natriumchlorats, eines Nitrosylhalogenids, z. B. Nitrosylchlorids oder-bromids, eines Halogen-, z. B. Bromsuccinimids oder-phthalimids, halogeniert werden.

Ferner kann eine Nitrogruppe in den aromatischen Rest Ar, z. B. durch Behandeln mit Salpetersäure oder mit Nitratsalzen unter sauren Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Schwefel-bzw. Trifluoressigsäure, eingeführt werden. In einer erhaltenen Nitroverbindung kann die Nitrogruppe z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit chemischen Reduktionsmitteln (naszierendem Wasserstoff) zur Aminogruppe reduziert werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel (I) oder deren funktionelle Derivate mit einer primären Aminogrup- pe im Rest Ar können mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen oder Glykolen, sowie mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten, wie Halogeniden, z. B. Chloriden oder Anhydriden, von Säuren umgesetzt werden und so in Verbindungen mit sekundären oder tertiären Aminogruppen, sowie acylierte Aminogruppen umgewandelt werden. Mit salpetriger Säure behandelt, ergeben erhaltene Verbindungen mit freier Aminogruppe Diazoniumsalze, die nach der Sandmeyer-Reaktion, z. B. durch Hydrolyse bei erhöhten Temperaturen, Behandeln mit Kupfer-H-halogeniden bzw. einem Niederalkanol, vorzugsweise unter neutralen oder schwachsauren oder alkalischen Bedingungen, in die entsprechenden Hydroxy-, Halogen- bzw.

Niederalkoxyverbin- dungen übergeführt werden können.

In erhaltenen Produkten der Formel (I) können phenolische Hydroxygruppen im RestAr, z. B. unter Verwendung der entsprechenden Metall-, wie Alkalimetallphenolate, durch Behandeln mit reaktionsfähigen

Estern von Niederalkanolen, wie Niederalkyl-halogeniden, -sulfaten oder -sulfonaten, sowie von Diazover- bindungen, wie Diazoniederalkanen, veräthert werden. Erhaltene Phenoläther können z. B. durch Behandeln mit starken Säuren oder sauren Salzen, wie Bromwasserstoffsäure und Essigsäure, sowie Pyridin-hydro- chlorid, gespalten werden.

Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einer etwa stö- chiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, einem Amin oder einem Al- kalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxyd,-carbonat oder-hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt werden. So erhältliche Ammonium-oder Metallsalze lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z. B.

Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Säu- re überführen.

Eine erhaltene basische Verbindung kann z. B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organi- schen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes in ein Säu- readditionssalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Ba- se, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie Ver- bindung umgewandelt werden.

Die Salze können auch zur Reinigung, sowie Identifizierung der freien Verbindungen verwendet werden ; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls die ent- sprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können in an ; sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemi- sehe Produkte können in die optischen Antipoden, z. B. durch Trennen, wie fraktioniertes Kristallisieren mit Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z. B. mit d- oder -Weinsäure, oder mit d-a-Phenyläthyl- amin, d-a- (l-Naphthyl)-äthylamin oder -Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der freien Anti- poden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z. B. in Ab- oder Anwesenheit von Ver- dünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutrali- sierungsmitteln, in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.

Die neuen Verbindungen, erhalten gemäss der Erfindung, können peroral, rektal oder parenteral ver- abreicht werden. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, ent- halten als Wirkstoff vorzugsweise 10 bis 500 mg einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. In Doseneinheitsformen für die peroraleAnwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 und 90%.

Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Kalziumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na 2S P 5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination einesWirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.

Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis
5% als wässerige, mitHilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässerige Lösung eines pharmazeutisch annehm- baren, wasserlöslichen Salzes einer unter die allgemeine Formel (I) fallenden freien Säure.

Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen berei- tete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsius- graden angegeben.

Beispiel 1 : Eine Lösung von 1, 9 g 2-Phenyl-6-chinolin-carbonsäure (vgl.Braun, Ber. 60,1255) in 20 ml Methylenchlorid wird mit 1 g Pyridin versetzt. Dann werden 0, 7 g Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch während 3 hunter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht.

Nach dem Erkalten wird das Reaktionsge- misch am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit absolutem Benzol versetzt, wieder eingedampft und diese Prozedur wiederholt, bis das Thionylchlorid vollständig entfernt ist. Der Rückstand wird mit 20ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt und die so erhaltene Suspension bei 0 bis 100 unter Rühren zu 70 ml einer 0, 34 molaren ätherischen Diazomethanlösung, welcher noch 15 ml absolutes Dioxan beigefügt worden waren, innert 1 h zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch während 10 h bei Raumtemperatur weitergerührt, dann am Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von 300 eingedampft.

Der Rückstand wird in 36 ml Methanol gelöst, zum Rückfluss erhitzt und mit Silberoxyd, erhalten durch Umsetzen von 1 g Silbernitrat mit In Natronlauge, Waschen mit Wasser und mit Methanol, bis zur Beendigung der Gasentwicklung portionenweise versetzt, was etwa 4 h dauert. Danach wird vom Silberniederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft.

Der dadurch erhaltene 2 - Phenyl- 6-chinolinessigsäuremethylester wird zusammen mit 1, 7 gKalium- hydroxyd, 10 ml Äthanol und 1 ml Wasser während 3 h am Rückfluss gehalten und anschliessend noch während 10 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wird durch Glaswatte filtriert, mit Äthanol nachgewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser gelöst und diese Lösung zweimal mit je 40 ml Äther gewaschen, zur Entfernung des Äthers noch auf dem Wasserbad erwärmt und mit 0, 5 g Kohle behandelt. Die wässerige Lösung wird nun mit konzentrierter Salzsäure auf ein pH von 1 gestellt und zweimal mit 50 ml Äther gewaschen. Danach wird sie mit festem Natriumbicarbonat auf ein PH von 5, 6 gestellt und mit Äthyl-
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schmilzt. Ausbeute 20% d. Th.

Analog hergestellt wird die &alpha;-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure vom Smp. 161 bis 1620.

Beispiel 2 : Ein Gemisch, bestehend aus 1,9 g &alpha;-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure, erhalten analog Beispiel 1, 28 ml Methanol und 28 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure wird während 2 h am Rückfluss gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis, Äther und 50 ml 0, 5n Salzlösung versetzt. Nach gründlichem Schütteln wird die wässerige Phase abgetrennt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknetund eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit Petroläther bis zur Kristallisation versetzt.

Man erhält : &alpha;-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure-methylester vom Smp. 114 bis 1150. Ausbeute 75% d. Th
Analog wird hergestellt : &alpha;-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäuremethylester vom Smp. 87 bis 890 (aus Äther).
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Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Isopropanol gelöst. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert das Natriumsalz der &alpha;-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure vom Smp. 275 bis 2760 aus.

B e i s p i e l 4: Optische Auftrennung der &alpha;-Methyl-2-phenyl-6-chinolin-essigsäure 16ga-Methyl-2-phenyl-6-chinolin-essigsäure werden in einem Gemisch aus 70 ml Methanol und 100 ml Aceton heiss gelöst. Diese Lösung wird mit einer heissen Lösung von 17,35 g Cinchonidin in 170 ml Methanol und 120 ml Aceton versetzt. Die vereinigten Lösungen werden durch Einengen und langsames Abkühlen zur Kristallisation gebracht.

Die Kristalle werden abgenutscht und in siedendem Methanol gelöst. Durch langsames Abkühlen erhält man das umkristallisierte Cinchonidinsalz der &alpha;-Methyl-2-phenyl-6-chinolin-essigsäure. Dieses Salz wird im Scheidetrichter zwischen 2n Salzsäure und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser
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Claims

;] PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinessigsäurederivaten der Formel EMI6.1 worin Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluorme- EMI6.2 Säurehalogeniden und Amiden dieser Carbonsäuren oder Salzen von solchen Verbindungen, sowie deren optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.3 mit Wasser, einem niederen Alkohol, Ammoniak oder einem niederen Alkylamin umsetzt, und, wenn erwünscht bzw.

erforderlich, eine so erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Chinolinessigsäureverbindungen der Formel EMI6.4 worin Ar, R1 undR die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, Estern und Amiden dieser Carbon- säurenoderSalzenvonsolchen Verbindungen, sowie deren optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin R2 Wasserstoff bedeutet und R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Wasser, einem niederen Alkohol, Ammoniak oder einem niederen Alkylamin umsetzt, und, wenn erwünscht bzw.

erforderlich, eine so erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Formel (Ia) überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt. <Desc/Clms Page number 7>

3. Verfahren nachAnspruch 1 zur Herstellung von neuen Chinolinessigsäureverbindungen der Formel EMI7.1 worin Ar eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte Phenylgruppe oder den Thienylrest und R 2 und R 3 voneinander unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten, Estern und Amiden dieser Carbonsäuren oder Salzen von solchen Verbindungen, sowie deren optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI7.2 worin Ar, R 2 und Ra obige Bedeutungen haben, mit Wasser, einem niederen Alkohol, Ammoniak oder einem niederen Alkylamin umsetzt, und, wenn erwünscht bzw.

erforderlich, eine so erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Formel (Ib) überführt, und/oder, wenner- wünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

4. VerfahrennachAnspruchloder3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester oder Amide von Säuren der Formel (I) zu den freien Säuren hydrolysiert. EMI7.3 bonsäure der Formel (I) oder einen Ester davon in ein Amid überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester oder Salze von Säuren der Formel (I) mit einem Wasserstoffatom in a-Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols alkyliert.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester oder Amide von Säuren der Formel (Ia) zu den freien Säuren hydrolysiert.

9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbin- dung der Formel (Ia) mit freier Carboxygruppe diese in eine veresterte Carboxygruppe umwandelt.

10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure der Formel (Ia) oder einen Ester davon in ein Amid überführt.

11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester oder Salze von Säuren der Formel (Ia) mit einem Wasserstoffatom in a-Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols alkyliert.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 8 zur Herstellung von 2-Phenyl-6-chinolinessigsäure oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (II) 2-Phenyl-6-diazoacetyl-chinolin einsetzt.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 2, 8 und 9 zur Herstellung von a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure, ihrem Methylester oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (II) 2-Phenyl-6- (a-diazopropionyl)-chinolin einsetzt.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 2,8 und 9 zur Herstellung von a-Methyl-2- (p-chlorphenyl) -6-chi- noilnessigsäure, ihrem Mefhylester oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (11) 2- (p-Chlorphenyl)-6-(α-diazopropionyl)-chinolin einsetzt.

15. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 8 zur Herstellung von 2- (p-Fluorphenyl)-6-chinolinessigsäu- re oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (11) 2- (p- - Fluorphenyl)-6-diazoacetyl-chinolin einsetzt. <Desc/Clms Page number 8>

16. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 8 zur Herstellung von 2- (2-Thienyl)-6-chinolinessigsäure oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (11) 2- (2-Thie- nyl) -6-diazoacetyl-chinolin einsetzt.

17. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3 zur Herstellung von 4α-Dimethyl-2-(2-thienyl)-6-chinolin- essigsäure oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (II) oder (IIb) 2- (2-Thienyl)-4-methyl-6-(α-diazopropioyl)-chinolin einsetzt,