AT333761B

AT333761B - Verfahren zur herstellung von neuen chinolinessigsaurederivaten und ihren salzen

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Publication number: AT333761B
Application number: AT90775*#A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1972-03-10
Filing date: 1975-02-06
Publication date: 1976-12-10
Also published as: ATA90775A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuenChinolinessigsäureverbindungenderFor- mel
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worin
Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluor- methyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkylamino- oder Niederalkanoylaminogruppen substitu- ierten Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylrest bedeutet,
R Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl darstellt, und
R2 und R3 voneinander unabhängig Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, sowie Estern und Amiden und Säurehalogeniden dieser Carbonsäuren und/oder Salzen von solchen Verbindungen, sowie deren optischen Isomeren.

Der Ausdruck "nieder", welcher vor- und nachstehend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass so bezeichnete organische Radikale, Gruppen und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Ein Niederalkylrest ist z. B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Bu- tyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylrest.

EinNiederalkoxyrestistz. B. einMethoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek. Butoxy-, tert. Butoxy-, n-Pentoxy-, Isopentoxy-, Neopentoxy-,. n-Hexoxy-, Isohexoxy-oderlsohexoxyrest.

Eine Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe als Substituent Ar, kann gegebenenfalls einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Solche Substituenten sind Niederalkylgruppen, wie die oben erwähnten, Hydroxygruppen, Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Pro- pyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-oderIsobutyloxygruppen, oder Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Diniederalkylamino-, z. B. Dimethylamino-, N-Äthyl-N-methylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino-, Di-n-butylamino- oder Diisobutylaminogruppen, oder Niederalkanoylamino-, z. B. Acetylamino- oder Pivaloylamino- gruppen.

DerRestR istvorzugsweise Wasserstoff, kann aber auch für Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy, Trifluormethyl oder Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, stehen.

Ester von Säuren der Formel (I) sind z. B. Niederalkylester, worin Niederalkyl die oben gegebene Bedeutung hat.

Amide von Säuren der Formel (I) sind gegebenenfalls substituierte Amide, wie Mono- oder Diniederalkylamide, worin Niederalkyl die oben gegebene Bedeutung hat, ferner Hydroxamsäuren.

Unter Salzen der Verbindungen der Formel (I) und ihren funktionellen Derivaten versteht man vor allem Salze der unter die Definition fallenden sauren Verbindungen, wie den freien Carbonsäuren, ferner auch der entsprechenden Hydroxamsäuren mit Basen, sowie Säureadditionssalze.

Salze der unter die Erfindung fallenden Säuren sind z. B. Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Erdmetall-wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Ca : 1cium- oder Aluminiumsalze, ferner Ammoniumsalze, z. B. mit Ammoniak, mit gegebenenfalls z. B. durch Hydroxy oder Phenyl substituierten Niederalkyl- aminen, wie mit Äthylamin, 2-Aminoäthanol, Benzylamin, Diäthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, Trimethylamin oder Triäthylamin, mit Niederalkylendiaminen, wie Äthylendiamin, mit Proeain, mit cyclische Niederalkylenaminen, worin gegebenenfalls ein Kohlenstoff durch ein Heteroatom, wie Sauerstoff, ersetzt sein kann, wie Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.

Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische. Säureadditionssalze, sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls z. B. durch Hydroxy, Oxo oder Phenyl substituierte Niederalkan- oder Niederalken-, -mono- oder - dicarbonsäuren, z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-oder Phenylessigsäure, gegebenenfalls z. B. durchAmino oder Hydroxy substituierte Benzoesäuren, z. B.

Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hy-

droxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, ferner Embon- oder Nicotinsäure, sowie gegebenenfalls substituierte Niederalkan- oder Niederalkensulfonsäuren, wie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon- und Äthylensulfonsäure oder gegebenenfalls z. B. durch Halogen, Niederalkyl substituierte Benzolsulfonsäuren, wie Benzolsulfon-, Halogenbenzolsulfon- und Toluolsulfonsäure.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
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gemäss L. Riesterer und R. Jaques, Helv.physiol.pharmakol. Acta 25 [1967], S.156, in dem die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bei peroraler Verabreichung von etwa 10 bis 100 mg/kg eine nachweisbare Wirkung besitzen.

Die analgetischen Effekte können z. B. an Hand des Writhingtests an Mäusen, wie nach der von Siegmund etal., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., Bd. 95 [1957], S. 729, entwickelten Methode, bei oralen Dosen von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg nachgewiesen werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können deshalb als analgetisch, insbesondere als antiinflammatorisch wirksame Mittel, in erster Linie zur Behandlung von arthritischen Erscheinungen verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von andern pharmakologisch aktiven, wertvollen Verbindungen zur Verwendung gelangen.

Bevorzugte Verbindungen sind die jenigen der Formel (I), in welcher Ar eine gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxymithöchstens 4K ohlenstofatome, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituierte
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Thienyl- oder Pyridylgruppe, Ri WasserstoffNiederalkylestermithöchstens 4 Kohlenstoffatomen, unsubstituierte und N-Hydroxy-substituierte Amide da- von, sowie Salze dieser Verbindungen.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin Ar eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe, R Wasserstoff, R2 Wasserstoff oder Methyl in der 4-Stellung und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und worin die Gruppe -CH (R3) COOH die 6-Stellung einnimmt, Methylester dieser Säuren und ihre Salze mit Basen.

Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
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worin
Ar, R, R2 und R3 obige Bedeutung haben und
Z Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, decarboxyliert.

Zur Durchführung der Decarboxylierung erwärmt man ein Ausgangsmaterial in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und/oder eines Katalysators.

Als Lösungsmittel verwendet man neben Wasser organische Lösungsmittel, bevorzugterweise solche mit höherem Siedepunkt, wie Alkohole, z. B. Niederalkanole, wie Äthanol, mehrwertige Alkohole, wie Nieder- alkandiole oder -triole, z. B. Glycerin oder Glykol, ätherartige Lösungsmittel, wie Diniederalkyläther, z. B.

Dibutyläther, Äthylenglykol-oderDiäthylenglykol,-mono-oder-diniederalkyläther, wie Äthylenglykolmono- methyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykolmonomethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther oder Diaryläther, z. B. Diphenyläther, flüssige Stickstoffbasen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin,
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50 und 250 C durch.

Zur Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel (II) geht man z. B. von den aus p-Toluidin, Ameisen- säure und entsprechendenArylmethylketonen in bekannter Weise zugänglichen 2-Aryl-6-methylchinolinen aus, die mittels N-Halogenverbindungen, vorzugsweise N-Bromsuccinimid, gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren, beispielsweise organischen Peroxyden, insbesondere Dibenzoylperoxyd, in a-Stellung haloge-
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tere können in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Toluol, gelöst und mit Natriumhydrid-Dispersion in die a-Natriumderivate und diese durch Umsetzung zunächst mit Dimethylcarbonat und danach mit Methyljodid in die entsprechenden a-Methylmalonsäuremethylesternitrile, z.

B. a-Cyano-a-methyl-2-aryl-6-chinolinessig- säuremethylester, übergeführt werden, letztere lassen sich mit methanolischer Salzsäure bei Raumtempe- ratur überdieentsprechendenIminoätherindieentsprechendenMalonsäuredimethylester, z. B. 2-Aryl-a-me- thyl-6-chinolinmalonsäurediroethylester, überführen ; letztere gehen beim Kochen mit wässerig-alkoholi-
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spielsweise durch Erwärmen auf 19000.

Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man z. B. erhaltene freie Säuren unter Verwendung von Alkoholen, in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Sauerstoffsäuren, wie Schwefelsäure, gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Wasserabspaltungsmitteln wie Diniederalkyl- oder Dicycloalkylcarbodiimide, wie Dicyclohexylcarbo- diimid, oder von Diazoverbindungen wie Diazoniederalkanen, z. B. Diazomethan, verestern, ferner durch Behandeln mit geeigneten Halogenierungsmitteln, wie Thionylhalogeniden, z. B.

Thionylchlorid, oder Phos- phorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z. B. -chlorid oder -oxychlorid, inSäurehalogenide überführen.

Erhaltene Ester können, z. B. durch Behandeln mit geeigneten basischen Mitteln, wie wässerigen Alkalimetallhydroxyden, zu freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Mineralsäuren oder komplexen Schwermetallsäuren sowie Alkalimetallcarbonaten oder - alkoholaten, inandere Esterumgeestertwerden. Durch Behandeln mit Ammoniak oder entsprechenden Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.

Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandeln mit Alkoholen sowie Ammoniak oder Aminen und erhaltene Metall- oder Ammoniumsalze mit Alkoholen oder entsprechenden Halogeniden, z. B. Chloriden oder Bromiden, oder mit Thionylhalogeniden, z. B. Thionylchlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphorhalogeniden, z. B.

Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z. B. Phosphoroxychlorid, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verwendung von Reaktionsmitteln in Ester, Halogenide oder Amide übergeführt werden.

Erhaltene Amide können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z. B. durch Behandeln mit wässerigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxyden, hydrolysiert sowie alkoholysiert oder transaminiert werden.

Erhaltene Salze oder Ester von Verbindungen der Formel (I), in welchen R für Wasserstoff steht, können in a-Stellung zur funktionell abgewandelten Carboxylgruppe mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols alkyliert werden. Reaktionsfähige Ester von Niederalkanolen sind beispielsweise solche mit starken Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, wie Jod- oder Bromwasserstoffsäure, Sauerstoffsäuren, wie Schwefelsäure, oder mit starken organischen, z. B. aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, wie ge- gebenenfalls halogensubstituierten Niederalkansulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure oder der Trifluor- oder
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B.oder-hydrids, wie Natriumamid oder Natriumhydrid, eines aus einem sekundären Amin abgeleiteten Alkalimetallamids, z.

B. eines AlkalimetaU-diniederalkylamids, wie Lithium-diisopropylamid, oder einer organischen Alkalimetallverbindung, z. B. Triphenylmethylnatrium, ferner einer starken organischen Stickstoffbase, wie eines Tetra-nlederalkylammonium-niederalkanolats-, wie Tetra-n-butylammonium-methylat, durch.

Man arbeitet vorteilhafterweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, mit Niederalkanolaten bevorzugterweise in denentsprechenden Niederalkanolen, mit den andern erwähnten Basen, z. B. in ätherar- tigen Flüssigkeiten, wie in Diniederalkyläther, z. B. Diäthyläther, inÄthylenglykol-diniederalkyläthern, wie Äthylenglykol-dimethyläthern, cyclischen. Xthern, wieTetrahydrofuranoder Dioxan, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, Diniederalkylamiden von Niederalkansäuren, wie Dimethylformamid oder Dimethylacet- amid, und Sulfoxyden, z. B. Diniederalkylsulfoxyden, wie Dimethylsulfoxyd.

Die direkte Alkylierung führt man vorteilhafterweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C durch.

Erhaltene Verbindungen der Formel (I) oder deren funktionelle Derivate können im aromatischen Rest Ar, z. B. unter VerwendungvonHalogen, vorzugsweise inGegenwartelnerLewlssäure, z. B. eines Eisen-III-, Aluminium-, Antimon-in-oderZinn-IV-halogenids, oder eines Halogenierungsmittels, z. B. Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd, oder eines Alkalimetall-, z. B. Natriumchlorats, eines Nitrosylhalogenids, z. B. Nitrosylchlorids oder-bromids, eines Halogen-, z. B. Bromsuccinimids oder -phthalimids, halogeniert werden.

Ferner kann eine Nitrogruppe in den aromatischen Rest Ar, z.B. durch Behandeln mit Salpetersäure oder mit Nitratsalzen unter sauren Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Schwefel- bzw. Trifluoressigsäure, eingeführt werden. In einer erhaltenen Nitroverbindung kann die Nitrogruppe z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit chemischen Reduktionsmitteln (naszierendem Wasserstoff) zur Aminogruppe reduziert werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel (I) oder deren funktionelle Derivate mit einer primären Aminogruppe imRestArkönnen mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen oder Glykolen sowie mit reaktionsfähigen funk- tionellenDerivaten, wie Halogeniden, z. B. Chloriden, oder Anhydriden von Säuren umgesetzt werden und so in Verbindungen mit sekundären oder tertiären Aminogruppen, sowie acylierte Aminogruppen umgewandelt werden. Mit salpetriger Säure behandelt, ergeben erhaltene Verbindungen mit freier Aminogruppe Diazoniumsalze, die nach der Sandmeyer-Reaktion, z. B. durch Hydrolyse bei erhöhten Temperaturen, Behandeln mit Kupfer-n-halogeniden bzw. einem Niederalkanol, vorzugsweise unter neutralen oder schwach sauren oder alkalischen Bedingungen, in die entsprechenden Hydroxy-, Halogen- bzw.

Niederalkoxyverbindungen übergeführt werden können.

InerhaltenenProduktender Formel (I) können phenolische Hydroxygruppen im Rest Ar, z. B. unter Ver- wendung der entsprechendenMetall-, wieAlkalimetallphenolate, durch Behandeln mit reaktionsfähigen Estern von Niederalkanolen, wie Niederalkyl-halogeniden, -sulfaten oder -sulfonaten sowie von Diazoverbindungen, wie Diazoniederalkanen, veräthert werden. Erhaltene Phenoläther können z. B. durch Behandeln mit starken SäurenodersaurenSalzen, wie Bromwasserstoffsäure und Essigsäure, sowie Pyridin-hydrochlorid, gespalten werden.
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oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat,den. So erhältliche Ammonium- oder Metallsalze lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Säure überführen.

Eine erhaltene basische Verbindung kann z. B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen
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oder einem entsprechendenAnionenaustauscherundIsollerendes gebildeten Salzes in ein Säureadditions-Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden.

Die Salzekönnenauch zur Reinigung sowie Identifizierung der freien Verbindungen verwendet werden so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemi- sche Produkte könnenin die optischen Antipoden, z. B. durch Trennen, wie fraktioniertes Kristallisieren mit Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z. B. mitd-öder -Weinsäure, oder mit d-o'-Phenyläthylamin, d-Q ;- (l-Naphthyl)-äthylamin oder -Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der freien Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z. B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.

Die neuen Verbindungen, erhalten gemäss vorliegendem Verfahren, können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10 bis 500 mg einer Verbindung der Formel (I) oder eines Sal-

zes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vor- zugsweise zwischen 10 und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.

B. mitfesten, pulverformigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosede- rivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, odermiteineminleichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wieNatriummetabisuIfit(NaS0) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kom- menz. B.

SuppositorieninBetracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien- Grundmasseauf der Basis vonnatürllchen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.

Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5% als wässerige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlernund/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässerige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die allgemeine Formel (I) fallenden freien Säure.

Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Während 20 min werden 10 g 3- (p-Chlorphenyl)-a-methyl-6-chinolin-malonsäure auf 190 oc
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extrahiert. Die Natriumcarbonatauszüge werden auf PH 5 gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Aus den Äthylacetatextrakten erhält man durch Eindampfen und Umkristallisation des Rückstandes aus ÄthylacetatPetroläther die 2- (p-Chlorphenyl)-o !-methyl-6-chinolinessigsäure vomSchmp. 188 bis 1890C in einer Ausbeute von 80% d. Th.

Analog erhält man die Ó-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure vom Schmp. 161 bis 162 C, die 2- (p-Flu- orphenyl) - -methyl-6-chinolinessigsäure vom Schmp. 179 bis 180 C und die Ó-Methyl-2-(2-thienyl)-6-chinolinessigsäure vom Schmp. 166 bis 1670C.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-(p-Chlorphenyl)-Ó-methyl-6-chinolin-malonsäure wird wie folgt hergestellt : a) Eine Mischung aus 400 g p-Toluidin, 171 g Ameisensäure und 253 g Zinkchlorid werden 4 h bei einer
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Tetrachlorkohlenstoff nachgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in Essigsäureäthyläther gelöst. Diese Lösung wird mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 1, 8 1 Äther aufgenommen und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert.

Durch Einengen der Lösung erhält man 2- (p-Chlorphenyl) -6-brommethyl-chinolin vom Schmp. 123 bis 1260 (aus Tetrachlor- kohlenstoff). c) Eine Lösung von 6, 5 g 2-p-Chlorphenyl-6-brommethyl-chinolin und 3 g Natriumcyanid in 60 ml Di- methylsulfoxyd wird während 4 h bei 400 gerührt. Danach werden 500 ml Eiswasser zugegeben und das dabei ausfallende Produkt abgenutscht.

Indem man das Nutschgut aus 200 ml Äthanol umkristallisiert, erhält man 2- (p-Chlorphenyl) -6-chinolinacetonitril, Schmp. 159 bis 1600 (aus Chloroform/Petroläther). d) Zu einer Dispersion, hergestellt aus 2, 6 g Natriumhydriddispersion (50%ig) in 50 ml Toluol werden bei 600 unter Rühren 13, 8 g 2-p-Chlorphenyl-6-chinolinacetonitril gegeben. Nun werden 90 ml Dimethylcarbonatzugefügtundbeieiner Heizbadtemperatur von 160 bis 1700 wird tropfenweise abdestilliert, bis der Siedepunkt auf 930 steigt. Man setzt weitere 90 ml Dimethylcarbonat zu und destilliert nochmals ab, bis das überschüssige Dimethylcarbonat entfernt ist (Sp. steigt über 92 ). Nach dem Abkühlen wird der feste Rückstand mit 40 ml Toluol und 60 ml Dimethylformamid versetzt.

Sogleich werden noch 9 ml Methyljodid zugefügt und das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf800 mlEiswassergegossen, die Suspension gut gerührt und mit wenig Äther versetzt. Dabei kristallisiert der a-Cyano-a-methyl-2-p-chlorphenyl-6-chinolinessigsäure-methylester aus. Aus der wässerigen Phase lässt sich durch Extraktion mit Essigsäureäthylester und Eindampfen der organischen Lösung weiteres Produkt gewinnen.

Der a'-Cyano-o'-methyl-2- (p-chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure-methylester wird roh weiterverarbeitet. e) In eine Lösung von 28 g a-Cyano-a-methyl-2- (p-chlorphenyl) -6-chinolinessigsäure-methylesterin 80 ml absolutem Methanol wird unter Eiskühlung bis zur Sättigung getrocknetes Salzsäuregas eingeleitet. Danachlässtmandas Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur stehen, dampft es dann am Rotationsverdampfer ein und versetzt den Rückstand mit 200 ml Wasser, 400 ml Dioxan und wenig Eis. Mit festem Natriumacetat wird das PH auf 7 gestellt. Anschliessend wird die Lösung 10 min bei 40 bis 500 gehalten, eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt.

Diese Suspension wird zweimal mit je 300 ml Äther extrahiert, die vereinigten Ätherlösungen mit 1n Sodalösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und auf 40 ml eingeengt. Dabei erhält man 2- (p-Chlorphenyl) -a-methyl-6-chinolin-malonsäuredimethyl- ester als gelbliches Öl. f) EinGemischausl6, 2g 2- (p-Chlorphenyl)-a-methyl-6-chinolin-malonsäuredlmethylester, 160 ml Bu- tanol, 50 ml Wasser und 5, 6 g Kaliumhydroxyd wird während 4 h am Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt, die wässerige Schicht abgetrennt, mit 5n Salzsäure auf ein PH von 5 bis 6 gestellt und mit Äthylacetat extrahiert.

Die Äthylacetatextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man die rohe 2- (p-Chlorphenyl)-a-methyl-6-chinolin-malonsäure.

Analog werden die folgenden Rohprodukte hergestellt :
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(p- Fluorphenyl) -a-methyl-6 -chinolin -malonsäureBeispiel 2 : EinGemisch, bestehend aus 1,9 g Ó-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure, er- halten nach Beispiel 1, 28 ml Methanol und 28 Tropfen konz. Schwefelsäure wird während 2 h am Rückfluss gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis, Äther und 50 ml 0, 5n Salzlösung versetzt. Nach gründlichem Schütteln wird die wässerige Phase abgetrennt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit Petroläther bis zur Kristallisation versetzt.

Man erhält in einer Ausbeute von 75% d. Th. Ó-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-6-chinolinessigsäuremethylester vom Schmp. 114 bis 1150.

Analog wird hergestellt : Ó-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäuremethylester vom Schmp. 87 bis 890 (aus Äther).

B e i s p i e l 3: Ó-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure (2, 77g), erhalten aus Beispiel 1, wird in 10 ml In Natronlauge gelöst. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Isopropanol gelöst. Beim Abkühlender Lösung kristallisiert das Natriumsalz der Ó-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure vom Schmp.

275 bis 2760 aus.

Beispiel4 :OptischeAuftrennungderÓ-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure
16 g Ó-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure werden in einem Gemisch aus 70 ml Methanol und 100 ml Aceton heiss gelöst. Diese Lösung wird mit einer heissen Lösung von 17, 35 g Cinchonidin in 170 ml Methanol und 120 ml Aceton versetzt. Die vereinigten Lösungen werden durch Einengen und langsames Abkühlen zur

Kristallisation gebracht.

Die Kristalle werden abgenutscht und in siedendem Methanol gelost Durch langsames Abkühlen erhält mandas umkristallisierte Cinchonidinsalz der Ó-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure, Dieses Salz wird im Scheidetrichter zwischen 2n-Salzsäure und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert.

Dabei erhält
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(+)-Q !-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäurevom Schmp. 157 bis 159 [o !] = 74, 3 (inAceton).Beispiel 5 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 kann man auch herstellen : Aus Ó-Methyl-2-phenyl-6-chin-malonsäure-monomethylester den Methylester der -Methyl-2-phenyl- - 6-chinolinessigsäure vom Schmp. 87 bis 89 , aus 2- (p-Chlorphenyl) -6-chinolin-malonsäure-monomethylester den Methylester von 2- (p-Chlorphenyl) -6-chi- nolinessigsäure vom Schmp. 119 bis 1210 ;
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vom Schmp. 228 bis 2290.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinessigsäurederivaten der Formel EMI7.3 worin Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluor- methyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkylamino- oder Niederalkanoylaminogruppen substituier- ten Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylrest bedeutet, EMI7.4 Rsowie deren optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI7.5 worin Ar, R, R und R obige Bedeutung haben und Z Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, decarboxyliert, und, wenn erwünscht bzw.

erforderlich, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definiertenRahmens in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt. <Desc/Clms Page number 8>

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Chinolinessigsäureverbindungen der Formel EMI8.1 worin Ar, Rund R3 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, Estern und Amiden dieser Carbonsäuren oder Salzen von solchen Verbindungen sowie deren optische Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (tri), worin R2 Wasserstoff be- deutetundRundR die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, decarboxyliert, und, wenn erwünscht bzw. erforderlich, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Formel (Ia) überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Chinolinessigsäureverbindungen der Formel EMI8.2 worin Ar eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte Phenylgruppe oder den Thienylrest und EMI8.3 EMI8.4 worin Ar, R und R obige Bedeutung haben und Z Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, decarboxyliert, und, wenn erwünscht bzw. erforderlich, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Formel (Ib) überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt. EMI8.5 Amide von Säuren der Formel (I) bzw.

(Ib) zu den freien Säuren hydrolysiert.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man In einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) bzw. (Ib) mit freier Carboxygruppe diese in eine veresterte Carboxygruppe umwandelt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Car- <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1