DE1291743B

DE1291743B - Verfahren zur Herstellung von neuen AEthanoanthracenderivaten

Info

Publication number: DE1291743B
Application number: DEG41822A
Authority: DE
Inventors: Dr Daniel; Dr Herbert; Prins; Schroeter
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1963-10-21
Filing date: 1964-10-20
Publication date: 1969-04-03
Also published as: AT254184B; GB1061869A; AT250940B; BE654587A; FR3989M; AT252226B; CH426783A; ES305122A1; SE329610B; ES305123A1; US3519718A; IL22290A; FI44627B; SE329611B; NL123295C; FI44627C; ES305124A1; DK112029B; NO118064B; SE313303B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer basischer Äthanoanthracenderivate der allgemeinen Formel I (Bezifferung der Chemical Abstracts)

(D

15

in welcher X und Y Wasserstoff oder Chlor, Z Wasserstoff oder die Methylgruppe, A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₁ und R₂ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom und einer .Iminogruppe, einer niederen Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied, einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bedeuten, und wobei R₁ und R₂ nicht beide Wasserstoff sein können, wenn X, Y und Z Wasserstoff und A die Methylengruppe bedeuten, die bisher nicht bekanntgeworden sind. Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische

Eigenschaften, insbesondere antagonisieren sie Reserpin, 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro -11 bH - benzo[a]chinolizin (»Tetraberiazin«) und 1,4 - Dipyrrolidino - butin - (2) (»Tremorin«), potenzieren Noradrenalin und wirken spasmolytisch, antiemetisch wie auch anästhetisch. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A den Methylenrest bedeutet, besitzen vorwiegend zentrale Wirkung und Verbindungen, in denen A einen Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, vorwiegend periphere Wirkung.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können X und Y die 1-, 2-, 3- oder 4- bzw. 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung einnehmen und Z bedeutet die Methylgruppe in 11-Stellung. A ist z.B. der Methylen-, Äthyliden, Propyliden, Äthylen-, Propylen- und Trimethylenrest. R₁ und R₂, abgesehen von Wasserstoff, bedeuten beispielsweise den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest. Bilden R₁ und R₂ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, so handelt es sich z. B. um den 1-Pyrrolidyl-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, 1-Piperazyl-, 4-Methyl-l-piperazyl-, 4-(2'-Hydroxyäthyl) - 1 - piperazyl-, 4 - (2' - Acetoxyäthyl)-1 - piperazyl-, 4 - Methyl -1 - homopiperazyl- oder 4-(2'-Hydroxyäthyl)-1 -homopiperazylrest.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man:

a) indem man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II

(Π)

in welcher X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und A', R₁' bzw. R₂ diejenige von A, R₁ bzw. R₂ haben, wobei jedoch in mindestens einer dieser Gruppen A', R₁' und R₂ eine an das Stickstoffatom gebundene Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, oder R₁' eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ist, und A' und R₂ die Bedeutung von A bzw. R₂ haben, oder R₁' und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom und einer Iminogruppe, einer niederen Alkylimino-, Hydroxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bedeuten, mittels eines komplexen Metallhydrids in einem organischen Lösungsmittel reduziert und eine erhaltene Verbindung mit einer Hydroxyalkyliminogruppe gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise aeyliert,

b) indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel V in welcher X, Y, Z, A und R₂ die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer gesättigten aliphatischen Oxoverbindung mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umsetzt und das Reaktionsprodukt anschließend oder im gleichen Arbeitsgang reduziert,

c) indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

Z'

(V)

60

65 in welcher X, Y und Z die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und Z' einen verzweigten oder unverzweigten Cyanalkyl- oder Hydroxyiminoalkylrest mit je höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder, falls mindestens eines der Symbole X, Y und Z verschieden von Wasserstoff ist, die Cyangruppe bedeutet, zur Umwandlung der Cyangruppe in die Aminomethylgruppe bzw. der Hydroxyimino- in die Aminogruppe mittels eines komplexen Metallhydrids reduziert bzw. hydriert bzw.

d) indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

Alkoxycarbonylgruppe ist, A' mit A übereinstimmt und R.2 Wasserstoff ist, gelangt man, indem man von 11 -Aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen oder von Aminen der allgemeinen Formel IV

(IV)

in welcher X, Y, Z, R₁ und A die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, R₄ einen Carbonsäurerest oder den Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure oder einen einkernigen Sulfonsäurerest bedeutet, oder R₁ und R₄ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom den Phthalimidrest oder unter Einschluß einer mit einem Säurerest substituierten Iminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden, wobei A nicht die Methylengruppe bedeuten darf, wenn X, Y, Z und R₁ Wasserstoff sind, alkalisch oder sauer hydrolysiert, thermolysiert bzw. reduktiv spaltet und gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel I in üblicher Weise in ein Salz mit einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure überführt.

Die Ausgangsstoffe, die in der allgemeinen Formel II zusammengefaßt sind, bilden drei Gruppen von Verbindungen, in denen A' und/oder R' eine Carbonylgruppe bedeuten.

Die erste Gruppe erfindungsgemäß verwendbarer Carbonsäureamide, die unter die allgemeine Formel II fallen, erhält man z. B. aus den bekannten 9,10-Dihydro - 9,10 - äthano - anthracen - 11 - carbonsäuren, z. B. aus den gewünschtenfalls a-alkylierten 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11 -essigsauren oder 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11 -propionsäuren, indem man diese mittels Thionylchlorid in die Carbonsäurechloride und diese mit Aminen der allgemeinen Formel III

,R₁

Η —Ν

(IH)

in welcher R₁ und R₂ die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, in die entsprechenden Amide überführt. Erwähnt als Beispiele seien das Methylamid, 4 - (2' - Hydroxyäthyl) - piperazid der 9,10 - Dihydro - 9,10 - äthano - anthracen -11 - carbonsäure, weiter z. B. das Methylamid, Diäthylamid, 4-Methyl-homopiperazid, Piperidid der 9,10-Dihydro-9,10 - äthano - anthracen -11 - essigsäure sowie der α-Methyl- und a-Äthylderivate dieser Säure, schließlich das Methylamid, Diäthylamid, Propylamid, Isopropylamid und 4'-Methyl-piperazid der 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11 -propionsäure.

Zu der zweiten Gruppe erfindungsgemäß verwendbarer Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in welcher R₁' eine Carbonylgruppe enthält oder eine in welcher X, Y und Z die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und A" einen unverzweigten Alkylen- oder Alkylidenrest von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, ausgeht, diese Amine mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten von niederen Alkansäuren, wie Estern, Halogeniden oder Anhydriden, zu Alkanoylaminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracenderivaten kondensiert oder sie mit niederen Halogenameisensäurealkylestern, wie Chlorkohlensäuremethylester, oder niederen Dialkylcarbonaten, wie Diäthylcarbonat, zu (9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11 -yl-alkyl)-carbaminsäure alkylestern umsetzt.

Primäre Amine der allgemeinen Formel IV werden z. B. erhalten, indem man a-alkylierte 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11-acetonitrile mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder N-Methylmorpholin, oder auch katalytisch mittels Wasserstoff, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel oder von Palladium auf Holzkohle, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, zu gegebenenfalls β - alkylierten 11 - (2' - Amino - äthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-derivaten reduziert. Zur Herstellung der homologen ll-(3'-Aminopropyl) - 9,10 - dihydro - 9,10 - äthano - anthracenverbindüngen geht man z. B. von den oben beschriebenen 9,10 - Dihydro - 9,10 - äthano - anthracen - Π - propiony 1-chloriden aus. Diese Carbonsäurechloride werden beispielsweise mit wäßrigem Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, zu den Carbonsäureamiden kondensiert, die sich z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zu den primären Aminen reduzieren lassen.
Als Beispiele, in denen R₁' eine Carbonylgruppe ist oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist, seien genannt das ll-(l'-Propionylamino-äthyl)-, das ll-(2'-Formylamino-äthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen und der (9,10 - Dihydro - 9,10 - äthano - anthracen-11 - yl - methyl) - carbaminsäure - äthylester. Nach analogen Verfahren lassen sich auch Verbindungen herstellen, die im 9,10 - Dihydro - 9,10 - äthanoanthracen-11-yl-rest substituiert sind, von denen das 11 - Formylaminomethyl - 1 - chlor - 9,10 - dihydro-9,10-äthano-anthracen erwähnt sein soll.

Zu der dritten Gruppe erfindungsgemäß verwendbarer Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in welcher A' und R₁' eine Carbonylgruppe aufweisen, gelangt man, indem man z. B. das 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11 -carbonsäurechlorid, das 9,10 - Dihydro - 9,10 - äthano - anthracen - 11 - acetylchlorid, seine «-alkylierten Derivate und das 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11 - propionylchlorid mit Alkaliverbindungen von niederen N-Alkyl-carbon-

säureamiden kondensiert. Genannt als Beispiel sei das N-Acetyl-^lO-dihydro-^lO-äthano-anthracenll-carbonsäuremethylamid. Analog lassen sich Verbindungen herstellen, die im 9,10 - Dihydro-9,10-äthano-anthracen-ll-yl-rest substituiert sind, wie z. B. das N-Acetyl-l-chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-11 -essigsäure-methylamid.

Nach einem zweiten Verfahren gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel V Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI, in denen Z' die Cyangruppe bedeutet, erhält man, indem man in den Ringen A** und C** substituierte Anthracenverbindungen der allgemeinen Formel VII

(VII)

(V)

in welcher X, Y, Z, A und R₂ die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer gesättigten aliphatischen Oxoverbindung mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umsetzt und das Reaktionsprodukt anschließend oder im gleichen Arbeitsgang reduziert. Die Reduktion der Zwischenprodukte, z. B. die von Iminen, erfolgt beispielsweise mittels Natriumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Ameisensäure oder nach katalytischen Methoden durch Hydrierung. Als aliphatisch^ Oxoverbindungen seien Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Aceton, Butanon, Isopropyl-methylketon genannt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten, bereits unter die allgemeine Formel I fallenden sekundären Amine lassen sich z. B. nach dem ersten Verfahren herstellen, die primären nach Methoden, die anschließend an das erste Verfahren beschrieben wurden.

Nach einem dritten Verfahren gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel VI

in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit Acrylsäurenitril oder Methacrylsäurenitril umsetzt.
Als Beispiele von Ausgangsstoffen seien die in den Benzolringen substituierten ll-Cyan-9,10-dihydro-9,10 - äthanoanthracene genannt: 1 - Chlor -11 - cyan-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen, 4-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI, in denen Z' einen verzweigten oder unverzweigten Cyanalkylrest von höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden hergestellt, indem man auf reaktionsfähige Ester, insbesondere auf die p-Toluolsulfonsäureester der 9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthracen-11-alkanole, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, Natriumcyanid einwirken läßt. 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11-acetonitril kann auf diese Weise aus dem p-Toluolsulfonsäure - (9,10 - dihydro - 9,10 - äthanoanthracen-11 -yl)-methylester erhalten werden. Weitere Ausgangsstoffe, der allgemeinen Formel VI, in denen Z' einen Hydroxyiminoalkylrest von höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhält man, indem man substituierte oder unsubstituierte 9,10 - Dihydro - 9,10 - äthanoanthracen -11 - carboxaldehyde oder 11 - Oxoalkyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracene mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von Pyridin unter Rückfluß erhitzt.

Nach einem vierten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I spaltet man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

(VI)

in welcher X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und Z' einen verzweigten oder unverzweigten Cyanalkyl- oder Hydroxyiminoalkylrest mit je höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder, falls mindestens eines der Symbole X, Y und Z verschieden von Wasserstoff ist, die Cyangruppe bedeutet, bis zur Umwandlung der Cyan- in die Aminomethylgruppe bzw. der Hydroxyimino- in die Aminogruppe reduziert bzw. hydriert.

Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel VI erfolgt mittels eines komplexen Metallhydrids, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einer ätherartigen Flüssigkeit, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder mit metallischem Natrium in einem organischen Lösungsmittel, wie Butanol.

(VIII)

in welcher X, Y, Z, R₁ und A die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, R₄ einen Carbonsäurerest oder den Rest eines monofunktionellen Derivats der Kohlensäure oder einen einkernigen Sulfonsäurerest bedeutet, oder R₁ und R₄ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom den Phthalimidrest oder unter Einschluß einer mit einem Säurerest substituierten Iminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden, wobei A nicht die Methylengruppe bedeuten darf, wenn X, Y, Z und R₁ Wasserstoff sind, in Säure und sekundäres Amin. Die Spaltung kann bei Vorliegen eines niederen Alkanoylrestes R₄ durch saure oder alkalische Hydrolyse oder durch Thermolyse und bei Vorliegen eines

Methansulfonyl- oder p-Toluolsulfonylrestes R₄ z. B. durch Behandlung mit Natrium in Ammoniak reduktiv erfolgen.

Zu erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VIII gelangt man, indem man z. B. von den unter die allgemeine Formel II fallenden ll-Acylamino-alkyl-^lO-dihydro-9,10-äthano-anthracenen ausgeht, bei denen A' mit A übereinstimmt, R₂ Wasserstoff und Ri einen Acylrest bedeutet. Diese Verbindungen führt man z. B. in die Natriumderivate über und alkyliert diese mit einem niederen Alkylierungsmittel, wie z. B. Methyljodid, Dimethylsulfat oder n-Butylbromid.

Eine weitere Herstellungsmöglichkeit für erfindungsgemäß verwendbare Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII besteht in der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bei denen R₂ eine Alkylgruppe bedeutet und die z. B. nach dem ersten Verfahren erhalten wurden mit einem organischen Säurehalogenid oder -anhydrid, insbesondere einem Kohlensäureesterchlorid (Chlorameisensäureester), Acetanhydrid, Acetylbromid, Benzoylchlorid oder Phosgen.

Ferner erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, indem man reaktionsfähige Ester der Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel IX

(IX)

OH

in welcher X, Y, Z und A die. in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel X

,R₁

Η —Ν

(X)

in welcher R₁ und R₄ die in der allgemeinen Formel VIII angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder mit Metallverbindungen solcher Amide kondensiert.

Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII seien z. B. der P-Chlor-^lO-diliydro-^lO-äthanoanthracen - 11 - yl - methyl) - methyl - carbaminsäureäthylester und das N-Propyl-N-(4-chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-ll-yl-äthyl)-acetamid genannt.

Mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, /i-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure bilden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.

Die Stoffe der allgemeinen Formel I stellen Razemate dar. Diese können in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden zerlegt werden. Dabei hat sich gezeigt, daß die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I hauptsächlich den linksdrehenden Formen zuzuschreiben ist.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I.

B e i s ρ i e 1 1

a) 6,5 g 35%ige Formaldehydlösung werden bei 25°C in eine Lösung von 7,5 g 11-Aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen (Schmp. 116 bis 117° C) in 7,3 g wasserfreie Ameisensäure eingetragen und mit dieser anschließend 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml 2n-Salzsäure versetzt, mit 50 ml Chloroform ausgezogen und der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen. Man macht die wäßrige Phase mit konzentriertem Ammoniak alkalisch, zieht sie mit Äther aus, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das zurückbleibende öl kristallisiert beim Stehen und liefert das rohe 11-Dimethylamino - methyl - 9,10 - dihydro - 9,10 - äthanoanthracen, Schmp. 70 bis 78° C, aus dem mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid bereitet wird, Schmp. 248 bis 250⁰C (aus Methanol—Aceton). Ausbeute 77% der Theorie.

b) Ausgehend von 11-Aminomethyl-ll-niethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen wird in analoger Weise das 11 - Dimethyl - aminomethyl -11 - methyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid, Schmp. 251 bis 255° C aus Methanol—Aceton erhalten; Ausbeute 73,3% der Theorie.

c) Ausgehend von l-Chlor-ll-aminomethyl^lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen erhält man in ebenfalls analoger Weise das 1-Chlor-l 1-dimethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid, Schmp. 285 bis 286⁰C aus Methanol—-Aceton; Ausbeute 72% der Theorie.

d) Ausgehend von 4-Chlor-l l-aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen erhält man in analoger Weise das 4-Chlor-ll-dimethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid, Schmp. 226 bis 228°C aus Methanol—Aceton; Ausbeute 70% der Theorie.

Beispiel 2

a) Eine Lösung von 23 g ll-Aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen in 60 g Ameisensäureso methylester wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Man verdünnt das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit 2n-Salzsäure und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand liefert nach Kristallisieren aus Aceton das 11-Formylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Schmp. 127 bis 12S⁰C; Ausbeute 100% der Theorie.

b) Eine Lösung von 26 g des nach a) erhaltenen Formylamins in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wird in eine Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Äther innerhalb einer Stunde eingetropft. Nach 15stündigem Erhitzen unter Rückfluß fügt man bei 20⁰C nacheinander 3,8 ml Wasser, 3,8 ml 15^u/oige Natronlauge und 11,4 ml

Wasser zu. Der entstandene körnige Niederschlag wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und die

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ätherische Lösung mit 2n-Salzsäure extrahiert. Hierauf Natronlauge und 14,1ml Wasser, saugt den entmacht man die sauren Extrakte mit konzentriertem standenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit ' Ammoniak alkalisch und extrahiert sie mit Äther. Äther. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum Nach dem Waschen der ätherischen Lösung mit eingedampft, das zurückbleibende öl wird in Methanol Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird das 5 aufgenommen und diese Lösung mit ätherischer Salz-Lösungsmittel abgedampft. Das zurückbleibende rohe säure angesäuert. Das sich abscheidende rohe 11 - Methylaminomethyl - 9,10 - dihydro - 9,10 - äthano- 4 - (9', 10' - Dihydro - 9', 10' - äthano - anthracen -11'- y 1-anthracen wird mit ätherischer Salzsäure in das methyl) - piperazin -1 - äthanol - dihydrochlorid wird Hydrochlorid übergeführt, Schmp. 309 bis H⁰C aus Wasser—Methanol umkristallisiert, Schmp. 240 (Zersetzung) (aus Methanol—Aceton); Ausbeute 76% ^l0 bis 250⁰C bzw. 268 bis 270⁰C im zugeschmolzenen der Theorie. Kapillarrohr; Ausbeute 75% der Theorie.

c) In analoger Weise erhält man, ausgehend von c) In analoger Weise erhält man, ausgehend von 11 - Aminomethyl - 11 - methyl - 9,10 - dihydro- 9,10- Dihydro- 9,10- äthano-anthracen-11 -essigsäure, 9,10-äthano-anthracen, über das 11 -Formylamino- über die Zwischenprodukte 9,10-Dihydro-9,10-äthanomethyl-ll-methyl^lO-dihydro-^lO-äthano-anthra-15 anthracen-11-acetylchlorid,9,10-Dihydro-9,10-äthanocen, Schmp. 170° C, das 11 - Methylaminomethyl- anthracen -11 - essigsäure - [4 - (2' - hydroxyäthyl) - piper-11 - methyl - 9,10 - dihydro - 9,10 - äthano - anthracen, azid], Schmp. 159 bis 161° C, das 4-[2'-(9", 10"-Di-Hydrochlorid, Schmp. 179 bis 18 Γ C aus Methanol— hydro - 9", 10" - äthano - anthracen -11" - yl) -1' - äthyl]-Aceton; Ausbeute 73% der Theorie. piperazin-1-äthanol, Schmp. 101 bis 104⁰C, aus Di-

d) In analoger Weise erhält man, ausgehend von 20 äthyläther—Petroläther. Ausbeute 71% der Theorie. 4-Chlor-ll-aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano- d) Ausgehend von 9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthracen, über das 4-Chlor-ll-formylaminomethyl- anthracen-11-carbonsäure erhält man in analoger 9, lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Schmp. 148 bis Weise über das Zwischenprodukt 9,10 - Dihydro-

' 149° C, das 4-0110^11-111611^13111^01^^1-9,10^1- 9,10-äthano-anthracen-11-carbonsäure-piperazid das hydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid, Schmp. 25 1 - (9', 10' - Dihydro - 9', 10' - äthano - anthracen -1Γ - yl-280 bis 283°C, aus Methanol—Aceton; Ausbeute methyl)-piperazin-difumarat, Schmp. 183 bis 186°C 72% der Theorie. aus Methanol. Ausbeute 72% der Theorie.

e) In ebenfalls analoger Weise erhält man, aus- e) In ebenfalls analoger Weise erhält man, ausgehend von 1-Chlor-ll-aminomethyl-9,10-dihydro- gehend von 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-9,10-äthano-anthracen, über das 1-Chlor-ll-formyl- 3° 11-carbonsäure, über die Zwischenprodukte 9,10-Diaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen hydro-9,10-äthano-anthracen-ll-carbonsäurechlorid das 1 -Chlor-11 -methylaminomethyl^lO-dihydro- und 9,lO-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11-carbon-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid, Schmp. 287 bis säure-(4'-methyl-piperazid), Schmp. 165 bis 166° C, 292⁰C, aus Methanol—Aceton; Ausbeute 72% der das 1 - Methyl-4-(9', 10'- dihydro - 9', 10'- äthano-Theorie. 35 anthracen-ir-yl-methyl)-piperazin, Dihydrochlorid,

„ . . . _ Schmp. 238 bis 242° C aus Äthanol. Ausbeute 71%

^BeisP^ie13 der Theorie.

a) 25 g 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen- f) In analoger Weise erhält man, ausgehend von 11 -carbonsäure werden unter Rühren bei 10° C inner- 9,1O-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11 -carbonsäure, halb von 20 Minuten in 150 ml Thionylchlorid ein- 4° über die Zwischenprodukte 9,10-Dihydro-9,10-äthanogetragen und mit diesem 1 Stunde unter Rückfluß anthracen-11-carbonsäurechlorid und 9,10-Dihydroerhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum 9,10-äthano-anthracen-l 1-carbonsäure-diäthylamid, eingeengt, das zurückbleibende rohe Carbonsäure- Schmp. 99 bis 100⁰C, das 11-Diäthylamino-methylchlorid in 80 ml Benzol gelöst und die benzolische 9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid, Lösung unter starkem Rühren bei 40 bis 50° C inner- 45 Schmp. 244 bis 247° C aus Methanol—Aceton. Aushalb von 15 Minuten in ein Gemisch von 53,5 g beute 80% der Theorie. Piperazin-1-äthanol und 50 ml Wasser eingetropft. . . . Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch B e 1 s ρ 1 e 1 4 1 Stunde bei 7O⁰C, verdünnt es dann mit Benzol a) 20 g 11 -Acetyl-9,10-dihydro-9,10-äthano- und trennt die Phasen. Die organische Phase wird 5° anthracen werden mit 20 g Hydroxylaminhydromit 2η - Natriumcarbonatlösung und Wasser ge- chlorid, 20 ml Pyridin und 200 ml Äthanol 2 Stunden waschen und mit 2n-Salzsäure extrahiert. Der Salz- unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird säureextrakt wird mit konzentriertem Ammoniak im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroalkalisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. form aufgenommen, die Chloroformlösung mit Der mit Wasser gewaschene Chloroformextrakt liefert 55 2η - Salzsäure, 2η - Natriumbicarbonatlösung und nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Ein- Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet dampfen im Vakuum amorphes 9,10-Dihydro- und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene 11 -Acetyl-9,10-äthano-anthracen-11 -carbonsäure-[4-(2'-hy- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-oxim kristallidroxy-äthyl)-piperazid]. Das mit ätherischer Salz- siert aus Äther—Petroläther, Schmp. 159 bis 160" C. säure bereitete Hydrochlorid kristallisiert aus Ace- ^6o Ausbeute 88% der Theorie.

ton—Äther, Schmp. 238 bis 240°C; Ausbeute 100% b) 9,3 g des gemäß a) hergestellten Oxims werden

der Theorie. in 80 ml absolutem n-Butanol gelöst und unter

b) Eine Lösung von 35,5 g des nach a) bereiteten Stickstoff zum Sieden erwärmt. In diese Lösung

Piperazids in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird trägt man innerhalb ·νοη 20 Minuten 6,3 g Natrium

in eine Suspension von 4,7 g Lithiumaluminiumhydrid ⁶5 in kleinen Stücken ein und erhitzt das Reaktions-

in 400 ml absolutem Äther eingetropft. Man erhitzt gemisch noch weiter 2 Stunden unter Rückfluß. Dann

Stunden unter Rückfluß, versetzt dann bei 20" C wird es abgekühlt und mit 200 ml Eiswasser und

nacheinander mit 4,7 ml Wasser, 4,7 ml 15%iger 100 ml Äther verdünnt. Nach dem Abtrennen der

11 12

organischen Phase wird diese im Vakuum eingedampft IH⁰C) in 200 ml absolutem Pyridin werden bei und der Rückstand in Äther aufgenommen. Man 10 bis 15° C 39 g p-Toluolsulfonsäurechlorid einextrahiert die ätherische Lösung mit 2n-Salzsäure, getragen. Man rührt das Reaktionsgemisch 15Stunmacht den salzsauren Extrakt mit konzentriertem den bei 20 bis 25° C und destilliert anschließend das Ammoniak alkalisch und zieht ihn mit Äther aus. 5 Pyridin im Vakuum unterhalb 3O⁰C ab. Der Rück-Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über stand erstarrt beim Verreiben mit Eiswasser. Er wird Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft abgenutscht, mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser ■ und der Rückstand aus Petroläther kristallisiert. gewaschen und getrocknet. Man erhält p-Toluol-Man erhält das ll-(l'-Aminoäthyl)-9,10-dihydro- sulfonsäure-(9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-9,10-äthano-anthracen, Schmp. 76 bis 84⁰C. Das io ll-yl)-methylester, Schmp. 143 bis 144°C(ausChloromit ätherischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid form—Äther). Ausbeute 85% der Theorie, kristallisiert aus Methanol—Aceton, Schmp. 258° C b) 98 g des gemäß a) erhaltenen Toluolsulfonats bzw. 287 bis 290⁰C im zugeschmolzenen Kapillar- werden bei 20⁰C innerhalb von 20 Minuten in eine rohr. Ausbeute 87% der Theorie. Suspension von 31 g Natriumcyanid in 400 ml Di-. 15 methylsulfoxyd eingetragen und das Gemisch 3 Stunöei spiel 5 _{den unter} R^^ß erhitzt. Nach dem Abkühlen

12 g ll-(r-Aminoäthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt anthracen werden mit 50 ml Ameisensäuremethylester und mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rück- 20 und im Vakuum eingedampft, wobei der Rückstand stand in Chloroform aufgenommen, die Chloroform- kristallin erstarrt. Die abgenutschten Kristalle werden lösung mit 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen, mit Pentan gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum ein- liefert nach dem Umkristallisieren aus Aceton— gedampft. Das erhaltene ll-(r-Formylaminoäthyl)- Petroläther reines 9,10-Dihydro-9,10»äthano-anthra-9,10-äthano-anthracenwird, gelöst in 35 ml absolutem 25 cen-11-acetonitril, Schmp. 123 bis 124° C. Ausbeute Tetrahydrofuran, zu einer Suspension von 2 g Lithium- 92% der Theorie.

aluminiumhydrid in 100 ml absolutem Äther zu- c) 10,5 g des nach b) erhaltenen Nitrils, in 20 ml getropft. Anschließend erhitzt man das Reaktions- absolutem Tetrahydrofuran gelöst, werden innerhalb gemisch 20 Stunden unter Rückfluß, versetzt es dann von 30 Minuten in eine Suspension von 1,3 g Lithiumbei 20° C nacheinander mit 2 ml Wasser, 2 ml 15%iger 30 aluminiumhydrid in 70 ml absolutem Äther einNatronlauge und 6 ml Wasser, saugt den entstandenen getragen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch Niederschlag ab und wäscht ihn mit Äther. Die ver- 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und bei 20⁰C einigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, nacheinander mit 1,3 ml Wasser, 1,3 ml 15%iger der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Natronlauge und 4,2 ml Wasser versetzt. Man saugt 2n-Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird 35 den entstandenen körnigen Niederschlag ab und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht wäscht ihn mit Äther nach. Die vereinigten Filtrate und dann mit Chloroform extrahiert. Man wäscht werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über Äther gelöst und mit 2n-Salzsäure extrahiert. Der Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das salzsaure Extrakt wird mit konzentriertem Ammoniak zurückbleibende 11 -(l'-Methylaminoäthyl)-9,10-di- 4° alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert, der Ätherhydro-9,10-äthano-anthracen liefert mit ätherischer extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat Salzsäure das Hydrochlorid, Schmp. 258 bis 26O⁰C getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rück-(aus Methanol—Aceton). Ausbeute 67% der Theorie. stand liefert mit ätherischer Salzsäure das 1 l-(2'-Amino-. . äthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-hydro-

Bei spiel 6 - 45 chlorid, Schmp. 240 bis 246° C (aus Methanol—

7,5 g ll-(l'-Aminoäthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- Aceton). Ausbeute 68% der Theorie, anthracen werden unter Kühlung in 6,1 ml wasser- „ . . .

freier Ameisensäure gelöst und mit 6,5g 35%iger Beispiel 8

Formaldehydlösung versetzt. Man erhitzt das Ge- 7,5 g der nach 8 c) erhaltenen 11-Aminoäthylvermisch 12 Stunden unter Rückfluß, kühlt es ab, versetzt 5° bindung werden unter Kühlung in 7,3 g Ameisenes mit 20 ml 2n-Salzsäure und dampft es im Vakuum säure (100%ig) gelöst und mit 6,5 g 35%iger Formein. Der Rückstand wird in Benzol und Wasser auf- aldehydlösung 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, genommen, die wäßrige Phase abgetrennt und die Dann wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit organische Phase mit 2n-Salzsäure extrahiert. Man 20 ml 2n-Salzsäure versetzt und im Vakuum einmacht den salzsauren Extrakt mit konzentriertem 55 geengt. Man löst den Rückstand in Wasser, extrahiert Ammoniak alkalisch und zieht ihn mit Chloroform die Lösung mit Äther, macht sie dann mit konzenaus. Der Chloroformextrakt liefert nach dem Waschen triertem Ammoniak alkalisch und zieht sie mit mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Ab- Chloroform aus. Der Chloroformextrakt wird mit dampfen des Lösungsmittels im Vakuum 11-(1'-Di- Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet methylaminoäthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano -an- ^6o und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das thracen, Schmp. 127 bis 130⁰C (aus Petroläther). verbleibende 11 -(2'-Dimethylaminoäthyl)-9,10-di-Mit ätherischer Maleinsäure erhält man das saure hydro-9,10-äthano-anthracen liefert mit ätherischer Maleat, Schmp. 198 bis 199° C (aus Methanol— Salzsäure das Hydrochlorid, Schmp. 259 bis 261° C Äthylacetat). Ausbeute 98% der Theorie. (aus Methanol—Aceton). Ausbeute 78% der Theorie.

65
Beispiel 7 Beispiel 9

a) In eine Lösung von 47 g 9,10-Dihydro- a) 24,5 g 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-9,10-äthano-anthracen-11-methanol (Schmp. 109 bis 1 !-acetonitril werden mit 14,5 g Kaliumhydroxyd,

13 14

5 ml Wasser und 200 ml Isoamylalkohol 24 Stunden formamid werden 38,5 g Malonsäurediäthylester innerunter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen ver- halb von 30 Minuten und anschließend 75 g p-Toluoldünnt man das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und sulfonsäure - (9,10 - dihydro - 9,10 - äthano - anthracenextrahiert es mit Äther. Die wäßrige Phase wird mit ll-yl)-methylester in 200 ml absolutem Dimethylkonzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reak- 5 formamid, ebenfalls innerhalb von 30 Minuten, eintion versetzt und mit Äther extrahiert. Man wäscht getropft. Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet ihn über 20 Stunden unter Rückfluß, kühlt es ab, verdünnt es Natriumsulfat und engt ihn ein. Aus der eingeengten mit 1 1 Wasser, versetzt es mit konzentrierter Salz-Lösung kristallisiert nach Zufügen von Petroläther säure bis zur kongosauren Reaktion und extrahiert es die 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11-essig- ro mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gesäure, Schmp. 167 bis 172° C. Ausbeute 95% der waschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Theorie. Vakuum eingedampft, der Rückstand in 48%igem

b) 8,5 g der nach a) erhaltenen Carbonsäure wer- Äthanol gelöst und mit 20 g Kaliumhydroxyd 15 Stunden mit 25 ml Thionylchlorid 1 Stunde unter Rück- den unter Rückfluß erhitzt. Hierauf dampft man das fluß erhitzt. Dann wird das überschüssige Thionyl- 15 Äthanol im Vakuum ab, extrahiert den wäßrigen, chlorid im Vakuum abgedampft, der ölige Rückstand alkalischen Destillationsrückstand mit Äther, verin 20 ml Benzol gelöst und die Benzollösung inner- setzt ihn mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongohalb von 15 Minuten bei 20 bis 25° C unter Rühren sauren Reaktion und zieht ihn mit Chloroform aus. in eine Lösung von 12 g Diäthylamin in 12 ml Wasser Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, eingetropft. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 20 über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum 1 Stunde auf 70⁰C, kühlt es dann ab, verdünnt es mit eingedampft. Man erhitzt den Rückstand 2 Stunden Benzol und trennt die wäßrige Phase ab. Die im Stickstoffstrom auf 160 bis 180⁰C, kühlt ihn dann organische Phase wird mit 2n-Salzsäure, 2n-Natrium- ab und nimmt ihn in Äther auf. Die ätherische Lösung carbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wird mit 2n-Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- 25 Man trennt die wäßrige Phase ab, versetzt sie mit dampft. Das verbleibende rohe Diäthylamid, gelöst 2n-Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion und in 50 ml absolutem Äther, wird in eine Suspension extrahiert sie mit Äther. Die Ätherlösung wird mit von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml ab- Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, solutem Äther eingetropft. Dann erwärmt man das eingeengt und mit Petroläther versetzt. Dabei kristalli-Reaktionsgemisch 15 Stunden unter Rückfluß und 30 siert 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11 -proversetzt es nach dem Abkühlen nacheinander bei pionsäure aus, Schmp. 149 bis 151°C. Ausbeute 47% 20⁰C mit 1,5 ml Wasser, 1,5 ml 15%iger Natronlauge der Theorie.

und 4,5 ml Wasser. Der entstandene Niederschlag b) 11,5g der gemäß a) erhaltenen Carbonsäure

wird abgenutscht, mit Äther gewaschen und das werden mit 30 ml Thionylchlorid 1 Stunde unter

ätherische. Filtrat mit 2n-Salzsäure ausgezogen. Die 35 Rückfluß erhitzt. Dann wird das überschüssige

abgetrennte, saure, wäßrige Phase wird mit konzen- Thionylchlorid in Vakuum abdestilliert, der Rück-

triertem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Äther stand in 20 ml Benzol gelöst und bei 20 bis 25° C

ausgezogen. Der Ätherextrakt wird mit Wasser ge- unter Rühren in 25 ml einer 40%igen wäßrigen

waschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Dimethylaminlösung eingetropft. Man erwärmt das

Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand liefert 40 Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 70° C, kühlt es dann

mit ätherischer Salzsäure das ll-(2'-Diäthylairino- ab und verdünnt es mit Benzol. Nach dem Abtrennen

äthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-hydro- der wäßrigen Phase wird die organische Phase mit

chlorid, Schmp. 221 bis 223° C (aus Aceton—Äther). 2n-Salzsäure, 2n-Natriumcarbonatlösung und Wasser

Ausbeute 88% der Theorie. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im

c) In analoger Weise wird, ausgehend von 9,10-Di- 45 Vakuum eingedampft. Man tropft eine Lösung des hydro-9,10-äthano-anthracen-11-essigsaure nach Rückstands in 35 ml absolutem Äther zu einer Verfahren b) über die Zwischenprodukte 9,10-Di- Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in hydro - 9,10 - äthano - anthracen - 11 - acetylchlorid, 100 ml absolutem Äther. Dieses Reaktionsgemisch 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11-essigsaure- wird 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt methylamid, das ll-(2'-Methylaminoäthyl)-9,10-di- 50 _Und dann bei 20°C nacheinander mit 1 ml Wasser, hydro-9,10-äthano-anthracen erhalten, welches mit 1 ml 15%iger Natronlauge und 3 ml Wasser versetzt, ätherischer Oxalsäure das saure Oxalat liefert, Schmp. der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit 226 bis 228⁼C (aus Methanol). Ausbeute 83% der Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden Theorie. ^ mit 2n-Salzsäure extrahiert. Man versetzt die salz-

d) Ausgehend von 9,10-Dihydro-9,10-äthano- 55 saure Phase mit konzentriertem Ammoniak bis zur anthracen-11-essigsäure wird ebenfalls in analoger alkalischen Reaktion und extrahiert sie mit Äther. Weise über die Zwischenprodukte 9,10-Dihydro- Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über 9,10 - äthano - anthracen -11 - acetylchlorid, 9,10 - Di- Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhalhydro-9,10-äthano-anthracen-11 -essigsäure-piperidid, tene 11 - (3' - Dimethylaminopropyl) - 9,10 - dihydrodas ll-(2'-Piperidinoäthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-60 9,10-äthano-anthracen liefert mit ätherischer SaIzanthracen, Hydrochlorid, Schmp. 248 bis 252 C, aus säure das Hydrochlorid, Schmp. 191 bis 192 C (aus Methanol—Aceton erhalten. Ausbeute 80% der Äthylacetat). Ausbeute 37% der Theorie. Theorie. c) In analoger Weise wird aus 9,10-Dihydro-

9,10-äthano-anthracen-11 -propionsäure nach VerBeispiel 10 ⁶5 fahren b) über die Zwischenprodukte, 9,10-Dihydro-

9,10-äthano-anthracen-11-propionylchlorid, 9,10-Di-

a) Zu einer Suspension von 11,5 g Natriumhydrid hydro - 9,10 - äthano - anthracen - 11 - propionsäure-(50° „ig in Paraffinöl) in 100 ml absolutem Dimethyl- methylamid, das 1 l-(3'-Methylamino-propyl)-9,10-di-

15 16

hydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid, Schmp. Dibenzoyl-D-weinsäure in 100 ml Äthylacetat ver-

213 bis 215⁰C aus Methanol—Aceton erhalten. setzt. Durch Abkühlen, Absaugen der ausgefallenen

d)Aus9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-ll-pro- Kristalle, wiederholtes Einengen der Mutterlaugen

pionsäure wird ebenfalls analog über die Zwischen- und Absaugen der weiteren Kristallfraktionen erhält

produkte 9,10 - Dihydro - 9,10-äthano - anthracen- 5 man insgesamt 80 g des neutralen Salzes als Gemisch

11 -propionylchlorid, 9,10-Dihydro-9,10-äthano- der beiden Diastereomeren. Dieses Gemisch wird

anthracen- 11-propionsäureamid, das ll-(3'-Amino- durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol ge-

propyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydro- trennt. Nach wiederholtem Umkristallisieren der

chlorid, Schmp. 244 bis 242° C, aus Äthanol—Äthyl- Spitzenfraktion bis zu konstanter spezifischer Drehung

acetat erhalten. Ausbeute 36% der Theorie. io erhält man 16 g (—)-ll-Methylaminomethyl-9,10-di-

. -,I₁ hydro - 9,10 - äthano - anthracen - dibenzoyl - D - tartrat,

^BeisP^{lel n} Schmp. 177 bis 180⁰C, [α]!³ -55°, c = 1,00 in

a) 178 g Anthracen werden in 900 ml Acetan- Methanol.

hydrid zum Rückfluß erhitzt. Zu dieser Lösung Die Verteilung dieses Salzes zwischen wäßrigem tropft man innerhalb von 1,5 Stunden unter Rühren 15 Ammoniak und Diäthyläther, Abtrennen der äthe-150 g Methacrylsäurenitril und erhitzt das Gemisch rischen Phase, Neutralwaschen mit Wasser, Trocknen anschließend 48 Stunden zum Rückfluß. Nach dem über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum Erkalten werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. liefert 9,0 g (—)-l l-Methylaminomethyl-9,10-dihydro-Man erhält 65 g nicht umgesetztes Anthracen. Das 9,10-äthano-anthracen als öl, [α]? —14,5°, c = 1,04 Filtrat wird im Vakuum vom Acetanhydrid befreit. 20 in Chloroform. Ausbeute 18% der Theorie. Das Der Rückstand wird mit 1,51 heißem Methanol daraus mit ätherischer Salzsäure bereitete Hydroextrahiert. Aus dem mit Tierkohle behandelten Metha- chlorid kristallisiert aus Methanol—Aceton, Schmp. nolextrakt kristallisieren beim Abkühlen 130 g 269 bis 27O⁰C, [α]?,³ -9,1°, c = 0,98 in Methanol. 11 - Cyan -11 - methyl - 9,10 - dihydro - 9,10 - äthano- Zur Kontrolle wurde dieses Salz in das saure D-Tartrat anthracen, Schmp. 116 bis 117°C, nach Umkristalli- 25 übergeführt, Schmp. 126°C/159 bis 161°C, aus Methasieren aus Aceton—Diäthyläther, Schmp. 118 bis nol—Aceton, [α]" +3,2°, c = 1,10 in Methanol. Beim 119⁰C. Ausbeute 53^u/o der Theorie. weiteren Umrkstallisieren aus Methanol—Aceton blei-

In analoger Weise erhält man, ausgehend von ben Schmelzpunkt und spezifische Drehung konstant.

I -Chlor-anthracen, mit Acrylsäurenitril ein Gemisch In analoger Weise erhält man aus der Mutterlauge von 1-Chlor- und 4-Chlor-ll-cyan-9,10-dihydro- 30 des (±) - 11 - Methylaminomethyl - 9,10 - dihydro-9,10-äthano-anthracen. 9,10 - äthano - anthracen - dibenzoyl - D - tartrats durch

b) Zu einer Suspension von 15g Lithiumaluminium- fraktionierte Kristallisation ausÄthanol das (+)-l 1-Mehydrid in 800 ml absolutem Diäthyläther tropft man thylaminomethyl - 9,10 - dihydro - 9,10 - äthano - aninnerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 123 g thracen-dibenzoyl-D-tartrat, Schmp. 157 bis 160⁰C,

I1 - Cyan -11 - methyl - 9,10- dihydro - 9,10 - äthano- 35 [α] ü³ -45,3°, c = 0,98 in Methanol und daraus das anthracen, erhitzt das Gemisch anschließend 15 Stun- (+)-ll-Methylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoden zum Rückfluß, kühlt es ab und tropft nachein- anthracen, Hydrochlorid, Schmp. 266 bis 270⁰C aus ander 15 ml Wasser, 15 ml 15%ige Natronlauge Methanol—Aceton, [α]" +6,2°, c = 1,04 in Methanol, und 45 ml Wasser zu. Der entstandene Niederschlag Ausbeute 17% der Theorie.

wird abgesaugt und mit Diäthyläther gewaschen. 40 _R . . ,

Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum ein- Beispiel

gedampft. Man erhält 123 g rohes 11-Aminomethyl- 3,5 g 4-(9',10'-Dihydro-9',10'-äthano-anthracen-

ll-methyl-9,10-dihydro-9,l 0-äthano-anthracen. Aus- H'-yl-methyl)-piperazin-l-äthanol werden in 25 ml beute 98% der Theorie. Das in Methanol mit äthe- absolutem Pyridin gelöst, auf 0⁰C gekühlt und mit rischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristallisiert 45 1 ml Acetanhydrid. versetzt. Anschließend läßt man aus Methanol—Diäthyläther. Man erhält 123 g die Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, ll-Aminomethyl-ll-methyl^lO-dihydro^.lO-äthano- dampft sie anschließend im Wasserstrahlvakuum ein, anthracen, Hydrochlorid, Schmp. 266 bis 282° C, nach nimmt den Rückstand in Benzol auf und dampft Umkristallisieren aus Methanol—Aceton Schmp. 280 nochmals im Vakuum ein. Der Rückstand wird in bis 283° C. 50 Methanol gelöst und mit methanolischer Salzsäure

In analoger Weise erhält man aus dem nach Bei- versetzt. Nach Zusatz von Aceton kristallisieren 4,1 g spiel lib) hergestellten Gemisch von 1-Chlor- und 4-(9', 10'-Dihydro-9', 10'-äthano-anthracen-ll'-yl-4-Chlor-11 -cyan-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen methylol-(/3-acetoxyäthyl)-piperazin, Dihydrochlorid, ein Gemisch von 1-Chlor- und 4-Chlor-11-amino- Schmp. 250 bis 254⁰C nach Umkristallisieren aus methyl-9,10-dihydro-9,l 0-äthano-anthracen, das sich 55 Methanol—Aceton. Ausbeute 87% der Theorie,
durch fraktionierte Kristallisation der Hydrochloride . . .

trennen läßt. Das Hydrochlorid von 1-Chlor-ll-amino- Beispiel 14

methyl-9,10-dihydro-9,l 0-äthano-anthracen kristalli- 2,6 g 11 - Dimethylaminomethyl - 9,10 - dihydro-

siert aus Aceton—Diäthyläther, Schmp. 282 bis 287° C, 9,10-äthano-anthracen werden in 30 ml Benzol gelöst Ausbeute 40% der Theorie, während das Hydro- 60 und auf 5O⁰C erhitzt. Zu dieser Lösung tropft man chlorid des 4-Chlorderivats in der Mutterlauge ver- innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 2,1 g bleibt und daraus durch weitere Fraktionierung Chlorameisensäureäthylester in 15 ml Benzol und erhalten werden kann. erhitzt die Mischung anschließend 6 Stunden zum

r. ■ · 1 ίο Rückfluß. Die abgekühlte benzolische Lösung wird

e 1 s ρ 1 e ₆₅ (Ja_{11n m}j_t 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen, über

50 g (±) -11 - Methylaminomethyl - 9,10 - dihydro- Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum 9,10-äthano-anthracen werden in 200 ml Äthylacetat eingedampft. Man erhält 2,9 g ll-(N-Carbäthoxygelöst und heiß mit einer heißen Lösung von 36 g N-methylamino)-methyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-

909514/1621

anthracen als öl. Dieses öl wird mit 2,1 g Kalium- gegenüber den hydroxyd in 30 ml Diäthylenglykoläthyläther 6 Stun- gegeben, den zum Rückfluß erhitzt. Dann kühlt man ab, verdünnt mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Diäthyläther. Der Ätherextrakt wird mit 2n-Salzsäure er- 5 schöpfend extrahiert. Die salzsauren Extrakte werden mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformextrakte liefern nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum io 1,9 g rohes 11 - Methylaminomethyl - 9,10 - dihydro-9,10-äthano-anthracen. Ausbeute 77% der Theorie. Das daraus mit ätherischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol—Aceton, Schmp. 309bis311°C. 15

Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gehen aus folgenden Vergleichsversuchen hervor:

Versuchsbericht ^o

Reserpinkontrollen wird in % an-

Verbin dungen	Dosis mg/kg intraperi- toneal	Änderung der durch Reserpin bedingten Lidspaltenverengung in%	- 65	DL₅₀ (Maus) intravenös mg/kg
I	25	durchschnittlich	- 52	42
II	25	durchschnittlich	> -100	*35
III	25	durchschnittlich	> -100	45
IV	25	durchschnittlich	> -100	45
V	25	durchschnittlich	- 39	45
VI	25	durchschnittlich	- 22	41
VII	25	durchschnittlich	52

a) Geprüfte Verbindungen

ll-Methylaminomethyl^lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen als Hydrochlorid (erfindungsgemäß hergestellt), 11 -Dimethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen als Hydrochlorid (erfindungsgemäß hergestellt),

III 1 -Chlor-11 -aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen als Hydrochlorid (erfindungsgemäß hergestellt),

IV 4-Chlor-11 -methylaminomethy 1-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen als Hydrochlorid (erfindungsgemäß hergestellt),

V 1 -Chlor-11 -dimethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen als Hydrochlorid (erfindungsgemäß hergestellt),

I -Hydroxy-4-(9', 10'-dihydro-9'-, 10'-äthano-

I1 '-anthracenyl-methylj-piperazin-dihydrochlorid (erfindungsgemäß hergestellt), 5-(y-Dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]-[l,4]-cycloheptadien (»Amitriptylin«) (vorbekannt).

Reserpin-antagonistische Wirkung b) Methode

Schlußfolgerung

Auf Grund der Gegenüberstellung der Ergebnisse der reserpinantagonistischen Wirkung bei annähernd gleichen Toxizitäten (gleiche Größenordnung) kann gezeigt werden, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen I bis VI wesentlich wirksamer sind als die vorbekannte Verbindung der Formel VII.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von neuen Äthanoanthracenderivaten der allgemeinen Formel I

30

35

40

45

Männlichen weißen Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 150 g werden 2 mg/kg Reserpin subcutan injiziert. Durch die Reserpininjektion kommt es zu einer Abnahme der Spontanmotilität, typischen Haltungsänderungen, Diarrhöe, Miosis und einer Verengung der Lidspalten. Da sich die Weite der Lidspalten von diesen Symptomen am sichersten quantitativ beurteilen läßt, wird diese im vorliegenden Test als Maß für eine antagonistische Wirkung gegenüber dem Reserpineffekt verwendet.

Die Injektion der Prüfsubstanz erfolgt intraperitoneal in Dosen von 25 mg/kg 30 Minuten vor der Verabreichung von Reserpin. Pro Dosis werden mindestens 10 Tiere behandelt. Um die maximale Lidspaltenweite zu erhalten, wird diese während 2V2 bis 6 Stunden jeweils im Abstand von 30 Minuten optisch beurteilt. Der Durchschnittswert wird während 3V2 Stunden 0/₂ bis 6 Stunden nach der Reserpminjektion) jeweils im Abstand von 30 Minuten optisch beurteilt und der Mittelwert aus den Einzelwerten der 3. bis 6. Stunde berechnet. Die Änderung in welcher X und Y Wasserstoff oder Chlor und Z Wasserstoff oder die Methylgruppe, A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₁ und R₂ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom und einer Iminogruppe, einer niederen Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied, einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bedeuten und wobei R₁ und R₂ nicht beide Wasserstoff sein können, wenn X, Y und Z Wasserstoff und A die Methylengruppe bedeuten, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,

a) daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(Π)

in welcher X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und A', R₁' und R₂ diejenige

von A, R₁ bzw. R₂ haben, wobei jedoch in mindestens einer dieser Gruppen A', R₁' und R₂ ^- eine an das Stickstoffatom gebundene Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, oder R₁' eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ist und A' und R₂" die Bedeutung von A bzw. R₂ haben, oder R₁' und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom und einer Iminogruppe, einer niederen Alkylimino-, Hydroxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bedeuten, mittels eines komplexen Metallhydrids in einem organischen Lösungsmittel reduziert und eine erhaltene Verbindung mit einer Hydroxyalkyliminogruppe gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise acyliert,
b) daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

20

25

in welcher X, Y, Z, A und R₂ die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer gesättigten aliphatischen Oxoverbindung mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umsetzt und das Reaktionsprodukt anschließend oder im gleichen Arbeitsgang reduziert, c) daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

40

in welcher X, Y und Z die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und Z' einen verzweigten oder unverzweigten Cyanalkyl- oder Hydroxyiminoalkylrest mit je höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder, falls mindestens eines der Symbole X, Y und Z verschieden von Wasserstoff ist, die Cyan-, gruppe bedeutet, zur Umwandlung der Cyangruppe in die Aminomethylgruppe bzw. der Hydroxyimino- in die Aminogruppe mittels eines komplexen Metallhydrids reduziert bzw. hydriert bzw.

d) daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

in welcher X, Y, Z, R₁ und A die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, R₄ einen Carbonsäurerest oder den Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure oder einen einkernigen SuIfonsäurerest bedeutet, oder R₁ und R₄ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom den Phthalimidrest oder unter Einschluß einer mit einem Säurerest substituierten Iminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden, wobei A nicht die Methylengruppe bedeuten darf, wenn X, Y, Z und R₁ Wasserstoff sind, alkalisch oder sauer hydrolysiert, thermolysiert bzw. reduktiv spaltet und gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel I in üblicher Weise in ein Salz mit einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure überführt.