DE2136702A1

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Publication number: DE2136702A1
Application number: DE19712136702
Authority: DE
Priority date: 1970-07-23
Filing date: 1971-07-22
Publication date: 1972-01-27
Also published as: FR2100944A1; US3646067A; CA925082A

Description

MÜNCHEN 23. 7 1 ^ R 7 Π 2 CLEMENSSTRASSdSo¹ V V / V «.

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG 8

DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS telefon 3<so67

DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN telegramm-adresse: invent/monchen

TELEX 5-29 685 PATENTANWÄLTE

u.Z.: G- 319 C (Do/Vo/kä) Case 57 791 - S

22. Juli 1971

E.R. SQUIBB & "SOUS, IHC, New York, Έ.Ί., Y.St.A.

" Adamantylalkylamino- und Adamantylaniinophenox3^rpropanderivate und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate "

Priorität: 23. Juli 1970, V.St.A., Wr. 57 791

Die Erfindung betrifft neue Adamantylalkylamino- und Adamantjrlaminophenoxypropanderivate der allgemeinen Formel (i)

R¹

R° OR

R~

CH — N -(CIi₂) _]

CIL

H,

2 (I)

-R

1 2

in der E und R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder

3
liiederalkoxyrest, R ein Wasserstoff atom, einen Niederalkyl-, Hydroxy-(niederalkyl)-, iliederalkenyl- oder Phenyl-(niederalkyl)-

4 5 6 ·

rest, R, R und R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkyl-.

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rest, R ein Wasser stoff atom oder den, Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 13 C-Atomen und X die Nitro-, Amino-, substituierte Amino-, Hydroxyl- oder Cyangruppe, ein Halogenaton, einen Niederalkoxy-, lüederalkyl-, Cycloalkyl-, Niederalkenyl- oder Aralkylrest bedeuten und m und η den Wert O haben od-er die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.

Die liiederalkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl—, tert.-Butyl- oder Amylgruppe. Die Niederalkenylreste sind einfach ungesättigte Reste, die sich von den gleichen Grundkörpern wie die liiederalkylreste ableiten. Sinngemäss gilt dies auch für die liiederalkoxyreste. Spezielle Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe. Die für die liiederalkylreste gemachten Ausfünrungen gelten auch für die Phenyl-(niederalkyl)-Reste. Spezielle Beispiele sind die Benzyl- oder Phenyläthylgruppe.

Die substituierten Aminogruppen können z.B. Mono- oder Di-(niederalkyl)-aminogruppen sein, wobei der Niederalkylrest die vorgenannte Bedeutung hat. Spezielle Beispiele sind die Methylamino-, Äthylamino-, Isopropylamino-, Heptylainino-, Dimethylamine-, Diäthylamino-, Ifethyläthylamino-, Methylbutylamino- ' oder Athylisopropylaminogruppe.

Die Cycloalkylreste umfassen monocyclische Ringe mit 3 bis 6 C-Atomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexy!gruppe.

ί ..._......, BAD ORIGINAL

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Beispiele für Aralkylreste sind mit einem monocyclischen Arylrest, z.B. der Phenylgruppe, verknüpfte Niederalkylreste. Spezielle Beispiele sind die Benzyl- oder Phenyläthylgruppe.

Die Halogenatome schliessen Chlor-, Brom- und Jodatome ein.

oder Acylrestej Die Acylreste können aliphatisehe / aromatische/ Aralkanoylreste oder Adamantanalkanoylreste sein. Spezielle Beispiele sind die Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl-, Butyryl-, Hexanoyl-, Hepta-

noyl-, Decanoyl-, Dodecanoyl-, Benzoyl- , Phenacetyl- oder l.-Adamantancarbonylgruppe.

1 7

Die Substituenten R bis R können entweder gipjcli oder verschieden sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bilden mit anorganischen und organischen Säuren Säureadditions salze. Diese Salzbildung stellt häufig eine vorteilhafte Kassnahme zur Isolierung der Verbindungen aus Reaktionsgeiaischen dar. Aus den Salzen lassen sich durch Behandeln mit Basen, z.B. mit Natronlauge die freien Basen gewinnen. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind z.B. die Halogenv/asserstoffsäuren, vorzugsweise die Chlor- und Bromv/asserstoff säure, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Bor-, Essig-, Oxal-, Wein-, Malein-, Citronen-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin-, Salicyl-, Milch-, Hethansulfon-, Benzolsulfon- oder Toluolsulfonsäure.

Bevorzugt sind solche Verbindungen,der allgemeinen Formel.(I) in der R¹, R², R⁵, R⁴", R⁵ und R Wasserstoffatome sind, R⁷ ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe darstellt und m und η den Wert O haben.

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_ _- 213S702

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekenn-

zeichnet ist, dass man ein Adamantylalkylamin oder ein Adamantyl amin der allgemeinen Formel (II) ■

12 3

in der R , R , R und m die vorgenannte Bedeutung haben, entv;eder

a) mit einem Phenoxy-epoxypropanderivat der allgemeinen Formel (III)

(III)

in der R , R^, R-, X und η die vorgenannte Bedeutung haben, oder
P b) mit einem Phenoxy-2-propanol der allgemeinen Formel (1V)

0—C CH— CH—Y

(IV)

4. ς β
in der Ir , R und R , X und η die vorgenannte Bedeutung haben und Y ein Halogenatom darstellt, zu einem Alkohol der allgemeinen Formel (I) umsetzt, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, diesen Alkohol gegebenenfalls durch Vereste-

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rung in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt, in der R den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis. 13 C-Atomen bedeutet und gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit dem Phenoxy-epoxypropanderivat der allgemeinen Formel (III) v/ird vorzugsweise unter Rückfluss in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie n-Propanol, Benzol oder Toluol, z.B. über einen Zeitraum von etwa 16 bis 24 Stunden vorgenommen. Die Veresterung der Hydroxylgruppe (R = H) kann z.B. durch Erhitzen unter Rückfluss des Alkohols der allgemeinen Formel (I) mit einer entsprechenden Säure in einem Lösungsmittel, wie Methylen- oder Äthylenchlorid, in Gegenwart katalytischer Mengen Schwefelsäure, Arylsulfonsäure oder Bortrifluorid,. erfolgen. Die Acylierung der Hydroxylgruppe kann auch mit dem entsprechenden Säurechlo- ^! rid oder -anhydrid in Gegenwart von wasserfreiem Pyridin oder ; Hatriumacetat erfolgen.

,Spezielle Beispiele für geeignete Säuren sind die Essig-, Propion-, Isobutter-, Hexan-, Decan-, Benzoe-, Phenylessig-, 1-Adamantancarbon- oder 3-Methyl-l-adamantanessigsäure.

Das Phenoxy-epoxypropanderivat der allgemeinen Formel (III) wird durch Kondensation eines Phenols der allgemeinen Formel (V)

(V)

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— O —

in der X und η die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem Epoxypropanderivat der allgemeinen Formel (Vl)

C CH CH-E⁴ (VI)

E⁶

4 5 - 6
in der R , R und Jl die vorgenannte Bedeutung haben und Y ein Chlor- oder Bromatom ist, hergestellt.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen iOrmel (II) mit dem Phenoxy-2-propanol der allgemeinen Formel (IV), in der Y vorzugsweise ein Bromatom darstellt, wird durch etwa 6 bis lOstündiges Erhitzen unter Rückfluss von 2 Äquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit 1 Äquivalent des Phenoxy-2-propanols der allgemeinen Formel (IV) in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol oder Dirne thoxyä than, vorgenommen.

Das Phenoxy-2-propanol der allgemeinen Formel (iv)lässt sich ^ durch Umsetzung des Phenoxy—epoxypropanderivats der allgemeinen Formel (III) mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Bromwasserstoff säure, herstellen. .

Das Adamantylalkylamin oder Adamantylamin der allgemeinen Formel (II) lässt sich nach verschiedenen Methoden herstellen.

Adamantylamine der allgemeinen Formel (II), in der m den Wert O hat und R ein Wasser!
allgemeine Formel (VII)

O hat und R ein V/ass er stoff atom bedeutet, werden, durch die

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(VII.)

wiedergegeben. Solche Adaniantylamine sind bekannt und können nach bekannten 'Methoden hergestellt werden. Spezielle Beispiele sind l-Adariiantylaniin, 3-Methyl—1-adamantylanin, 3-Äthyl-l-adamantylamin, 3-Methoxy-l-adamantylaniin, 3,5-Dimethyl-1-adamantylamin oder ^,S

Adamantylamine der allgemeinen Formel (II),in der m den Wert 0

3
hat und R einen Substituenten bedeutet, der kein Wasserstoffatora ist, können aus Adamantylaminen der allgemeinen Formel (VIl) hergestellt v/erden, indem man diese mit einem Säurechiorid oder einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel RCOCl bzw. (RCO)₂O unter Rückfluss erhitzt, wob'ei Adamantylamide der allgemeinen Formel (VIII)

R¹

(VIII)

NHCOR

erhalten werden. Die Amide der allgemeinen Formel (VIII) werden ■

r mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid in einem ! Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, unter Rückfluss erhitzt, v/obei Adamantylaiaine der allgemeinen Formel (IX)

_BAD

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(ix)

erhalten werden, in der der Rest CHpR mit dem Rest R identisch ist.

Zur Herstellung von Adamantylalkylarainen der allgemeinen Formel (II)-, in der m den Wert 1 hat, überführt man eine nicht-substi-· tuierte oder substituierte Adamantancarbonsäure, wie 1-Adamantancarbonsäure, 3-Methyl-, 3-Äthyl-, 3-Methoxy- oder 3,5-Dimethoxy-1-adamantancarbonsäure, in das entsprechende Säurechlorid der allgemeinen Formel (X)

.α

(X)

COCl

Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Benzol, durchgeführt. Das Säurechlorid der allgemeinen Formel (X) wird mit

einem Amin der allgemeinen Formel R-HHp zu einem Amid der allgemeinen Formel (XI)

(XI)

CONIIR*

umgesetzt, das anschliessend durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, in Tetrahydrofuran in das Adamantylalkylamin der allgemeinen Formel (XH) , '

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(XII)

¹CH₂NHR 3

überführt wird.

Zur Herstellung von Adamantylalkylaminen der allgemeinen Formel . (II). in der m den Wert 2 hat, setzt man ein 1-Bromadamantan der allgemeinen Formel (XIII) :

(XIII)

mit Dichloräthylen und Bortrifluorid in einer Säure, wie Schwefelsäure, zu einer 1-Adamantanessigsäure der allgemeinen Formel (XIV)

(XIV)

CH₂COOH

um. Die 1-Adamantanessigsäure der allgemeinen Formel (XIV) wird ansehliessend, wie bei der Herstellung von Adamantylalkylaminen r der allgemeinen Formel (II), in der m den Wert 1 hat, bescnrie-·! ben, in ein Adamantylalkylamin der allgemeinen Formel (XV)

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überführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) besitzen antivirale Eigenschaften und dienen deshalb zur Herstellung wertvoller Arzneipräparate, die zur Behandlung, von Warmblütern, z.B. von Haustieren, verwendet werden. Die Verbindungen der Erfindung sind z.B. gegen Influenza-Viren, wie A-PR8, oder Hepatitis-Viren, wie MHV-z, wirksam. Die Verabreichung kann oral oder parenteral, z.B. intraperitoneal, in Dosen von etwa IO bis 90 mg/kg Körpergewicht und Tag, erfolgen, wobei die Gesantdosis in vier bis sechs Einzeldosen aufgeteilt wird. Käusen v/erden

oral z.B. pro kg Körpergewicht und Tag etwa 15 mg/verabreicht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) wirken auch als antifibrillatorische Mittel, z.B. zur Behebung der Arrhythmie des Herzens bei Warmblütern, wobei die' Verbindungen z.B. hemmend auf die ß-a'drenergischen Rezeptoren des HyocardiμI!ls wirken. Zu diesem Zweck werden Einzeldosen oder zwei bis vier Teildosen mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (i) von insgesamt etwa 5 bis 25 mg/kg Körpergewicht und Tag, vorzugsweise 5 bis 10. mg/kg Körpergewicht und Tag, in üblichen Dosierungsformen verabreicht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen auch antihypertonische Wirkung, die z.B. bei Ratten bei intraperitonealer Verabreichung in Dosen von 10 mg/kg Körpergewicht eintritt.

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^: Zur Herstellung von Arzneipräparaten werden die Verbindungen

der allgemeinen Formel (i) oder ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit üblichen Tragerstoffen, Verdünnungsmitteln und sonstigen Hilfsmitteln vermischt. Die Anwendung kann auf übliche Weise, z.B. in Form von 'tabletten, Kapseln, Elixie- ' ren oder Injelctionslösungen, erfolgen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiell

1- (1-Adamantylaiaino )-3- f1-phenoxy )-2-propanol

a) l-(2,3-Epoxypropoxy)-benzol ^:

Eine gekühlte Lösung von 47 g (0,5 Mol) Phenol und 64 g (0,7 Hol) Epichlorhydrin in 200 ml p-Dioxan wird tropfenweise mit einer Lösung von 24 g (0,6 Hol) Natriumhydroxid in 50 ml V/asser versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, liach dem Abkühlen und dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck v/ird der Rückstand mit Benzol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit V/asser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Aus dem Rückstand erhält man bei der Destillation unter vermindertem Druck das gewünschte Produkt.

b) l-(l-Adamantylamino)-3-(1-phenoxy)-2-propanol

Eine Lösung von 2,25 g (0,015 Mol) l-(2,3-Epoxypropoxy)-benzol und 2,25 g (0,015 Mol) 1-Aminoadamantan in 100 ml Toluol wird . 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, lach dem Abdestillieren des Lösungsnittels unter vermindertem Druck erhält man eine viskose Flüssigkeit, die sich beim Verreiben mit wasserfreiem Äther ver-

■ -

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festigt. Hierbei erhält man das gewünschte Produkt. ■

c) l-(l-Adamant.ylamino)-5-(l-phenoxy)-2-propanol '

Herstellung aus l-Chlor-3-(l-phenoxy)-2-propanol ]

' (Alternativverfahren.) _:

Eine Lösung von 2,8 g (0,015 Mol) l-Chlor-3-(l-phenoxy)-2-propanol und 4,5 g (0,03 Mol) 1-Aminoadamantan in 20 ml Benzol wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Benzol wird anschlies- ^; send unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird ' mit einer Base bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit
Chloroform extrahiert. Sfach dem Abdestillieren des Chloroforms :^:

wird der Rückstand aus Äther kristallisiert. Hierbei erhält man : das gewünschte Produkt.

Beispiele 2 bis 17

Beispiel 1 v/ird wiederholt, jedoch werden in der Ver fahr ens s tufe ; (la) als Ausgangsverbindungen die in der Tabelle aufgeführten
Phenole und 1-Aminoadamantane eingesetzt. Hierbei erhält man die: gewünschten 1-/3-R¹, 5-R²-(l-Adamantylamino)7-3-/XX)_n-I (oder 2)-phenoxy 7-2-propanole, in denen (X)_n, R und R die Substituenten '■ am Phenylring bzw. Adamantylring angeben.

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Beispiel	Phenol
2	4-Bromphenol
3	2-ChIorphenol
4	4-Me thylpnen öl
• 5	2,3-Dimethylphenol
6	3-Methoxyphenol
7	4-Cyanphenol
:. · 8 .;:	. 4-Propenylphenol
9	3,5-^imethylphenol
10	5,6-Dichiorphenol
11	3-M.trophenol
12	4-Me thy I aminophfiLHO
13	3- Cy el opr opyl-ph&njo
14	3-Benzylphenol
15	2-Aminophenol
16 ·	3-Hydroxyphenol
17	Phenol

1-Aminoadamantan

1-Aminoadamantan 1-Aminoadamantan 1-Aminoadamantan 1-Aminoadamantan 1-Aminoadamantan 1-Aminoadamantan 1—Am in ο adamant an 1-Aminoadamantan 1-Aminoadamantan 1-Aminoadamantan

l-Aminoadamantan l-Amino-3-methyladamantan l-Amino-3-methoxyadamantan l-Amino-3,5-diäthyladamantan ■

Die in den Beispielen 2 bis 17 hergestellten Propanole der all- ■ . gemeinen Formel I werden jeweils mit Essigsäureanhydrid Propionsäure, Decansäure und mit Phenylessigsäure verestert, wobei die
entsprechenden Ester erhalten werden. ;

Beispiel 18

l-(1-Adamantylamino)-3-(l-phenoxy)-2-propyl-acetat
Ein Gemisch aus 3 g l-(l-Adamantylamino)-3-(l-phenoxy)-2-propanol, 1,5 g geschmolzenem liatriumacetat und. 15 ml Acetanhydrid wird auf einem Dampfbad 1 Stunde unter gelegentlichem \

f. Schütteln erhitzt. Anschliessend wird die warme Lösung unter hef-j

I 'tigern Rühren in 100 ml' iüisv/asser eingegossen. Man rührt noch

10 bis 15 Minuten, dann werden die Kristalle abgetrennt, gründlich mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisieren aus Äthanol !gereinigt«

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Beispiele 19 bis 23

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden in der Verfahrensstufe (Ib) die nachfolgend aufgeführten Phenoxy-epoxyprqpanderivate

der allgemeinen Formel (III) " >■ -■

CH-R⁴ (IH)

verwendet," in "der ""die "SÜbs^rtuenten R , R und R die nachstehend angegebene Bedeutung haben. Als Reaktionsprodukte werden die entsprechenden substituierten l-(l-Adamantylamino)-3-(l-.phenoxy)-2-propanole erhalten.
Beispiel R¹" R R

20 21 22 23

Bei der Wiederholung des Beispiels 1 unter Verwendung der kernsubstituierten Phenole der Beispiele 2 bis 6 erhält man die den Verbindungen der Beispiele 19 bis 23 entsprechenden Propanole der allgemeinen Formel (i) mit den gleichen Substituenten E ,

ΈΓ und R .

H ,.. ..	CH₅	CH₅
H	C₂II₅	H
CH₅	H	H
CH₅	CH₅	CH₅
CH₅	/ ^C2^H5	H

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B e i s ρ i e 1 24

!-(l-Adaaantyliaethy !amino )-3-(l-phenoxy)-2-propanol a) I·*-Adamant anear bonsäure c hl or id

18 g 1—Adaiaantancarbonsäure werden unter Kühlen mit 50 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgezogen, letzte Spuren v/erden durch ziveiiaaliges Versetzen mit 30 ml Benzol (über Kieselgel getrocknet) und Abdampfen entfernt. Der Rückstand wird in 30 .ml wasserfreiem Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man das gewünschte Säurechlorid als bräunlich-weissen Peststoff. Λ ¹I^t⁰¹ = 5,61 rau.

JOcIJL · /

b) l-Adaraantanearboxaaid

Eine stärk gekühlte wässrige Ammoniaklösung wird mit einer Lösung von 55 g l-Adaaantancarbonsäurechlorid in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Man erhält einen weissen niederschlag. Das Gemisch wird anschliessend 0,5 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion des Wasehwassers gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei erhält man das gewünschte

Carbonsäureamid vom P. 186 bis 187,5°C λϊΐίί⁰¹ = 5,95 mu.

c) 1-Adamantylmethylamin

Eine Suspension von 30 g Lithiumaluminiumhydrid in 1000 ml wasserfreiem Äther wird unter starkem Rühren während 1,5 Stunden portionsweise mit 27 g (0,15 Mol) 1-Adamantancarboxamid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur und 4 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann lässt man 15 Stunden bei Baumtemperatur stehen. Die stark gekühlte..Lösung

10 9 8 8 5/1985 bad original.

wird unter heftigem Rühren tropfenweise mit 50 ml Wasser versetzt. Anschliessend werden 100 ml lOprozentige 'Natronlauge zugegeben. Nach dem Abtrennen der ätherischen Schicht wird die

Schicht :

wässrige / dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte v/er- '.

den vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, li.ach dem Abdampfen des Äthers unter vermindertem Druck erhält man das gewünschte Amin als blassgelbe Flüssigkeit.

d·) 1-(1-Adamantylme thylamino )-3- (1-phenoxy )-2-propanol '-. Gemäss Beispiel (Ib) oder (Ic) wird unter Verwendung von l-Adamantylraethylamin anstelle des l-Aminoadeifr^ans l-(l~Adamantylmethylamino)-3-(1-phenoxy)-2-propanol hergestellt.

In ähnlicher V/eise werden durch Ersatz des 1-Adamantylmethyl-

1 2 amins durch die nachfolgend aufgeführten (3-R , 5-R -1-Adamantyl)-methylamine, die gemäss Beispiel 24 a, b, und c, hergestellt

12 werden, die entsprechenden l-(3-R , 5-R -1-Adamantylmethylamino)-

3-(1-phenoxy)-2-propanole erhalten: Beispiel 25 26 27 28 29 30

R¹	R²
' H	CH,
H	OCH₃
C₂H₅	• ^C2^H5
OCH₅	OCH₃
H	C₄H₉
CH₃	CH₃

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Beispiel 31 _v ■

" l—Z|r—Äthyl--2--(l~adamantyl)-ätnylamino7-3-(l·-phenoxy )-2-propanol

a) 1-Adamantanessigsäure ■ Ein Gemisch von 100 ml Schwefelsäure (90prozent) und 18 g Bortrifluorid wird während 1,5 Stunden bei 8 bis 1O⁰C tropfenweise mit einer Lösung von 25 g 1-Bromadamantan in 100 g Dichloräthylen versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 10⁰C gerührt, anschliessend nach und nach mit gestossenem Eis versetzt und dann mit Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag (26,5 g) wird abgetrennt und in lOprozentiger Natronlauge gelöst. Die trübe Lösung wird einmal mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird nach dem Abkühlen mit 5prozentiger Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Hierbei erhält man einen Niederschlag, der nach dem Abtrennen und Trocknen 21,5 g 1-Adamantan- ^!

ο essigsäure als weissen Feststoff vom F. 130 bis 133 C ergibt.

Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Wasser erhält man lange weisse Nadeln vom F. 134 bis 136⁰C. ·.· .

b) 1-AdamantanacetylChlorid

39 g 1-Adamantanessigsäure v/erden unter Kühlen mit 100 ml Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 0,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert, letzte Reste werden

wasserfreiem

durch zweimaliges Versetzen mit 50 ml/Benzol und Abdampfen entfernt. Hierbei erhält man das gewünschte Produkt mit

c) 1-Adamantanac e tamid

Eine stark gekühlte wässrige Ammoniaklösung wird mit einer Lo--

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sung von 40 g l-Adamantanacetylchlorid in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Hierbei erhält man einen weissen Niederschlag. Anschliessend v/ird das Geraisch 0,5 Stunden gerührt, dann wird der Niederschlag abfiltriert, mit V/asser bis zur Heutralität des Waschwassers gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei erhält man das gewünschte Produkt in Form v/eisser Kristalle vom F. 166 bis 168°_Ci A

d) 1-Adamantanäthylamin

Eine Suspension von 20 g' Lithiumaluminiumhydr." d vi 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter starkem Rühren während 1,5 Stunden portionsweise mit einer Lösung von 35 g 1-Adamantanacetamid in 1000 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. ITach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur und 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Dann lässt man 15 Stunden : bei Raumtemperatur stehen. Die stark gekühlte Lösung v/ird unter ■ heftigem Rühren tropfenweise mit 50 ml Wasser versetzt. Anschliessend v/erden 100 ml natronlauge (lOprozentig) zugesetzt, liach dem Abtrennen der organischen Schicht v/ird die wässrige Schicht dreimal mit Äther extrahiert. Die organischen Phasen v/erden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet« IJach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 24 g 1-Adamantanäthylamin als blassgelbe Flüssigkeit» Die Identifizierung erfolgt als Hydrochlorid, das aus Methanol-Äther in Form weisser Kristalle vom '■ F. > 28O°C kristallisiert.

e) IT-/.2-( 1-Adamantyl )-äthyl7-acetamid

Eine lösung von 5 g 1-Adamantanäthylamin in 100 ml Benzol und '< 2,5 g.,Pyridin wird unter Kühlen tropfenweise mit 2,4 g Acetyl-

1CS805/138S _{BAD 0B},e,NAU

chlorid versetzt. Das Reaktionsgeniisch wird 0,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann in 100 ml kaltes Wasser eingegossen. IJach Abtrennen der Benz öl schicht wird die wässrige Schicht einmal mit Benzol extrahiert. Die Benzolphasen werden nach dein Vereinigen nacheinander mit Wasser, 5prozentiger IJatriumcarbonatlösung, 1 η Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen eier Benzolschiclit und dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man ein viskoses Öl. Hieraus erhält man "beim Verreiben mit Pentan das gewünschte Produkt als weissen Peststoff vom P. 100 "bis 103 C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther schmilzt das Produkt bei 114 bis 116⁰C.

f) N-Äthyl-l-adamantanäthylamin

Gemäss der Verfahrensstufe (d) wird unter Verwendung von N-/2-(l-Adamantyl)-äthyl7-acetamid das H-Äthyl-1-adamantanäthylamin hergestellt. Die Identifizierung erfolgt als Hydrochlorid, das aus Acetonitril in Form weisser Kristalle vom P.> 280 C kristallisiert.

S_l l-(lJ-Äthyl-l-adamantyläthylamino)-3-(1-phenoxy)-2-propanol Gemäss Beispiel 1 (b) oder 1 (c) erhält man unter Verwendung von li-Ätliyl-1-adamantyläthylamin anstelle des 1-Aminoadanantans das l-(H"-lthyl-l-adamaniyläthylamino)-3-( 1-phenoxy)-2-propanol.

Beispiel 32 bis 37 »

Beispiel 31 wird wiederholt, jedoch werden in der Verfahrens-

1 2
stufe (a) substituierte 3-B. > 5—R -1-Bronadamantane mit den ί nachfolgend aufgefülirten Substituenten verwendet. Hierbei enthält man die entsprechend substituierten l-/N-Äthyl-2-(3-R 5-R -1-adamantyl)-äthylaminq7-3-(1-phenoxy)-2-propanole.

109885/1985 _BAD

sL	R²
H	CH₃
H	OCH₃
C₂H₅	C₂H₅
OCH₃	OCH₃
H	C₄H₉
CH₅	CH₃

Beispiel 32 33 34 35 36 37

Beispiel 38

l-(l-Adamantylamino)-3-(!-phenoxy)-2-propanol-hydrochlorid
In eine Lösung von 1 & 1-(l-Adamantylamino)-3-(1-phenoxy)-2-propanol in 200 ml v/asser freiem Äther wird trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Der erhaltene Fiederschlag wird nach dem Abfiltrieren aus Athanol-Äther umkristalllisiert. Hierbei erhält man das gewünschte Hydrochlorid.

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Claims

Patentansprüche

1 2

in der R und R ein Wasserstoffatom, einen Uiederalkyl- oder

Uiederalkoxyrest, E ein Wasserstoff atom, einen liiederalkyl-, Hydroxy-(niederalkyl)-, Niederalkenyl- oder Phenyl-(niederalkyl)-rest, R , R und R ein V/asserstoffatora oder einen Uie-

deralkylrest, R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 13 C-Atomen und X die Nitro-, Amino-, substituierte Amino-, Hydroxyl- oder Cyangruppe, ein Halogenatom, einen Ni ed er alkoxy-, Biederalkyl-, Cycloalkyl-, liiederalkenyl- oder Aralkylrest bedeuten und ia und η den Wert O haben oder die Zahlen 1 oder 2 bedeuten und ihre Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R , R , R , R ,

5 6 7

R und R Wasserstoffatome sind, R' ein Niederalkanoylrest

ist und m und η den Wert 0 haben.

109885/198 5.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R , R , R , R , lP und R Wasserstoffatome sind, R ein kiederalkanoylrest ist, ra den Wert 1 und η den Wert O hat.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R , R , R , R , R^p und R Wasserstoff atome sind, R ein Iliederalkanoylrest ist, ra den V/ert 2 und η den Wert O hat.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R ein Ilie der alkyl-

2 3 4 5 6 7
rest ist, R , R , R , R , R und R' Wasserstof fatorne sind-und m und η den Wert O haben.
6. Verbindungen nach An'srjruch 1, in denen R , R , R , R , R ,

er -j

R und R V/asserstoffatome sind und m und η den Wert O haben sov/ie deren Hydrochloride,

1 2 3 4
7. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R , R , R , R ,

5 6 7 ^:

R , R und R Wasserstoffatome sind, ra den Wert 1 und η den

Wert 0 hat. - .
8. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R , R , R , R , R

»7 3

und R V/asserstoff atome sind, R·' die Athylgrupi>e ist und m den Wert 2 hat.
9. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Niederalkanoylrest die Acetylgruppe ist. ;
10. Verbindungen nach Anspruch' 1, in denen R¹, R², R⁴, R⁵, R

7 3

und R Wasserstoffatome sind, R die ß~Hydroxyäthylgruppe ist und m und η den V/ert 0 haben.

038SS/13SS
11. Verbindungennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R¹, R²,.R , R⁵, Jl und R V/as s er stoff atome sind, R⁵ die Allylgruppe ist und in und η den Wert O haben.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Adamantylalkylamin oder ein Adamantylamin der allgemeinen Formel (II)

(II)

R-HN-(CBr₉)

12 3

in der R , R , R und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, entweder

a) mit einem Phenoxy-epoxypropanderivat der allgemeinen formel (III)

(X)_n

0-

R" C

CH

(III)

in der R , R , R , X und η die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, oder
b) mit einem Phenoxy-2-propanol der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

4 5 6
in der R , R und R , X und η die oben angegebene Bedeutung haben und Y ein Halogenatom darstellt, zu einem Alkohol der

109885/1985

allgemeinen Formel (I) umsetzt, in der R' ein Wasserstoffatom bedeutet, diesen Alkohol gegebenenfalls durch Veresterung in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) über-

7
führt, in der R den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis

13 C-Atomen bedeutet und gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung mit einer anorganisch sehen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
13. Arzneipräparate, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis Il und gegebenenfalls übliche, pharraakolo- : gisch verträgliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.