DE2130393A1

DE2130393A1 - Tetrahydronaphthyloxyaminopropanole,Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Praeparate,welche diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten

Info

Publication number: DE2130393A1
Application number: DE19712130393
Authority: DE
Inventors: Narayanan Venkatachala Lakshmi; Cimarusti Christopher Michael; Hauck Frederic Peter
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1970-06-22
Filing date: 1971-06-18
Publication date: 1971-12-30
Also published as: US3935267A; BE849191Q; DE2130393B2; DE2130393C3; DE2258995A1

Description

¹¹ Tetrahydronaphthyloxyaminoi)ropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten "

Priorität: 22. Juni 1970, V.St.A., Nr. 48 45Ö

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydronaphthyloxyaminopropanole der nachstehenden allgemeinen Formel I

Rl RS

(I)

und deren Stereoisomere und Salze, in welcher Formel mindestens einer der beiden Substituenten Z, Z . eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe R" bedeute-t und der andere Substituent ein Wasserstoff atom ist oder in welcher Z, Z zusammen eine zweibindige Säuerstoffbrücke (>0) darstellen, wobei R" eine Acylgruppe ist,

R
in welcher der Rest N^ am basischen Stickstoff bis zu

^R2

1 2 18 Kohlenstoffatome enthält und R , R gleich oder verschieden

10.9 85 3.,/ 1981

sind und Wasserstoffatome, niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl-, ■ Hydroxy-niedrigalkyl oder Phenyl-niedrigalkylgruppen sind, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit nicht mehr als einem zusätzlichen Heteroatom neben dem Stickstoffatom bilden, in welcher die Substi-

3 4 5 6 7
tuenten R , R , R , R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedrige Alkylgruppen darstellen und in welcher die Substituenten R , R und R gleich oder verschieden sind und Y/asserstoffatome, niedrige Alkylgruppen, monocyclische Aryl-niedrigalkylgruppen, niedrige Alk oxy gruppen, Carboxylgruppen oder monocyclische Cycloalkylgruppen bedeuten.

Im'Rahmen der Erfindung bedeutet der Ausdruck "niedrige Alkylgruppen" sowohl geradkettige als auch verzweigte Gruppen mit bis, zu 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl- und 2,2,4-Trimethylpentylgruppe.

Im Rahmen der Erfindung geeignete monocyclische Aryl-niedrigalkylgruppen sind die Benzylgruppe und die Phenäthylgruppe.

Der hier verwendete .Ausdruck "niedrige Alkoxygruppen" betrifft geradkettige und verzweigtkettige Gruppen mit der Struktur RO-,

R
wobei/irgendeine der vorstehend genannten niedrigen Alkylgruppen

Unter dem Ausdruck "Aminogruppen" werden im Rahmen der Erfindung nicht substituierte oder einfach bzw. zweifach mit niedrigen Alkylgruppen substituierte Aminogruppen verstanden, wobei die nie-

10 9 8 5 3/1981 BAD ORIGINAL *

driven Alkylgruppen der vorst-ehend gegebenen Definition entsprechen. Demgemäss sind Aminogruppen im Sinne der vorstehenden Erfindung die Amino-, !!ethylamino-, Äthylaraino-, Isopropylamino-, Heptylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Methyläthylamino-, Methylbutylamino- und Äthyl-i-propylaminogruppe.

Der Acylrest K" kann sich von Fettsäuren ableiten und daher ein Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylrest sein. Die Gruppe R" kann sich aber auch von einer langkettigen Fettsäure ableiten und dalier einen Hexanoyl-, Heptanoyl-, Decanoyl- oder Dodecanoylrest bedeuten. Ferner fallen unter Cij33 Definition auch lies te von mono cyclischen Arylsäuren und Arylalkansäuren, beispielsweise ein Benzoyl- oder Phenacetylrest.

Der Ausdruck "monocyclischer Arylrest" bedeutet im Rahmen der ;

Erfindung einen monoeyeIisehen carbocyclischen Alkylrest, bei- | spielsweise den Phenylrest,sowie substituierte Phenylreste, wie niedrigalkyl-Phenylreste, z.B. der o-, m- oder p-Tolylrest, der Äthylphenylrest und der Butylphenylrest. Ferner fallen unter diese Definition Di(niedrigalkyl)phenylreste, beispielsweise der 2,4-Dimethylphenylrest, der 3,5-Diäthylphenylrest. sowie Halogenphenylreste, z.B. der Chlorphenylrest, Bromphenylrest, Jodphenylrest und Fluorphenylrest. Ausserdem fallen unter diese Definition o-, m- oder p-liitrophenylreste, Dinitrophenylreste, bei spielsweise der 3,5-Dinitrophenylrest oder der 2,6-Dinitrophenyl rest,und schliesslich fallen darunter auch Trinitrophenylreste, beispielsweise der Picrylrest.

Unter die Bezeichnung "monocyclische Cycloalkylreste" fallen cyclische Reste mit 5 bis 6 Ringgliedern, beisjDielsweise der

109853/1981 BAD ORIOiNAt'

GyclGpropyl-, Cyelobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylrest.

In dem ein basisches Stickstoffatom enthaltenden Rest der nachstehenden Formel

R¹

(II)

bedeuten R und R jeweils Wasserstoffatome, niedrige Alkylreste, niedrige Alkenylreste, Hydroxy-niedrigalkylreste und Phenylniedrigalkylreste, so dass der Rest mit der vorstehend angegebenen Formel II eine Amirogruppe, eine niedrigalkyl-Äffiinogruppe, beispielsweise die Methylamino-, Äthylamino- oder Isopropylaminogruppe ist? ferner fällen unter die Formel II Di(niedrigalkyl)-aminogruppen, z.B. die Dimethylamine-, Diäthylamino- und Dipropylaminogruppe . Weiterhin fallen darunter niedrigalkenyl-Aminogruppen, wie die Allylamihogruppe, Di(niedrigälkenyl)aminogruppen, wie die Diallylaminogruppe (Hydroxy-niedrigalkyl )aminogrup-

pe^ wie die Hydroxyäthylaminogruppe, Di(hydroxy-niedrigalkyl)-aminogruppen, wie die Di(hydroxy'äthyl)aminbgruppe, Phenyl(niedrigalkyl}aminogruppen, wie die Benzylamino- und Phenäthylaminogrüppe, !-(niedrigalkyl5pheiiyl(niedrigalkyl)aminogruppen, wie die H-Methylbenzyiaminogruppe.

Die Gruppe der vorstehend angegebenen Formel II kann auch als

1 2 Ganzes einen heterocyclischen Rest bilden. Die Reste R und R können dann zusammen die Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatome bedeuten, welche zusammen mit dem Stickstoff- oder Kohlenstoffatom in der Gruppe der Formel II zusam-

einen
men / 5- öder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen

Ring bilden, welcher zusätzlich zu dem in der Formel II wieder-

10 9 8 53/1381 BAD ORIGINAL·

gegebenen Stickstoffatom nicht mehr als ein weiteres Heteroatom und weniger als insgesamt 21 Atome - ausgenommen Wasserstoff atome - enthält. Derartige heterocyclische lies te können 1 "bis 3 Substituenten aufweisen, beispielsweise niedrige Alkoxy-.gruppen oder niedrige Alkylgruppen der vorstehend definierten Art. Weitere geeignete Substituenten sind die Trifluormethoxygruppe, die Trifluormethylmercaptogruppe, N,N-Dialkylsulfamoylgruppen, wie die Ν,ϊί-Dimethylsulfamoylgruppe, niedrige Alkanoylgruppen der Formel R-G-, in welcher R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, beispielsweise eine Acetyl- oder Propionylgruppe. Weitere geeignete Substituenten sind Hydroxy-niedrigalkylgruppen, wie eine Hydroxymethyl- öder 2-Hydroxyäthylgruppe, ferner Hydroxy-niedrigalkoxy-niedrigalkylgruppen, wie die 2~(2-Hydroxy-äthoxy)-äthylgruppe, weiterhin niedrige Alkanoylniedrigalkylgruppen, wie die 2-Heptanoyloxyäthylgruppe, Carboxy-niedrigalkoxygruppen, wie die Carboxyraethoxy-, Carboxyäthoxy- oder Garboxypropoxygruppe, sowie auch 2-(niedrig Alkanoyloxy-niedrigalkoxy)niedrigalkylgruppen, wie die 2-(Decanoyloxyäthoxy)äthylgruppe.

Die vorstehend angegebene Gruppe mit der Formel II kann beispielsweise ein heterocyclischer Rest der nachstehend angegebenen Art sein: die Piperidinogruppe; eine niedrigalkyl-Piperidinogruppe, beispielsweise eine 2-, 3- oder 4--(niedrigalkyl)-Piperidinogruppe oder eine 4-(H-niedrigalkyl)Piperidinogruppe, wie die 2-(lthyl)piperidino- oder 4-(N-Isopropyl)piperidinogruppe; Di(niedrigalkyl)piperidinogruppen, v/ie eine 2,4-, 2,5- oder 3,5-Di(niedrigalkyl)piperidinogruppe, z.B. die 2,4-Pime- ._: thylpiperidino- oder 2,5-Di-tert.-butylpiperidinogruppej eine

109853/198.1 BAD ORIGINAL

(niedrigalkoxy)Piperidinogruppe, wie die 2-Methoxypiperidino- oder 3-Hethoxypiperidinogruppe; eine Hydroxypiperidinogruppe, beispielsweise die 3-Hydroxy- oder 4-Hydroxypiperidinogruppe; eine Aminomethylpiperidinogruppe, wie die 4-/uninomethylpiperidinogruppe; eine Pyrrolidinogruppe,* eine niedrigalkyl-Pyrrolidinogruppe, wie die 3-Methylpyrrolidinogruppe; eine Di(niedrigalkyl)Pyrrolidinogruppe, wie die 3,4--üimethylpyrrolidinogruppe; eine niedrigalkoxy-Pyrrolidinogruppe, wie die 2-Kethoxypyrrolidinogruppe; die Morpholinogruppe oder eine niedrigalkyl-I-lorpholinogruppe z.B. die 3-MethylmorpholinogruOOe,* err»e Di(niedrig-

^; die

alkyl)morpholinogruppe, z.B.'' 3,5-Dimet/iylraorpliolinogruppe, eine niedrigalkoxy-Morpholinogruppe, z.B. die 2-Me-fchoxyraorpholinogruppe, eine Thiamorpho lino gruppe,- eine niearigalkyl-Thiamorpholinogruppe, z.B. die 3-Methylthianiorpholinogruppe,· eine Di(niedrigalkyl)thiamorpholinogruppe, z.B. die 3,5-£imethylthiaraorpholinogruppe,* eine niedrigalkoxy-TMaraorpholinogruppe, z.B. die 3-Methoxythiamorphalinogruppe; die Piperazinogruppe oder eine niedrigalkyl-Piperazinogruppe,. z.B. die Π -Methylpiperazinogruppej eine Di-(niedrigalkyl)piperazinogruppe, z.B. die 2,5-Diinethylpiperazino- oder. 2,6-Dimethylpiperazinogruppe,· eine niedrigalkoxy-Piperazinogruppe, z.B. die 2-Methoxypiperazinogruppej eine Hydroxy~niedrigalkyl-piperazinogruppe, z.B. die Έ-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe; eine niedrigallcanoyloxyniedrigalkyl-Piperazinogruppe, z.B. die N ~(2-Heptanoyloxyätiiyl)-piperazino- oder N -(2-Proj)ionyloxyäthyl)-piperazinogruppe; eine Hydroxy-niedrigalkoxy-niedrigalkyl-Piperazinogruppe, beispielsweise die (H.ydroxymethoxymethyl,piperazinogruppe,^% eine Carboxy-niedrigalkoxypiperazinogruppe, beispielsv/eise die

10 9 8 5 3/1981

bai>

IT -(Carbomethoxy-, Carboäthoxy- oder Carbopropoxy)-piperazinogruppe; die Piperidylgruppe oder eine niedrigalkyl-Piperidyl-

eine
gruppe, beispielsweise^1-, 2-, 3- oder 4-(niedrigalkyl)Piperidyl~ gruppe, wie die 1-N-Hethylpiperidyl- oder 3-Äthylpiperidylgruppej eine Bi(niedrigalkyl)piperidylgruppe, beispielsweise eine 2,4-, 2,5- oder 3,5-Di(niedrigalkyl)piperidylgruppe, wobei die niedrige Alkylgruppe der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder der Isopropylrest ist; eine niedrigalkoxy-Piperidylgruppe, . wie die 3-I-lethoxypiperidyl- oder 2-Äthoxypiperidylgruppe; eine Hydroxypiperidylgruppe, z.B. die 3-Hydroxy-_r oder 4-Hydroxypiperidylgruppe; eine Aminoalkylpiperidylgruppe, beispielsweise die 4-Aminoäthylpiperidylgruppe, die Pyrrolidyl- oder eine niedrigalkyl-Pyrrolidylgruppe, z.B. die l-N-Methylpyrrolidylgruppe, eine Di(niedrigalkyl)pyrrolidylgruppe, a.B. die 2,3-Dimethylpyrrolidylgruppe, eine niedrigalkoxy—Pyrrolidylgruppe, z.B. die 4-li-Hcthoxypyrrolidylgruppe; die Morpholinylgruppe oder eine niedrigalkyl-Horpholinylgruppe, z.B.' die 3-Methylmorpholinylgruppe; eine Di(niedrigalkyl)morpholinylgruppe, z.B.ι f-Hethyl-4-K-äthylciorpliolinylgruppe; eine niedrigalkoxy-Morpholinylgruppe, z.B. -die 2-lthoxymorpholinylgruppe,· die Thiamorpholinyl- oder eine niedrigalkyl-Oiiaiaorpholinogruppe, z.B. die 3-Äthylthiamorpholinylgruppe ,* eine Di(niedrigalkyl )thiaiaorpholinylgruppe, z.B. die ^-Metnyl^-lT-äthylthiainorpholinylgruppe/ eine niedrigalkoxy -Ihiamorpholinogruppe, z.B. die 3-Methoxythiamorpholinylgruppe,* die Piperazinylgruppe sowie eine durch Alkyl-, DialkylJ

-gruppen

Alkoxy- oder Hydroxy-niedrigalkyl/substituierte Piperazinylgruppe.

109853/1981 BADORfGlNAt

Die neuen Tetrahydronaphthyloxyaminopropanole der Erfindung gemäss der vorstehend angegebenen Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren Additionssalze. Derartige Säureadditionssalze sind in vielen Fällen von grossem Nutzen, um die gebildeten Reaktionsprodukte aus den Reaktionsraisehungen abzutrennen, indem man das betreffende· Salz in einem Medium bildet, in welchem es unlöslich ist. Daraus kann dann die freie Base durch Neutralisation gewonnen werden, beispielsweise mittels einer Base, wie Natriumhydroxid. Aus der so gewonnenen freien Base kann dann mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure wiederum ein beliebiges anderes Salz hergestellt werden. Geeignete Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochloride und Hydrobromide, ferner SuIfate, Nitrate, Phosphate, Borate, Acetate, Oxalate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate, Methansulfonate, Benzolsulf onate und Toluolsulfonate. Auch können quarternäre Ammoniumsalze gebildet werden, indem man die freie Base mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel umsetzt, beispielsweise mit einem niedrigen Alkylhalogenid, wie mit Methylchlorid_: oder Äthylbromid, oder, mit einem niedrigen Alkylsulfat, wie mit Methylsulfat. Eine solche Quaternierung kann auch durch Umsetzung mit einem Aralkylhalogenid erfolgen, beispielsweise mit Benzylchlorid oder mit einem Aralkylsulfat, beispielsweise mit Benzylsulfat.

Bevorzugt sind im Rahmen der Erfindung Verbindungen der vorste-

hend angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher die Reste R ,

4 5 6 7 8 Q in

R\ R , R , R', R , R* und R^±u alle Wasserstoffatome sind, während R eine niedrige Alkylgruppe oder insbesondere ein Waaser-

10 9 8 5 3/1981 BAD ORIGINAL

stoffatom ist, " E eine niedrige Alkylgruppe, insbesondere die Isopropylgruppe ist und Z Wasserstoff bedeutet, während Z eine Hydroxylgruppe ist, oder in der Z und Z zusammen eine, zweibindige Sauerstoffbrücke darstellen.

Die erfindungsgemassen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I eignen sich insbesondere zum Enthärten von Wasser und als Antikorrosionsmittel für Motorenschmiermittel.

Weiterhin eignen sich Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I als Mittel zur Bekämpfung von fibrillären Zuckungen, beispielsweise zur Verhütung der Herzarrythmie bei Säugetieren, v/ie durch Inhibierung der ß-adrenergischen Rezeptoren im Myocardium. Für diese Zwecke kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz in üblicher Dosierungsform eingesetzt werden, beispielsweise als Tablette, Kapsel, Elixier oder inQizierbares t Präparat, wobei gleichzeitig die erforderlichen Trägermaterialien, Excipientien, Schmiermittel, Püfferstoffe und dergleichen, mit eingearbeitet werden. Die-betreffenden Verbindungen können in einzelnen oder unterteilten Dosen von etwa 5 bis 25 mg/kg/ Tag» vorzugsweise in Dosen von etwa 4 Ms 10 mg/kg 2 bis 4 mal täglich verabreicht werden. Demgemäss bezieht sich die Erfindung auch auf pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.

Nachstehend sind die Formelbilder für einige Verbindungen wiedergegeben, welche unter die allgemeine Formel I fallen:

109853/198 1

HO

OCH₂-CH-CH₂N OH

HO

OCH₀-CH-CH₀N

OH i-<

HO
HO

OCH₂-CH-CH₂N OH

'■/

HO

0-CH₂-CH-CH₂N

^CH

1-C₃H₇

^C2^H5 ^C2^H5

0-C

HO

C₂H₅

C -

OH CH.

CH.

109853/ 1981

HO

O CH,

CH-OH

CH N' NH

COOH

0-CH₂CH-CH₂N OH

OCH,

OCH.

C₂H₅OH

O-CH CH

HO

o-c

COOH

CH.

109853/1981

OH

1-C₃H

< To

0-CH₀CH-CH₀-N 2 I 2

1-C₃H₇

CH.

OCH₀CH-CH₀-N

OCH CH-CH₀-N 2, 2 '

OH

HO

109853/1981

OCH₂CH-CH₂-N Q

OH

HO

OCH₀CH-CH₀-N . 2 ι

OH

C₃H₇

OCH₀C
² I

CH₂-N

HO
HO

OH ι—COOH

CH₂-CH=CH₂

^C3^H6 ^CH3

^C2^H5

OCH

C -

I OH

C -

CH.

^CH2^CH2<O

109853/1981

213Π393

HO

OCH_C — C

2|
OH

ι—COOH - OCH.

/^CH2

HO

0-CH₂CH-CH₂-N

CH.

CH

^C5^H11

O-CH

CH-I OH

^C5^H11

CH N

CH.

COOH

21.

CH₃CO

0-CH₂CH-CH₂-N

OH X-C₃H₇

109853/1981

C H -CO

^{2 5} Ii

OCH CH-CH -N

²I

OH

CH₃-CO CH--CO

³ II O

OCH₀CH-CH-N

OH

O >-^co

OCH ,XH-CH₀-N

COOH

C H, „-CO 6 13 ₍

OCH₀CH-CH₀-N 2|

10985 3/198

Die erfindungsgemässen Verbindungen geraäss der allgemeinen Formel I können auf verschiedene Weise hergestellt v/erden.

Gemäss einer Ausführungsform dieses Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I in der mindestens einer der Substituenten Z und Z eine Hydroxylgruppe ist, während der andere ein Wasserstoffatoni darstellt, in der folgenden V/eise hergestellt:

Ein 1-(5,8-Dihydronaphthyloxy)-3-(substituiertes amino)-2-propanol der nachstehenden Formel III

C -

OH

(III)

in welcher die Substituenten R bis ΙΪ die vorstehend angege-

Bedeutung,
bene naben und welches gemäss der Arbeitsweise der Offenlegungssciirift 1 950 742 hergestellt worden ist, wird mit Diboran oder einem einfach oder zweifach mit einer niederen Alkylgruppe substituierten Boraii umgesetzt und anschliessend oxydativ behandelt. Auf diese V/eise erhält man eine Mischung von Alkoholen der allgemeinen Formel I, in welcher einer der Substituenten Z, Z eine Hydroxylgruppe und der andere Substituent ein V.'anserstoffatoni ist. Diese Reaktionsmischung lässt sich durch Chromatographie mittels einer Säule oder durch fraktionierte Umkristalll-

109853/ 1981

BAD ORfiÄL

sation oder durch Bildung geeigneter Derivate beispielsweise der entsprechenden Hydrohalogenide, insbesondere der Hydrochloride, in die einzelnen Komponenten auftrennen.

G-emäss einer anderen Ausführungsform lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher die Substituenten Z, Z zusammen eine zv/eibindige Sauerstoffbrücke bilden oder bei denen mindestens einer diesa^Substituenten eine Hydroxylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom ist, dadurch herstellen, dass ein Naphthol der nachstehenden allgemeinen !Formel IV

OH

(IV)

R¹⁰

in flüssigem Ammoniak, welches ein Alkanol_;wie Äthanol, Isopropanol oder t-Butanol enthält, mittels eines reaktiven Metalls, wie Natrium oder Lithiumireduziert wird (vergl. Organic

Synthesis, Coll, Bd. 4-, S. 887 (1963)). Auf diese Weise wird ein 5,8-üihydronaphthol der nachstehenden Formel V

OH

erhalten, welches weiterhin mit einem Epoxid der nachstehenden allgemeinen Formel VI

109853/1981 BAD

-Ib-

C-R"

(VI)

R⁵ R⁷

in welcher Y Chlor oder Brom bedeutet, zu einen l^(2,3~B propoxy)-5,8-dihydronaphthalin der nachstehenden Formel VII umgesetzt wird

- C-R'

(VII)

Das so gev/onnene 5,8-Dihydronaphthalin der Formel VII wird dann in einem inerten Lösungsmittel^beispielsweise Kohlenstoffdichlorid (CB^C^X mit einer organischen Persäure, v/ie m-Chlorperbenzoesäure, Perbenzoesäure, Pernitrobenzoesäure oder Peressigsäure zu dem entsprechenden 2,3-Epoxy-6,7~epoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylather der nachstehenden Formel VIII umgesetzt*

109853/1981 BAD ORKÄL

C-R'

(VIII)

Du3?Cii Erhitzen dieses Äthers mit einem Arnin der nachstenenden allgemeinen Formel IX

HIT

(IX)

in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie n--Propanol, Benzol oder Toluol während etwa 16 bis 24 Stunden unter Rücicflussbediii^un^enkann das entsprechende l-/~(6,7-£poxy-5»6,7>ü-tetrahydro-l-naphthyl)-oxy_7-3~(substituiertes amino)-2-propanol der nachsthenden Formel X

R⁷ R³

(X)

erhalten v.-erden. ,«liiie andere Ausführun^sforn besteht darin, dans man die Reiiktionskoiajjonenten in einer Druchbombo nach Pari'

109853/1981

6 bis 12 Stunden lang auf Temperaturen von etwa 70 Ms 11O°C erhitzt.

Das so gewonnene Pröpanol der vorstehend angegebenen Formel X kann dann durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriümborhydrid, oder durch kata-

in

lytische Behandlung"¹ 1,2, 3,4-Tetrahydro-5-/2-hydroxy-3-(substituierte amino )-propoxy_7-2( oder 3)-naphthole aer allgemeinen Formel XI

(χι)

in welcher einer der Substituenten Z, Z eine Hydroxylgruppe und der andere Substituent ein Wasserstoffatom ist, überführt werden. Die Reaktionskomponenten werden anschliessund durch Chromatographie voneinander getrennt und isoliert.

109853/1981

BAD ORIGINAL»

Verbindungen der vorstehenden Formel XI,

in welcher einer der Substituenten Z, Z eine Hydroxylgruppe und der andere Substituent ein Wasserstoffatom ist. können auch hergestellt v/erden, indem man 6- oder 7-Methoxy-l-tetralone als Ausgangsmaterialien verwendet und diese Tetralone der nachstehend angegebenen Formeln XII und XIIl

(XU)

oder

(XIII)

109853/1981 BAD

bei Temperaturen von etwa 240 bis 280°C und vorzugsweise von etwa 245 bis 265 C mit einem dehydrierend wirkenden Mittel, beispielsweise Schwefel oder Palladiun-auf-Holzkohle umsetzt und anschliessend das gebildete 6- oder 7-I-iethoxy-l-naphthol der · nachstehenden Strukturformel XIV oder XV

OH

oder

(XIV)

(XV)

aus der Reaktionsmischung abtrennt, beispielsweise durch Chromatographie.

Das so erhaltene Methoxynaphthanol v/ird anschliessend nach Birch durch Reaktion mit Lithium in Anwesenheit von flüssigem Ammoniak reduziert und dann mittels Säure zu dem 5-Hydroxy-3,4-dihydro-2(oder 3)(lH)-naphthalenon hydrolysiert. Die betreffenden liaphthalenone v/eisen die nachstehenden Strukturformeln

XVI und XVII auf. OH

oder

Das liaphthalenon v/ird dann mit einem reduzierenden Mittel behandelt, beispielsweise einem Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, in einem unterhalb 100 C siedenden alkoholiscnen

109853/1981 BAD ORIGINAL·

Lösungsmittel, wie Methanol, wobei die Temperatur unter 100⁰C und vorzugsweise unterhalb 30 C liegen soll. Arischlies send setzt man Essigsäure zu der Reaktionsmischung hinzu und entfernt das Lösungsmittel. Auf diese V/eise erhält man ein 5,6,7,8-Tetrahydro-l,6-(oder 7)-naphthalindiol der nachstehenden Formel XVIII

oder XIX

OH

H0_

(XVIII) (XIX)

Dieses Tetrahydronaphthalindiol wird dann durch Zusatz eines Alkalimetallalkoxids, beispielsweise von NaOCIL, in einem unterhalb 100 C siedenden alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol. : in das entsprechende. Alkalinetallsalz überführt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält so das trockene Salz, welches dann mit einem Epoxid der Formel VI, beispielsweise Epiciilorhydrin in einem Lösungsmittel, wie Dimethi'lsulfoxid zu einem 1,2,3,4-SetraliydrO-5-/2,3-epoxypropoxy_7-2(oder 3)-naphthol der nachstehenden Formel XX oder XXI umgesetzt wird.

109853/ 1981

O.

C —

(XX)

(XXI)

Ein solches Epoxypropoxynaphthol kann v/ei terhlr n.it einem Amin der vorstehend angegebenen Formel IX

(ix)

unter Bildung von Verbindungen der nachstehenden Struktur umgesetzt v/erden:

(XXIlI)

2,3-trans (oder eis )-l ,2,3,4-Tetrahydro-5~/2~h5-droxy-3- (substituierte amino )-propoxv7-2,3-naphthalindiole der Formel XXiV

109853/ 1 981

BAE>

- as-

(XXIV)

10

können hergestellt werden, indem man ein 5,ö-Mhydronaphthol der vorstehend angegebenen Formel V

OH

(ν)

in Essigsäureanhydrid und einer organischen Base, "beispielsweise Pyridin auflöst und dadurch das entsprechende Acetat der nachstehenden Formel XXV

(XXV)

gewinnt. Das 2,3-trans-lsomere wird aus diesem Acetat gewonnen, indem man das Acetat in Essigsäure auflöst und dann die Lösung mit etwa der 2-bis 4-fachen äquivalenten Menge an Silberacetat und 1 bis 2 Äquivalenten Jod behandelt. Anschliessend erhitzt man die Mischung 1 bis 24 Stunden lang unter einer Schutsschicht von Stickstoff auf etwa BO bis 120 C und erhält nach einer basi-

109853/1981 BAD ORIGINAL

sehen Hydrolyse das trans-5,6,7,8-2etrahydro~l,6,7-naphthalintriol der nachstehenden Formel XXVI

OH

(XXVI)

10

Dieses trans-5,6,7,8-Tetrahydro-l,6,7-naphtnalintriol lässt sich durch Umsetzen mit einem Alkalimetallalkoxid, wie Katriuminethoxid.in einem unterhalb 100 C siedenden alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, unter einer Schutzschicht aus Stickstoff, anschliessende Entfernung des Lösungsmittels und Verrühren des Rückstandes in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid oder IJimethylformamid, und Umsetzen mit einem Epoxid der allgemeinen Formel VI, wie Epiciilorhydrin. unter einer Schutzschicht aus Stickstoff in das entsprechende 2,3-trans-l,2,3,4-Tetrahydr0-5-/2.,3-(epoxy)-propoxyJ7-2,3-naphthalindiol der nachstehenden Formel XXVII

R"

(XXVII)

HO HO	I	109	9	53/	198 1
				BAD	ORIGINAL
überführen.
	8

X- ■»

Dan liaphthalindiol der Formel XXVII wird dann mit einem substituierten Amin der Formel IX

HN (IX)

\ 2

zu dem entsprechenden 2, 3-trans-l, 2, 3,4-'i¹etrahydro~5~/2-hydroxy-3-(substituierten amino)-propoxy_/^r-2,3-naphthalindiöl der Strukturformel XXVlII umsetzen.

„6

(XXVIlI)

Das entsprechende cis-Isomere der Strukturformel XXIX

N'

(XXIX)

v/ird hergestellt, indem man das Dihydronaphthalinacetat der nachstehenden Forrael XXV

109853/ 1981

(XXY)

in Essigsäure und Wasser auflöst (vorzugsweise 92 bis 98 und insbesondere 96 Prozent Essigsäure) und anschliessend diese Lösung in der vorstehend beschriebenen V/eise für das transrlsomere mit Silberacetat und Jod durch Erhitzen unter einer Schutzschicht aus Stickstoff behandelt. Durch basische Hydrolyse bekommt man so das cis-5,6,7,8-Tetrahydx^o-l,6,7-naphthalintriol der nachstehenden Formel XXX

OH .

(XXX)

das sich zu dem entsprechenden 2,3-cis-l,2,3,4-ietrahydro-5-22,3-(epoxy)-propoxy_/-2,3-naphtiialindiol und weiterhin zu dem entsprechenden 2,3-cis-l,2,3,4-i'etrahydro-5-//?-hydroxy-3-(substituierten amino)-propoxy7-2,3-naphthalindiöl in gleicher umsetzen lässt, wie es vorstehend für das trans-Isomere beschrieben worden ist.·

Andererseits lässt sich auch das 2,3-trans-l,2,3,4-Tetrahydro-5-/2-hydroxy-3-(substituierte amino)-2,3-naphthalindiol-lsomere der Strukturformel XXVIII herstellen, indem man von dem

109853/1981 BAD ORIGINAL

.χ-

5,8-Dihydro-l-naphthol der nachstehenden Formel IV

OH

ausgeht und eine gekühlte Lösung (Temperatur unterhalt) 30⁰C) des Naphthols in Äthylacetat mit m-Chlorperbenzoesäure vermischt und dann die dabei erhaltene Aufschlämmung mit einer Mischung aus Äthyläther und wässrigem liatriumbicarbonat versetzt. Auf diese Ueise erhält man das 5,6,7,8-Tetrahydro-6,7-epoxy-lnaphthol der nachstehenden Pormel XXXI ,

OH

(XXXI)

v/elches anschliessend in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 60 C mit wässriger Perchlorsäure umgesetzt wird. Das sich bildende trans-5,6,7,8~'i'etrahydro-l,6,7-naphthalintriol der Strukturformel XXVl kann dann in der vorstehend beschriebenen Weise in das entsprechende 2,3-trans-1,2,3,4-Tetrahydro-5-/~2,3-(epoxy)-propoxy/-2,3-naphthalindiol der Strukturformel XXVII und weiterhin in das 2,3-trans-l,2,3,4-Tetrahydro-5-/2-hydroxy-3-(substituierte amino )-propoxy_7-2,3-naphthalindiol der Pormel XXVIlI überführt werden.

Eine Mischung aus 1,2,3,4-Tetrahydro-5-/2-hydroxy-3-(substituiertes amino)-propoxy7-2-naphthol und dem entsprechenden

1098 53/19,8 1 BAD

• -χ-

3~Haph.th.ol (vergl. Strukturformeln XXII und XXIII) kann aus dem 5,6,7,ö~Tetrahydro-6,7-epoxy-l-naphthol der .Formel XXXI in der folgenden Weise hergestellt werden:

Die Tetrahydro verbindung der Formel XXXI wird durch Behandlung mit einem komplexen Hetallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid . oder katalytisch durch V/asserstoff in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators in der vorstehend beschriebenen V/eise zu dem Gemisch der beiden naphthole reduziert. Diese Mischung v/ird dann in der vorstehend beschriebenen Weise in die entsprechenden Epoxide und schliessend in die entsprechenden Aminoalkohole umgewandelt.

Ester von Verbindungen der Formel I, welche die nachstehende Strukturformel aufweisen,

N'

(XXXII)

OH R

1 "12

in welcher die Substituenten Q, Q die Gruppierung -OCR

12
bedeuten, in welcher E eine niedrige Alkylgruppe, eine monocyclische Aryl- oder eine niedrigalkyl-monocyclische Arylgruppe bedeutet.und der andere Substituent Q jeweils ein V/asserstoffatom ist, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, in welcher einer der Substituenten Z, Z eine Hydroxylgruppe und der andere Substituent ein V/asserstoffatom ist,

109853/1981

BÄ0 ORIGINAL

Aceton oder einem Aldehyd der Strukturformel XXXIIl

(XXXIII)

12 '

IT-C=O

in Gegenwart eines unterhalb 100 siedenden Lösungsmittels un~

] 2
setzt, wobei R' die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Als Losungsmittel eignen sich dabei z.B. Benzol oder Chloroform, ßs wird dabei zunächst eine Oxazölidinverbindung der nachstehenden Strukturformel XXXIV

(XXXIV)

gebildet, welche anscnliessend mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, welches sich von einer der vorstehend definioz'tcn Säuren ableitet, in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie Pyridin, zu einem Ester des Oxazolidins der nachstehenden Formel

I c

R I C

i .

N-R' R¹²

(XXXV)

109853/1981 BAD ORIGINAL

umgesetzt wird. Gemäss einer anderen Arbeitsweise kann auch das Reaktionsprodukt aus dem Oxazolidin und dem Säureanhydrid oder Säurehalogenid mit Phosgen zu einer Verbindung der Strukturformel XXXVa

o —

R C

R"

.I c

I O

(XXXVa)

umgesetzt werden.

Die Oxazolidinverbindungen der Strukturformel XXXV und XXXVa können dann durch Säurehydrolyse unter Verwendung verdünnter wässriger Säure in der vorstehend beschriebenen V/eise zu einem Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.

I.

R'

OH

(xxxvi)

109853/ 1 981 BAD ORIGINAL

R"

,—R

—R

C-OH

(XXXVII)

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1-/T 6, 7-Epoxy-5,6,7> 8-tetrahydro-1-naphthyl)o>:y.7-3-( isopropyl aiaino )-2-pr opanol

(a) 2,3-1UpQXyPrQPyI-G, 7-epoxy-5,6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl-

äther

Zu einer gut gerührten Lösung von 7 g (0,03 m) der Verbindung l-('2,3-Epoxypropo3cy)-5,8-dihydronaphthalin, welche geraäss der Arbeitsweise der Offenlegungsschrift 1 950 742 hergestellt worden ist, in 60 ml CH₂Cl₂ wird eine lösung von 7,1 g (0,03 m) 85prosentiger m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml CH₂Cl₂ mit einer solchen Geschwindigkeit tropfenweise zugesetzt, dass die Temperatur im Bereich von 25 bis 3O⁰C gehalten wird. Man rührt diese Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur. Anschliessend wird der ausgefallene Niederschlag (m-Chlorbenzoesäure) abfiltriert und der in CH₂Cl₂ gelöste Extrakt wird nacheinander mit gesättigter liatriumbicarbonatlöDung und Wasser gewaschen. Man trocknet dann über Hagnesiumsulfat und verdampft die Lösung im Vakuum. Man gev/innt dadurch 7,2 g eines Öls, welches sich ver-

109853/1981

festigt. (Ausbeute 95 Prozent). Eine Probe Ύ/ird aus Äther umkristallisiert, wodurch weisse HadeIn mit P.=85 bis 87⁰C erhalten werden. ^- JJfJL₁ 1330-1350 cm"¹ (Epoxy), TCDCl₇ Abwesenheit

von Viny!protonen 4,0 - 4,2 Region.

Analyse	für	^G13^H14°3^;	71	C	6	H
		berechnet:	71	,54;	6	,47
		gefunden:	,50;	,77

(b) 1-/(6,7-Bpoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl)oxy/-3-(iso-

propylamino )-2-pi*opanol

Eine kleine Parr-Bombe wird mit einer Lösung von 4,3 g (0,02 m.) 2,3-Epoxypropyl-6,7-epoxy-5,6,7,8~tetrahydro-l~naphthyläther in 34 ml (0,4 ei. ) Isopro-pylamin beschickt und 10 Stunden lang im Ölbad auf etwa 70 bis 80⁰C erhitzt (gemessener Druckwert:

3,5 Kp/cm ). Man dampft dann überschüssiges Isopropylamin im Vakuum ab und erhält so 5,3 g eines braunen klebrigen Feststoffes. Durch ICristallisation aus einer Äther-Pentan-Hischung erhält man 2 g eines schmutzig-weissen Peststoffes, P. = 106 bis 110°C. Eine zweite Umkristallisation aus Äther ergibt 0,6 g eines weissen Peststoffes als erstem niederschlag mit einem P. = 115 bis 117°C.

λ Nujol' ³⁵²° ^οπΓ1 (HH),.1330-1350 cm"¹ (Epoxy), TCDCl₃ 8,8 - 9,0 A-CH(CH₃)₂7.
Analyse für C₁₆H₂₃NO₃: C H N

berechnet:' 69,28; 8,36; 5,05 ^c/°.

gefunden: 69,47; 8,33; 5,09 %.

109853/1981

Beispiel 2

1,2,3, 4-'Jetrahydr o-5--/2-hydroxy-3- (isopropylamino )propoxy7-2-naphthol und/oder 1, 2, 3,4-Tetrahydro-5-/"2-hydroxy-3-(isopr opylamino) pr opoxy./-3-na.phthol

Zu einer gut gerührten Aufschlämmung von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Äthyläther setzt man tropfenv/eise eine Lösung von 5,5 g (0,02 ra.) 2,3-tfpoxy-l,2,3,4-tetrahydro-5-Z2~hydroxy-3-isopropylamino)prGpoxy7-ϊlaphthalin in 100 ml Dioxan zu. Man erhitzt 12 Stunden lang unter Rückfluss und zersetzt dann den Überschuss an Hydrid ö.\"">h Zugabe einer wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat. Anschliessend wird filtriert, liach Entfernen des Lösungsmittels verbleibt eine Mischung aus Alkoholen, welche in Benzol aufgenommen und mittels 150 g basischem Aluminiumoxid mit dem Aktivitätsgrad III chromatographiert wird. Mittels Mischungen von Chloroform und Methanol werden die gewünschten Reaktionsprodukte eluiert. Durch Amimpfen mit kristallinem Material (Beispiel 3) kristallisiert das 2-Isomere und das j 3-Isoraere (vergl. Beispiel 7) aus.

Beispiel 3

1,2,3,4-Tetrahydro-5-/2--hydroxy-3-( isopr opylamino )-propoxy7-2-naphthol, Oxalatsalz (1:1)
(a) 6-Methoxy-l-naphthol

Eine innige Mischung aus 81,5 g (0,462 Mol) 6-Methoxy-l-tetralon und 14,5 g (0,465 Mol) Schwefel wird 6 Stunden lang auf 240 bis 250 C erhitzt und dann wird diese Mischung destilliert. Man erhält so 39,8 g eines Öls mit einem Siedebereich von 158 bis 164 C bei einem Druck von 0,3 bis 0,5 mm/Hg. Man chronato-

109853/1981 BAD ORIGINAL

graphiert dieses Öl über Aluminiumoxid mit einem Aktivitätswert IV und kristallisiert anschliessend aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat im Verhältnis 9 : 1 um. Auf diese "./eise erhält man in 3 Anteilen insgesamt 23,9 g'6-Methoxy-l-naphthol (Ausbeute: 29 Prozent). F. = 84. bis 86°C (Lit. Wert. F = 84,5 bis 85°C) Tet., 19 (12) 1919 (1963).

5~Hydroxy-3, 4-dihydro-2 (IH)-naphthalenon Zu einer gerührten Aufschlämmung von 8,0g (0,04-8 Hol) des 6-Hethoxy-l-naphthols in 200 ml flüssigem Ammoniak, welches durch äusSere Kühlung auf einer Temperatur un ¹JC.'.Laib Rückflusstemperatur gehalten wird, setzt man im Verlauf von 25 Kinuten 1,05 g (0,15 Grammatom) Lithium in Bandform hinzu. Π an hält noch weitere 10 Hinuten lang auf dieser Temperatur und setzt dann im Verlauf von 30 Minuten 20 ml Äthanol hinzu. Sobald die blaue Farbe verschwunden ist, ist das Ammoniak vollständig abgedampft und der Rückstand wird über liacht unter einer Schutzschicht aus Stickstoff mit einer Mischung aus 50 ml Wasser, 50 ml Tetrahydrofuran und 35 ml konzentrierter Salzsäure gerührt. Man extrahiert dreimal mit je 100 ml Chloroform, trocknet und entfernt.das Lösungsmittel. Auf diese Weise erhält man 7,24 g eines Feststoffes. Durch Umkristallisieren aus einem 'Hexan-Äthylacetatgemisch (Mischungsverhältnis 4:1) erhält man 5,04 g des betreffenden Ketons in einer Ausbeute von 68 >'ό. F. = 168 bis 171°C (Lit. Wert: F. = 155 bis 162⁰C, Zers.), JACS 80, 2887 (1958).

(c ) 5,6,7,8-Tctrahydro-l,b-naphtnalindiol

Eine Probe voxx 3,7 g (0,0235 Mol) des 5-Hydroxy-3,4-dihvdro-L⁵

109853/ 1981 BAD ORIGINAL

(lH)-naphthalenons in 125 ml Methanol wird zu einer gekühlten Lösung von 1,0 g (0,025 Mol) Natriumborhydrid in 25 ml Methanol zugesetzt. Man erhält 150 Minuten lang auf O⁰C, setzt dann 7,2 g Essigsäure hinzu und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man schüttelt mit Wasser und Methylenchlorid aus und erhält so nach weiterer Extraktion, und Entfernung des Lösungsmittels 3,54 g des Rohproduktes. Durch Umkristallisieren aus einem Hexan-Äthylacetatgemisch erhält man 2,92 g Feststoff_; F. ~ 126 bis 128,5°C. (Lit. Wert: F = 127 bis 128⁰C) JACS, 80, 2887 (1958).

(d) 112,3,4-Tetrahydro-5~/2,3-epoxy-propoxy7~2-naphthol Unter einer Schutzschicht aus Stickstoff wird eine Lösung von 2,46 g (0,015 Mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-l,6-naphthalindiol und 810 mg (0,015 Mol) Natriummethoxid in 30 ml Methanol hergestellt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man rührt den sich bildenden Schaum über Nacht mit 20 ml Dimethylsulfoxid und 1,40 g (0,015 Mol) Epichlorhydrin, giesst dann in 200 ml Wasser ein und extrahiert viermal mit Anteilen von ; 125 ml Äther. Durch Trocknen und Entfernung des Lösungsmittels erhält man 3,06 g eines Öls, welches durch Chromatographieren an 75 g Silicagel gereinigt wird. Durch Eluieren mit Hexan-Chloroformmischungen erhält man insgesamt 1,56 g des betreffenden Naphthols (Ausbeute 49 Prozent) mit einem einzigen Flecken auf TLC.

(e) 1,2,3 f 4-Tetrahydro-5-Z2-hydroxy-3- (isopropylamino )-propoxy_7-

2-naphthol

Eine Lösung von 1,50 g Epoxid in 15 ml Isopropylamin wird 8 Stunden lang bei 90 C in einer Bombe erhitzt. Durch Entfernen

109853/1981

des Lösungsmittels erhält man einen Feststoff, welcher dreimal aus Acetonitril umkristallisiert v/ird. Die Ausbeute beträgt 1,21 g, P. = 136 bis 141°C.

Analyse für (	68	C	9,	H	5,	N
	69 69	,78;	- 9, 9,	02;	5, 5,	01;
	,87, ,61;	08, 17;	09*
■^!l6^H25^NO3^:
berechnet:
gefunden:

(f) 1,2,3> 4-Tetrahydro-3-/2-hydroxy-3-( isopropylamino )-v-rox>oy.yJ-

2-naphthol, Oxalatsalz

Ourch Umsetzen des naphthols mit äquimolaren Mengen Oxalsäure und Amin in Acetonitril wird das entsprechende Oxalsäuresalz hergestellt. Der gebildete Feststoff wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so eine Ausbeute von 1,19 g, F. 163 bis 164,5°C.

Analyse für C₁₈H₂γΙΤΟγ: CHH

berechnet: 58,52; 7,37; 3,79 ^;

gefunden (Anal.7^13-67:) 58,20; 7,30; 3,91 ',O.

B e is ρ i e 1 4

2,3-trans-l ,2,3,4-'Ietrahydr o-5-/2-hydr oxy-3- (isoproOylamino )-propoxy_7-2,3—naphthalindiol
(a) 5,6ρ 7, e-^ffetrahydro-6, 7-epoxy-l-naphthol 25,0 g (ca. 0,12 Mol) m-Chlorperbenzoesäure werden im Verlauf von 10 Minuten zu einer eisgekühlten Lösung von 14,6 g (0,10 Mol) 5,8-Dihydro-l-naphthol in 225 ml Äthylacetat zugesetzt. Das Naphthol wurde gemäss der Arbeitsweise von "Org. Syn., Coll., Bd. IV, S. 887 hergestellt. Han lässt 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen und giesst dann die Auf-

109853/1981

schlämmung in eine gerührte, gekühlte Mischung aus 500 ml Äther und 300 ml lOprozentiger liatriumbicarbonatlösung ein. liach 15 Minuten wird die organische Phase abgetrennt, mit V/asser gewaschen, mit gesättigter Salzlösung gewascnen und getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein Öl, welchen mit zwei Anteilen von jeweils 100 ml siedendem Hexan angerieben wird. Der Rückstand wird aus 150 ml einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Verhältnis 1:1) umkristallisiert. Man erhält so 6,6 g (Ausbeute 41 Prozent) des 5,6,7,8-Tetrahydro-G,7-epoxy-l-naphthols P. = 143 bis 146⁰C. Zwei weitere Umkristallisationen einer kleineren Probe ergeben eine analytische Probe mit P. = 149,5 bis 151°C

Analyse für C_lo ^Hio^O2^{: C H}

berechnet: 74,05; 6,22 <■/>; :

gefunden: 74,01; 6,21 J».

trans-5,6,7, β-Tetrahydro-l, 6,7-naphthalintriol Eine Lösung von 8,0 g (0,048 Mol) des 5,6,7,8-'J}etrahydro-6,7-epoxy-1-naphthols in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf O⁰C abgekühlt und werden 20 ml Y/asser und 0,5 ml 70prozentiger Perchlorsäure zugesetzt, liach 4 Stunden werden weitere 1,5 ml der Säure zugesetzt und· dann wird die Lösung weitere 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und schliesslich mit jeweils 100 ml Äther, 100 ml wässriger lOprozentiger Hatriurnbicarbonatlösung und 100 ml gesättigter Salzlösung verdünnt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 150 ml eines Gemisches aus Äther und Tetrahydrofuran (1 : 1) gewaschen. Die organische Phase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Man erhält so ein Öl, welches sich beim

10 9 8 5 3/1981 BAD ORIGINAL

Anreiben mit Chloroform verfestigt. Durch Umkristallisation erhält man 2 Niederschläge von insgesamt 4,85 g, welche aus Äthylacetat umkristallisiert v/erden. Man erhält so 3,84 g feststoff mit einem I\ = 179,5 bis 181 ,'5⁰C. Durch zweimalige Umkristallisation einer kleineren Probe erhält man die Analysenprobe mit einem ΊΡ. von 183 bis 184 C.

Analyse für Οχ_Ο ^Η12°3^: ° ^H

berechnet: 66,65 j 6,71 ^cß>) gefunden: 67,05; 6,90 ?£.

(c) 2,3-trans-l ,2,3,4-1'etr ahydr0-5-/2, 3-(epoxy )-propoxy7-2, 3-

n aph th al ind i ο 1

Eine Lösung von 3,60 g (0,02 Mol) des 5,6,7,8-Tetrahydro-l,6,7-naphthaiintriols in 100 ml Methanol wird auf 0 C abgekühlt und dann wird eine lösung von 1,08 g (0,02 Mol) liatriummethoxid in Methanol zugesetzt. Das lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand 1 Stunde lang bei einem Druck von 0,05 mm/Hg i auf 50 G erhitzt. Anschliessend löst man ihn in 80 ml Dimethylsulfoxid auf und verrührt über liacht unter einer Schutzschicht aus Stickstoff mit 3,68 g (0,04 Mol) Epichlorhydrin. !lach v/eiteren 17 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 250 ml V/asser aufgelöst und dreimal mit je 150 ml Äther sowie zweimal mit 150 ml Chloroform extrahiert. Beide organischen Extrakte werden mit einem Überschuss von 5prozentiger Uatriumhydroxidlösung dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und schliesslich getrocknet. Durch iintfernen des Lösungsmittels erhält man insgesamt 3,25 g eines Feststoffes und nach Umkristallisieren aus Benzol 2,59 g des Feststoffes mit

. 113 bis 116⁰C,

109853/1981 BAD ORIGINAL

2,3-trans-l,2,3,4-Tetrahydro-5-/2-hydroxy-3-(isopropy!amino)■

propoxy_/-2,3-naphthalindiol

Eine Lösung von 2,5 g (0,0106 Mol) 2,3-trans-l,2,3,4-Tetrahydro-5-/2,3-(epoxy)-propoxy_7_2,3-naphthalindiol in 15 ml lsopropylamin wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von 80⁰C + 5°C in einer Parr-Bombe erhitzt (Druck =2,8 Κρ,,/cm ). Die Lösung wird dann im Vakuum verdampft und man erhält einen Schaum, welcher beim Anreiben mit Äther kristallisiert. Durch Filtrieren erhält man 2,96 g eines Feststoffes, v/elcher dreimal aus Benzol umkristallisiert wird. Man erhält so 2,06 g des Endproduktes mit F.= 112 bis 127°C.
Analyse für C₁₆H₂₅NO^: CHN

berechnet: 65,06; 8,53; 4,74 #; gefunden: 65,35; 8,44; 4,61 $£.

Beispiel5

2,3-ci s-1,2,3,4-Te trahydro-5-/~2-hydr oxy-3- (isopr opylamino )-propoxy_7-2,3-naphthalindiol

(a) cis-5,6,7,8-Tetrahydro~l,6,7-naphthalintriöl Man stellt eine Lösung von 29,2 g (0,2 Mol) 5,8-Dihydro-lnaphthol und 40 ml Essigsäureanhydrid in 100 ml Pyridin her. Nach 16 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äther aufgelöst sowie mit 200 ml 5prozentiger Salzsäure und V/asser sowie 200 ml einer lOprozentigen Natriumhydroxidlösun^ schliesslich mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel und erhält so 34,2 g (Ausbeute 90,5 Prozent) des rohen Acetats, welches in 900 ml Essigsäure und 36 ml Wasser aufgelöst wird. Dann setzt man 53,3 g (0,32 Mol) Silberacetat und anschliessend

109853/1981 BAD ORIGINAL -

40,6 g (0,16 Grammatom) Jod hinzu. Die Aufschlämmung wird unter gutem Rühren 3 Stunden lang unter einor Schutsschicht aus Stickstoff auf 85°G + 1O⁰C erhitzt, anschliessend abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum abgedampft und dor Rückstand in 250 ml Methanol aufgelöst und diese Lösung auf O⁰C abgekühlt. Dann setzt man unter einer Schutzschicht aus Stickstoff eine Lösung von 40 g IJatriumhydroxid in 200 ml V/asser hinzu und rührt diese Mischung über !lacht. Die Hauptmenge des Methanol s wird anschliessend im Vakuum entfernt und es scheidet sich dabei ein Peststoff aus. Dieser Feststoff wird abfiltriert, in 150 ml V/asser aufgelöst und mit 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Durch Abkühlen fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Man erhält so nach dem Trocknen 16,5.g der Verbindung 2,3-cis-5,6,7,8-l'etrah3'-dro-l,6,7-naphthalintriol mit einem F. = 184»5 bis 187°C. Durch dreifache Umkristallisation aus absoluten Äthanol erhält man die Analysenprobe mit einem F. = 188 bis 188,5 C.

Analyse für Cnn^l2^3^: ^ ^H berechnet: 66,65; 6,71 ^; gefunden: 66,19; 6,68 ji.

2,3-cis-l, 2,3 ,4-^rJetrahydr0-5-/2,3-( epoxy )-propoxy7-2,3- naphthalindiol

Unter einer Schutzschicht aus Stickstoff wird eine Lösung aus 1,20 g (0,03 Mol) Hatriummethoxid und 5,4 g (0,03-Mol) cis-S^TjS-Tetrahydro-l^T-naphthalintriol in 200 ml Methanol hergestellt. lach Entfernen des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand über Kacht mit 200 ml Dirnethylsulfo::id und

aus Stickstoff 4,65 g (0,05 Mol) Epichlorhydrin unter einer Schutzschicht/^e-

1 09853/1 9 |i, BAD ORIGINAL

1(3

rührt. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird bei einem Druck von 0,1 mm/Hg und einer Temperatur von 50⁰C abgedampft und der Kückstand in 500 ml ..'asser aufgelöst. Durch. IC-maliges Extrahieren mit jeweils 20C ml Chloroform erhält nan 3,46 g eines Peststoffes, der aus 150 ml einer Hexan-Äthylacetatrnischung umkristallisiert wird. Kan erhält so schliesslich 2,80 g des Epoxydiols mit einem P. = 108 bis 111,5 C.

(c) 2,3-cis-l,2,3,4-Tetrahydro-5-Z^~hydroxy-3-(isooropylamino)- propoxy.7-2,3-naphth alind i öl

Eine Lösung von 2,75 g (0,011 Hol) 2,3-cis-l,2,3,4-'-Cetrahydro-5-/2,3-(epoxy)-propoxy7-2,3-naphthalindiol in 20 ml Isopropylamin wird 16 Stunden lang in einer Parr-Bombe auf 80⁰G + 5°G erhitzt (Druck etwa 2,8 Kp./cm ). Das überschüssige Amin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zweimal aus 350 ml Benzol urnkristallisiert. Man erhält so 2,32 g des Endproduktes mit einem F. = 112 bis 120,5°C.

Analyse für C₁₆H₂₅IiO₄: C H H berechnet: 65,06; 8,53; 4,74 ti gefunden: 65,27; 8,65; 4,61 #.

Beispiel 6

1,2,3,4-Tetrahydro-5-/~2-hydroxy-3- (benzylisopröpylamino )-propoxy_/-2(und 3)-naphthol

Eine Lösung von 3,26 g (0,0093 KoI) der Verbindung 1-(5,8-Dihydro-1-naphthyloxy)-3-(benzyl-isopropylamino)-2-propanol (hergestellt genäss der Offenlegungsschrift 1 950 742) in trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit einer Lösung von 0,1 KoI Boran in Tetrahydrofuran behandelt. Kan rührt 16 Stunden

109853/ 1 981 BADORIGINAt

lang, entfernt dann das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in 25 ml 95prozentigem Äthanol auf, behandelt mit 0,8 g . (0,02 Hol) Natriumhydroxid und anschliessend mittels trojjfenweiser Zugabe mit 2,5 ml (0,02 Mol) 30prozentigem Wasserstoffperoxid. Man erhitzt dann 2 1/2 Stunden lang unter Rückfluss und aarnpft dann die Mischung im Vakuum bis praktisch üur Trockene ein und extrahiert das gebildete Umsetzungsprodukt mittels Äther, -üurch Chromatographische Auftrennung mittels eines Aluminiumoxids der Aktivitätsstufe II v/erden die beiden vorstehend genannten isomeren Alkohole gewonnen.

Beispiel7. 1,2, 3 _? 4^j-etrahydr0-5-/2-hydroxy-5-*(ifjOpropylaminο )

Man verfährt gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 3, verwendet aber 7-Hethoxy-l-tetralon als Ausgangsmaterial.

Beispiele

I -,2,3,4-^ri-e trahydro-5—/J2-hydr oxy-3--( isopr opylamino )-pr opox^y-

2(und 3)-naphthol

(a) .5,6,7_?e-^rfetrahydro-l_i,6 (und 7)-naphthalindiol

Zu einer gut gerührten Suspension von 5 g Lithiumaluniiniumhydrid in 100 ml Äther wird tropfenweise eine Lösung von 8,0 g \0_s048 Hol) 5,6₉7,ö-Tetrahydro-6_f7-epoxy-l-naphtliOl in 100 ml Äther zugesetzt. Man erhitzt mehrere Stunden unter Rückfluss, behandelt dann die Mischung mit wässriger Säure und isoliert '.ie gebildeten Produkte aus den organischen Lösungsmitteln.

10 8 8 5 3/1981 BAD ORIGINAL

(b) 1,2,3,4-Tetrahydr0-5-/2,3-(epoxy )-propoxy.7-2 (und 3 )-

naphthol

Eine Lösung von 3,28 g (0,02 Hol) der Diolrnischung in 100 ml Methanol wird auf 0 C abgekühlt und dann werden 1,08 g (0,02 KoI) llatriummethoxid in Methanol hinzugesetzt.·Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand 1 Stunue lang unter einem Druck von 0,05 mm/Hg auf 50 C erhitzt. Ansehlies send löst man in 80 ml Dirnethylsulfoxid auf und verrührt über Nacht unter einer Schutzschicht aus Stickstoff mit 3_S68 g (0,04 m.) Epichlorhydrin. Man entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum, löst den Rückstand in 250 ml V/asser auf und extrahiert dreimal mit Chloroform. ITach dem Waschen mit 5prozentiger Natriumhydroxidlösung und gesättigter Salzlösung wird das Lösungsmittel entfernt und das als Rückstand verbleibende Rohprodukt wird aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert.

(c) 1,2,3,4-getrahydro-5-/2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy7-

2 (und 3)-naphthol

Eine Lösung von 2,2 g (0,01 Mol) l,2,3,4-Tetrahydro-5-/2,3-(epoxy)-propoxy_7-2 (und 3)-naphthol in 15 ml Isopropylamin wird 16 bis 20 Stunden lang in einer Parr-Bombe auf 80⁰C + 5°C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird dann bis zur Trockene verdampft und der Rückstand aus einen Gemisch von Benzol und Petroläthor kristallisiert, wodurch man die vorstehend angegebene Mischung der naphthole enthält.

109853/1981 BADORlGfNAL

Beispiel 9

(a) 3-Isopropyl-5-(5,6, 7, e-tetrahydro-S-hydroxy-l-naphthoxy )-

methyloxazolidin-hyarochlorid

Eine Lösung von 5,58 g (0,02 KoI) 1,2, 3, 4-ϊ¹etrahydro-5-/2-hydroxy-3-(isopropylam'ino)-propoxy7-2-naphthol in 30 ml 99prozentigem Äthanol wird mit 4 ml 33prozentigem Formalin versetzt und 12 bis 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann mit Salzsäure in Äthanol angesäuert und das Oxazolidinhi'drochlorid durch Zusatz von Äther ausgefällt.

("b) 2-Acetoxy~l,2_>3>4-tetrahydro-5--(2-hydroxy-3-isopropylaciino)-·

pr ο ρ oxynaphthai in

Das gebildete Oxazolidin-hydrochlorid wird in trockenem Pyridin aufgelöst und bei Zimmertemperatur mit 0,1 Hol Essigsaureanhydrid behandelt. Man lässt die Mischung mehrere Stunden stehen und giesst dann in Wasser ein, das mit verdünnter Salzsäure angesäuert v/orden ist. Man rührt mehrere Stunden, macht dann mit , wässrigem Ammoniak alkalisch, wobei man in der Kälte arbeitet, und isoliert das gebildete Produkt durch Extrahieren mit Chloroform, Trocknen und Entfernung des Lösungsmittels.

Beispiele 10 bis 15

Hau verfährt gemäss der Arbeitsweise von Beispiel la, verwendet aber als Ausgangsmaterial l-(2,3-3poxypropoxy)-5,ö-dihydronaphthalin (vergl. Spalte 1 der nachstehenden Tabelle I). Man erhält so einen entsprechenden 2,3-Epoxypropyl-6,7~epoxy-5,6,7,8-■feetrahydro-1-naphthyläther (vergl. Mittelspalte von Tabelle I). Durch Umsetzung des liaphthyläthers mit einem Amin der Formel

109 85.3/ 1.90.1.

BAD ORIGINAL

yr-

Η"» τ ' —U

mäös dor Arbeitsweise von Beispiel 1 b und anschliebsende Umsetzun^ des Keaktionsprodulctes mit Litliiumaluniiniurahydrid ^^ei.iäijs der Arbeitsweise von Beispiel 2 werden die in Spalte 3 der Tabelle 1 aufgezeigten Verbindungen erhalten.

10 9 8 5 3/1981 BAD ORIGINAl

ίϋabolie .τ

Beispiel 10 H

11. C₂H₅

12

13

14 H

15 H

CH₃ H

CH

2"5 2 5

C„H_ C
H CH

R'

R⁷ R⁸ R⁹ R¹⁰

H CH₃ H H

H NH H

Cm

H CH₃ CH₃ H ^]

H H t-C_AH_Q H CH ■· CH., CH.

H C₃Il₇

H H COOH H Hj

H H

Tabelle I -Fortsetzung

ο co co cn

R⁶ R⁷ R³

0_C— C C-N'

¹ 5 I

R OH R

4 \ R

R-

i¹⁰

E³ Ms H¹⁰

vergl.Spalte Beispiel

10 11 12

13 14 15

H C₄H₉

CH₂ CH₃

H -NH CH

-N NH

ΈΓ bis R^J vergl.Spalte 1 &

R⁷' R²

0~	C	— C —	-C-	-N'	2	R
		I	'4	\
	R	OH	R

OH H

OH

• H OH

OH

B-eispiele 16 bis 21

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 3 a werden die in Spelte 1 der Tabelle II angegebenen 6-Allcoxy-l~tetralone zu den entsprechenden 6-Alkoxy-1-naphthol umgesetzt,welches weiterhin gornäss der Arbeitsweise von Beispiel 3 b zu den entsprechenden 5-Hydroxy-3,4-2(lH)-naphthalenon umgewandelt wird (vergl. Spalte 2 von Tabelle II). Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 3 c wird dann dieses Naphthaleiion zu dem entsprechenden 5,6; 7,8-ü?etrahydro-l,6 naphtha!indiöl umgesetzt, welches geinäss der Arbeitsv/eise von Beispiel 1 d mittels eines Epoxids der nächstem er-"^n Formel

R⁶

I
Br C C -C-R.

R⁵ R⁷

in das entsprechende l,2,3,4-Tetrahydro-5-/2,3-epoxypropoxy_7-2-naphthol umgewandelt wird. Dieses Naphthol wird seinerseits gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 e mit einem Amin der Formel

zu dem entsprechenden 1,2,3,4~Tetrahydro-5-/2-hydroxy-3-(R , R substituierten amino)~propoxy7-2-naphthol umgesetzt (verglο die dritte Spalte von Tabelle II).

109853/1981

BAD ORIGINAL

Si

Tabelle II

8

Beispiel ^{R R}

R"

16	C₂H₅	H	CH₃	H
17	t-C₄H₉	H	H	t-c₄i
18	i-C₃H₇	^C5^H11	H	H
19	CH₃	CH₃O	CH₃	H
20	^C6^H13	^C3^H7	H	COOH
21	^C5^H11	H	H	MI₂

Q

R⁰ bis R¹⁰ vergl.Spalte 1

109853/1981

Tabelle II - iOrtset;:.ung

i*

IG IT 18

R⁸ bis R¹⁰ vergl.Spalte

C₂H₅

H H

R⁶ R⁷ R¹ R²

H C₁-H_1n CH- H

CH₃ H

H H

H H C_CH,

HHH

H H (O)-NH-H

H -N'

CH₃ CH₃

H CH

H ^CH3 CH.

109853/1981

Beispiele 22 Ms 27

Geraäss der Arbeitsweise von Beispiel 4 a v/erden die in Spalte 1 der nachstehenden Tabelle III angegebenen substituierten 5,8—Dihydro-1-naphthole in die entsprechenden in Spalte 2 der betreffenden Tabelle angegebenen 5,6,7,8-Tetraiiydro-6,7-epoxy-lnaphthole überführt. Anschliessend werden diese Naphthole gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 4 b in die in Spalte 3 der Tabelle III angegebenen 5,6,7,8-Tetrahydro-l,6,7-naphthalintriole umgewandelt. Diese NaphthalintrioIe werden dann mit iiatriumjiethoxid und einem Epoxid der nachstehenden Strukturformel

I X \ 3

Cl-C «. C C-R

5 '7 '4 R^b R R

gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 4 c in ein 2,3-trans-1,2, 3,4-¹^etrahydr0-5-/2,3-(epoxy )-propoxyJ-2,3-naphthalindiol ,· umgewandelt und dieses Diol wird gemäss der Arbeitsweise von

1 2
Beispiel 1 d mit einem R und R substituierten Amin zur Reaktion gebracht, wobei die in SjDalte 4 der Tabelle III angegebenen Endprodukte erhalten werden.

109853/1981

Tabelle III

R⁸ Beispiel	COOH	R¹⁰ R⁹	R^1C
22	H	H	H
23	H	-0	H
24	C₂H₅O	H	NH
25	H	CH

26

27

CH.

-CH₂- H

vergl.Spalte 1

ft	Il
It	M
11	Il
ti	It
tt	Il
Il '	Il

CO O 00 CD CO

in

H	»	H	S!	SJ	ro S! U
ta	ta	in S! CM U	S!	S!	ro ta U
η	ca	ro r-t SJ VO U	ro SJ U	in S! CM U	«
ro U	ro υ	SJ	ro υ	S!	S!
»	in Si U	SJ	I -H SJ	Si	S!

η S! U

!M

CvJ

irv

ca

CM

10 9 8 5 3/1981

Beispiel 28 bis 33

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 5 a wird ein substituiertes llaphthol der nachstehenden Formel -

OH

™ t'iit einem Carbonsäureanhydrid der Formel

0 0
( R-C-O-C-R )

su der in Spalte 1 der Tabelle IV angegebenen Verbindung umgesetzt, welche weiterhin mit Silberacetat und Jod gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 5 a behandelt wird, wodurch dann das n Spalte 2 der Tabelle IV angegebene cis-5,6,7,8-Tetrahydro-λ jδ,Y-naphthalintriol gebildet wird. Dieses Triol wird weiter ■~-.it" einem Epoxid der' nachstehenden Strukturformel ► R⁶ O

Br ~ C -— C C-R³

_{5 7 4}

R³ r' R

* ■

:emäss der Arbeitsweise von Beispiel 5 b behandelt, wodurch T-SJi ein 2, 3-cis-l ,2,3,4-Tetrahydro-5-^2, 3-( epoxy )--propoxy,7-2,3-■aphthalindiol erhält, welches gemäss dor Arbeitsweise von Bei-

1 2
-■■piel 1 c mit einem R _} R -substituierten Amin zur Reaktion ge-"--:-acht wird, v/cdiirch man. schliesslich die in der letzten Spalte '--'on Sabelle IY abgegebenen Y^roindancen e:^;s2iält.

10 9 853/1981

BAD ORIGINAL Tabelle IY Beispiel

12

31 32 33

OC-R

12

28	CH₃	COOH	H
29	■ C₂H₅	NH₂	H
30	C₃H_	H	C

10

R R

CH₃ CH₃

C₃H₅O H

OVcH₂ H

CH, C_OH_ CH-,

OH

vergl.Spalte 1

O CO CD OJ

Tabelle IY -Fortsetzung

' cn co

Beispiel

28 29 30

31

32

33

R⁶ R⁷ R³

C C C N^

R⁵ OH R⁴ \

R⁸ bis R¹⁰ vergl.Spalte

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶	R⁷
CH₃	^C2^H5	H	H	CH₃	H	CH₃
^C2^H5	^C2^H5	H	^C2^H5	CH₃	CH₃	CH₃

-N

NH

H H

-N

N-(CH	2>	₂0H	7	H	C	3	C	6^H13
/ -N \			CH	H
H i	-C	3^H	H	3^H7

H CH₃ CH₃

CH₃ CH₃ H

H C₂H₅ C₄H₅

CD OO CD

Claims

und deren Storeoisouere und Salze, in v;elcher α indes tens einer dei¹ "beiden Substituenten Z, Z eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe R" bedeutet und der andere Substituent ein V/asserstoffatoni ist, oder Z, Z zusammen eine κν/eibindige Sauerstoffbrücke ( > O), darstellen, wobei R" eine Aoylgruppe ist, in velcher der Heat

,R

R,

c:,i basischen Stickstoff bis zu 18 Kohlenstoffatomen enthält und it , E gleicn oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl-, hydroxy-niedrigalkyl- oder , iiuiiyl-niedrigalkylgruppen sind oder zusanmen mit dem Stick- ;;n3ffatom einen 5- oder 6-glie'drigen heterocA^rclischen Rest mit

neben iiidit mehr als einem zusätzlichen Heteroatom / dem Stickstoff-

a':om bilden, in welcher die Substituenten ll^J , R₁ R , Ii''' und

Ii gleich oder vorrjchieden sinl und V."adßt-rs'l;u ^::;:at :^;g o:.-.. ■ -Ii--

(irijje Alicylgruppen darstellen und in v/elchev r ;r ""

10 9 8 5 3/1981

BAD ORIQtNAU

gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatoiiie, niedrige Alkylgruppen, monocyclische Aryl-niedrigalkylgruppen, niedrige Alkoxygruppen, Carboxylgruppen oder monocyclische Cycloalkyljruppen bedeuten.

2g Tetrahydronaphthyloxyaminopropanole mit der nachstehenden Strukturformel

-CH₅

-C— i

OH

-CH₂-

H -N-

ic Tetrahydronaphthyloxyaminopropanole mit der nachstehend angegebenen Strukturformel

HO

CHg-—σι

OH

H -N-

-R^J

U Setrahydronaphthyloxyaminopropanole mit der nachstehend angegebenen Strukturformel

H H Ο -CH₂-C-CH₂-N R¹

OH

10 9 8 5 3/1981

BAD ORIGINAL

—■" U¹U "—■

5. Tetrahydronaphthyloxyaniinopropanole rait der nachstehend angegebenen Strukturformel

CH₂ N R¹

6. Tetrahydronaphthyloxyaminopropanole mit der nachstehend angegebenen Strukturformel

0-CH₀-C-CH₀-N-R

OH

7. Tetrahydronaphthyloxyaminopropanole der nachstehenden Strukturformel

in welcher die Substituenten Z, Z und H bis R die in An-

12 Spruch 1 angegebene Bedeutung haben und R eine niedere Alkylgruppe,eine Acylgruppe oder eine niedere Alkyl-monocyclische Arylgruppe bedeutet.

109853/1981

8, Tetrahydronaphthyloxyaminopropanole dor nachstehend angegebenen Strukturformel

H H

0-CH₂-C-CH₂-N-C-CH

OH

CH.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass ein i.'aphthol der nachstehenden Formel

)H

(IV)

Q "IM

in der R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Alkanols mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak zu einem 5,8-Dihydronaphthol der nachstehenden Formel

)H

(V)

umgesetzt wird und dieses Haphthol weiterhin mit einem Spoxid der nachstehenden Formel

I i

C-R³ Λ

(VI)

10 9 8 5 3/1981

3 7
in welcher R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben imd Y Chlor oder Brom ist, zu einen l-(2,>-i)poxypropoxy).-5 ,ö~ ■lihydronaphthalin uer nachstehenden Formel

(VlI)

ui^eee czt wird una dieses Dihydroiiaphthalin in einem inerten Lösungsmittel mit einer organischen Per säure in einen Tetrahydronaphtiiylätiier der Jiaclis teilenden Ji¹Orrael

(VIII)

_R1O

überführt wird, welcher anschliessend mit einem Arain der ia ohs tehend en ITormel

mi_v (ix)

.-.!> einem l-/"(6,7-üpoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naph-cliyl icubstituierten amino)-2-propanol der naehaT^-^nvIeu umgesetzt wird

1 0 9 8 5 3 / T S 3 ; BAD ORfGfNAt

-C-

OH

-N

j8

r9

(X)

10

und dass dieses 2-Propanol gewünschtenfalls zu der entsprechenden 6— oder 7-Hydroxyverbindung reduziert und die Hydroxyverbindung gegebenenfalls in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wird, in welcher mindestens einer der Substituenten Z, Z eine Gruppe .0R" ist.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, Formel I, in welcher mindestens einer der Substituenten Z, Z eine Hydroxylgruppe und der andere Substituent V.^?asserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein l-(5,8-Dihydronaphthyloxy)-3-(substituiertes amino)-2-propanol der nachstehenden Formel

(in)

RlO

mit Diboran oder einem einfach oder zweifach durch eine niedere Allcylgruppe substituierten Bpran umgesetzt und das Koaxtionaprodukt zu einer WiEichung von Ilonoalköholen der naehsteheiaden otruktur oxydiert wird."

10 9 8 5 3/1981

BAO ORIGINAL

HO

R⁶ R⁷

C c C N

OH R

-R

(Ilia)

und

(Illb)

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch Formel I, in welcher einer der Substituenten Z, Z eine Hydroxylgruppe und der andere Substituent ein V/asserstoffatoia ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein 6- oder 7-Hethoxy-l-tetralon der nachstehenden Strukturformeln

CH₃O —

oder CH-O

(XII)

(XIII)

109853/1981

ο "I Pi

in welcher die Substituenten K bis Il die vorstehend abgegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 240 bis 2öO C mittels eines Dehydrierungsmittels zu dem entsprechenden 6- oder .7-Iiethoxy-l-naphthol reduziert wird, dass man dieses Naphthol mit Lithium in Anwesenheit von flüssigem Ammoniak umsetzt, das Reaktionsprodukt mittels Säure zu dem entsprechenden 5-Hydroxy-3,4-dihydro-2 (oder 3)-(lH)-naphthalenon hydrolysiert, das ITaphthalenon in einem alkoholischen Losungsmittel mit einem Siedepunkt unterhalb etwa 100⁰C zu dem 5,6,7_r8-Tetrahydro-l,6 (oder 7)-naphthalindiol reduziert, das betreffende Diol in einem alkoholischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt unterhalb etwa 100⁰C mit einem Alkalimetallalkoxid zu dem entsprechenden Alkalimetallsalz umsetzt und dieses Alkalimetallsalz mit einem Epoxid der Strukturformel VI

R⁶

15 17 14 R³ r' R* in welcher Y Chlor oder Brom ist, unter Bildung des 1,2,3,4-Tetrahydr6-5-/2,3-epoxypropoxy_7-2(oder 3)-naphthol zur Koalition bringt und dann dieses Epoxypropoxynaphthol mit einem Anin reagieren lässt.

12. Verfahren zur Herstellung von 2,3-trans-l,2,3,4-Tetrahyciro-5-/2-hydroxy-3-substituierten aminopropoxy7~2,3-naphthalindiolen gemäss bei Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5,8-Dihydronaphthol der nachstehenden Formel

109853/1961 BAD OiRlGlNAt- ^a

OH

(ν)

unter Bildung dos entsprechenden Acetats in JSssigsäureanhydrid auflöst, das gebildete Acetat in Essigsäure in Lösung bringt, diese Lösung mit Silberacetat und Jod unter Erhitzen der Mischung bis auf eine üemperatur von etwa öO bis 120 G behandelt, das Keaktionsprodukt alkalisch zu einem trans-5,6,7,ü-Tetrahydro-l,o,7-naphtiialintriol der nachstehenden Formel hydrolysiert

OH

(XXVI)

das llaphthalintriol .in einem alkoholischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt unterhalb etwa 100 C mit einem Alkalimetallalkoxid umsetzt, das Lösungsmittel entfernt, den Rückstand in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel aufnimmt und mit einem Epoxid der nachstehenden Formel

r"

(VI)

in welcher Y Chlor oder Brom ist, zu dem entsprechenden 2,3-trans-1,2,5, 4-£etrahydro-5-/2,3-ep oxy χα*ο ρ oxyj-2,3-naphthalindiol unset"t und dieses mit einem substituierten Amin zu dem 2,3-trans-1,2,3,4-Totrali^ dx'o-i;-/2-hydroxy-3-Gubstituiurten ai:iinopropoxy_7~

109853/ 1 98 1

BAD0RK3INAU

2,3-naphthalindiol der nach stellenden Strukturformel

R R

C C N

OH R ^X R^Z

(XZVII)

reagieren läset.

13. Verfahren zur Herstellung von 2, 3-cis-l,2, ^/f-i 5~/2-Hydroxy-3-substituierten aminopropoxy7-2,3--naphthalindiol, dadurch gekennzeichnet, dass ein Dihydronaphthalinacetat in einer Mischung aus Essigsäure und V/asser, welche etwa 92 bis 98 Prozent Essigsäure enthält, aufgelöst wird, dass diese Lösung mit einem Silberacetat und Jod unter Erhitzen auf eine Temperatur in] Bereich von etwa 80 "bis 120 C behandelt wird, dass die gebil- , dete Mischung alkalisch zu dem οΙε-^,β,Ί,8-TQtTaiiyaxo-l.,6,7-naphthalintriol hydrolysiert und das Naphthalintriol in einem alkoholischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt unterhalb etwa, 100 C mit einem Alkalimetallalkoxid behandelt und der Rückstand in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel mit einem j]po>:id der nachstehend Formel gerührt wird

C-

C-R~

(VI)

in welcher Y Chlor oder Brom bedeutet, dass das so gebildete

109853/1981 BAD ORIGINAL

2 , 3-ciß-l ,2,3,4-i'etrahydro-5-/2, 3~epo:xypropo;.;;y/-2 ,3-naphthalindiol rait einem substituierten Amin zu dem 2,3-eis--l,2, 3,<;-^eti·; hydro-5-Z2-hydroxy-3-substituierten aminoprqtioxil/-?., 3-nap}ithalindiol der nachstellenden Ponael

- N'

(XXIZ)

10

umgesetzt wird.

14. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen pharmakologisehen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.

109853/1981 BAD ORfGfNAt