DE2130393B2 - 6,7-Dihrdroxy -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyaminopropanole und ihre Salze mit Säuren sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herzerkrankungen - Google Patents

6,7-Dihrdroxy -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyaminopropanole und ihre Salze mit Säuren sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herzerkrankungen

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DE2130393B2 DE2130393A DE2130393A DE2130393B2 DE 2130393 B2 DE2130393 B2 DE 2130393B2 DE 2130393 A DE2130393 A DE 2130393A DE 2130393 A DE2130393 A DE 2130393A DE 2130393 B2 DE2130393 B2 DE 2130393B2
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Description

in der R einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Herzerkrankungen.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen 1 und 2 gekennzeichneten Gegenstand.
Beispiele für den Alkylrest R sind die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- und Isobutylgruppe.
Die Verbindungen der Erfindung bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, die bevorzugt sind, ferner Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Bor-, Essig-, Oxal-, Woin-, Malein-, Citronen-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin-, Salicyl-, Methansulfon-, Benzolsulfon- und p-Toluolsulfonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ausgehend von 5,8-Dihydronaphthol der Formel II
OH
HO
HO
0-CH3-CIl-CH2-NIl-R
OH
(l-a)
Formel Ul wird in Essigsäure gelöst und hierauf mit etwa 2 bis 4 Äquivalenten Siüberacetat und etwa 1 bis 2 Äquivalenten Jod versetzt Das Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa 80 bis 1200C während eines Zeitraums von etwa 1 bis 24 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas erhitzt Nach Hydrolyse mit einer Base erhält man das trans-S.öJ.e-Tetrahydro-l.ej-naphthalintril der Formel IV
(H)
hergestellt werden. Zu diesem Zweck wird das 5,8-Dihydronaphthol mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, zunächst in das entsprechende Acetat der Formel III
O —C-CH3
überführt.
Die ej-trans-Dihydroxy-S.ej.e-tetrahydronaphthyloxyaminopropanolc der allgemeinen Formel l-a
HO
Die trans-Verbindung der Formel IV kann auch durch Umsetzung des 5,8-DihydronaphthoIs der Formel II mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, zum entsprechenden 5,6,7,8-Tetrahydro-6,7-epoxy-1-naphthol und anschließende Behandlung mit Perchlorsäure hergestellt werden. Diese Verbindung wird mit einem Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat, in einem Alkohol mit einem Siedepunkt unterhalb etwa 100° C als Lösungsmittel, wie Methanol, unter Stickstoff als Schutzgas umgesetzt. Nach Abtrennung des Lösungsmittels wird der Rückstand in
in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäureamid oder Dimethylformamid, mit Epichlorhydrin unter Stickstoff als Schutzgas umgesetzt. Es wird das 6,7-trans-Dihydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1 -[(2,3-epoxy)-propoxy]-
naphthalin der Formel V
Q-CH2-CH CH2
HO
erhalten. Diese Verbindung wird zusammen mit einem Amin der allgemeinen Formel H2NR, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zum 6,7-trans-Di- ><> hydroxy-S.öJ.e-tetrahydronaphthyloxyaminopropanol
der allgemeinen Formel l-a umgesetzt. Das entsprechende cis-lsomer der allgemeinen Formel I-b
0-CH2-CH-CH2-NHR
OH
(I-b)
HO
werden folgendermaßen hergestellt. Das Acetat der wird ebenfalls aus dem Acetat der Formel IM hergestellt. In diesem Fall wird das Acetat in 92- bis 98pro· zentiger Essigsäure, vorzugsweise 96prozentiger Essig-(ii säure, gelöst und sodann auf die vorstehend beschriebene Weise mit Silberacetat und Jod unter Stickstoff als Schutzgas behandelt. Nach Hydrolyse mit einer Base wird das cis-5,6,7,8-Tetrah>dro-l,6,7-naphthalintriol der
'3
Formel VI
HO
HO
OH
erhalten. Diese Verbindung kann auf die vorstehend beschriebene Weise zum ej-cis-Dihydroxy-S.ö^.e-tetrahydro-1 -[(23epoxy)-propoxy]-naphthalin und schließlich zum e^-cis-Dihydroxy-S^^-tetrahydronaphthyloxyaminopropanol der allgemeinen Formel I-b umgesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe. Insbesondere sind sie jJ-Receptorenblocker, da sie die Wirkung von Sympathomimetika an adrenergen ß-Receptoren hemmen. Wie alle bekannten p-Receptoren haben sie auch eine aniihypertensive Wirkung. Die Verbindungen können oral oder parenteral in üblichen Darreichungsformen gegeben werden.
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung, das
Versuch 2 Direkte kardiodepressive Wirkung
In einer Vergleichsuntersuchung von Nadolol gegen Sotalol, Atenolol, Timolol, Acebutolol, Pindolol, (VI) Metoproloi, Alprenolol, Oxprenolol und Propranolol
wurde der Effekt dieser Sympathikolytika auf die myokardiale Kontraktion am isolierten Meerschweinchenvorhofmuskel untersucht Unter Nadolol, Sotaloi und ίο Atenolol blieb die Kontraktionskraft voll erhaltea Eine 20prozentige Verminderung der Kontraktionskraft erfolgte dagegen unter 100 bis 1000 μg/ml Timolol und Acebutolol; für die anderen Betasympathikolytika Pindolol. Metoproloi, Butolol, Alprenolol, Oxprenolol is und Propranolol wurde ein 20prozentiger Abfall der Kontraktionskraft schon im Dosisbereich zwischen 10 und 100 μg/ml beobachtet
Resultate
Hemmung der belastungsinduzierten Tachykardie
Nadolol Propranolol
Durchschnittliche 67% 82%
Pulsverminderung
Hauptwirkung nach 4 Std. 4 Std.
Pulsfrequenzhemmung 82% 0%
24 Std. nach Applikation
20
(JRyy droxy-l-naphthyI)-oxy]-propan-2-oI (Nadolol) zeichnet sich durch eine extrem lange biologische Halbwertszeit von 20 bis 24 Stunden aus. Dies ermöglicht eine Anwendungsweise von 1 χ täglich. Trotz der langen Halbwertszeit erfolgt bei normaler Nierenfunktion keine Kumulation. Nadolol steigert im Gegensatz zu anderen bekannten ß-Receptorenblockern die Nierendurchblutung.
Einige Vergleichsversuche mit dem Standard-0-Receptorblocker Propanolol sind nachstehend wiedergegeben. Sie zeigen die Überlegenheit einiger Verbindungen der Erfindung.
Versuch 1 24-Stunden-Wirkung im Tierversuch
Die Wirkungsdauer von Nadolol wurde — im Vergleich zu Propranolol — an Hunden bestimmt, wobei die Hemmung der belastungsinduzierten Tachykardie als Parameter diente. In einer crossover Untersuchung erhielten Hunde täglich eine Dosis von 0,5 mg/kg 5 Tage lang.
Schlußfolgerungen
Zunächst hemmten beide Substanzen die belastungs induzierte Tachykardie in etwa gleichem Ausmaß. Nach 24 Stunden jedoch zeigte Propanolol keinerlei Schulzwirkung mehr gegenüber dieser Streßbelastung. Nadolol hingegen hemmte auch noch nach 24 Stunden den unerwünschten Pulsfrequenzansiicg um 82%.
Versuch 3 Bestimmung der myokardialen Sicherheit
Atherosklerotische Kaninchen (nach 2% Cholesterindiät für 10 bis 14 Wochen) erhielten Dosen von 1 mg/kg/min i.v. folgender Betasympathikolytika: Na dolol, Pindolol, Timolol, Atenolol, Oxprenolol, Alpreno lol und Propranolol. Es wurden folgende Parameter der myokardialen Kontraklilität untersucht: dp/dt (Kontraktionskraft), Puls sowie linksventrikulärer Druck. Alle untersuchten Substanzen verursachten zunächst die therapeutisch erwünschte Hemmung dieser Parameter als Resultat der Betasympathikolyse. Beim Weiterlaufen der Infusion konnten die Effekte der verschiedenen Substanzen auf die myokardiale Kontraktilität analysiert werden. Die MDm (also die toxische Dosis,
J5 die die myokardiale Kontraktilität {dp/dt) um 50% reduzierte) sowie die ID50 (die »therapeutische« Dosis, die die Isoproterenol-induzierte Tachykardie um 50% reduzierte) wurden für jede Substanz bestimmt und eine Meßzahl für die myokardiale Sicherheit (MD50/ID50) errechnet
Die Resultate zeigt Tabelle I. Tabelle I
ID50
M D50
Sicherheitsmarge
MD50/ ID50
50
55
Pindolol 5 2000 400
Nadolol 7 >100 000 14 000
Timolol 10 20 000 2000
Atenolol 24 40 000 1 700
Oxprenolol 30 <2000 <70
Alprenolol 40 2000 50
Propranolol 150 10000 ca. 70
Nadolol zeigte bei weitem die höchste Sicherheitsmarge.
Versuch 4
Bestimmung der therapeutischen Dosis, die die Isoproterenol-induzierte Tachykardie um 50% reduzierte, sowie der maximalen Dosis, die noch keine signifikante Verminderung der Kontraktilität des Myokards hervorrief.
Die Versuche wurden am isolierten Meerschweinchenvorhofmuskel durchgeführt. Die Ergebnisse sind in
Tabelle II durch die molare Konzentration angegeben, die zur SOprozentigen Hemmung der Isoproterenol (0,003 χ 10-3 mg/ml) — Antwort (IDm) erforderlich ist.
Tabelle II
Verbindung Nr.
O —CHj —CH-CHj —NH-R
IC50
maximale Doms
(mg/ml) v. W (mg/ml) x 10
0,05 >1000
0,015 >1000
0,1 >1000
0,03 >i0O0
0,01 OJl
trans-6,7-(OH)2
trans-6,7-(OH),
cis-6,7-(OH)2
cis-6,7-(OH),
Propranolol
i-CjH7 t-C4H, i-C3H7 t-CH, J-C3H7
Versuch 5
Akute Toxizität
LDso, Ratte, mg/kg
p.o. Lp.
Nadolol Propranolol
5300
800
330
84
Die Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
Beispiel 1
6,7-trans-Dihydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-[2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy]-6,7-naphthalin
(a) 5,6,7,8-Tetrahydro-6,7-epoxy-l -naphthol
25,0 g (etwa 0,12 Mol) m-Chlorperbenzoesäure werden innerhalb 10 Minuten zu einer eisgekühlten Lösung von 14,6 g (0,10 Mo!) 5,8-Dihyd-O-l-naphthol in 225 ml Äthylacetat gegeben. Das Naphthol wurde gemäß der Arbeitsweise von Org. Synth. Coll. Vol. IV1 S. 887, hergestellt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann in ein gekühltes Gemisch von 300 ml Diäthyläther und lOprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung eingerührt. Nach 15 Minuten wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestiliiert. Es hinterbleibt ein öl, das zweimal mit jeweils 100 ml siedendem Hexan digeriert wird. Der Rückstand wird aus 150 ml eines 1 :1 -Gemisches von Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 6,6 g (41% d.Th.) 5,6,7,8-Tetrahydro-6,7-epoxy-1-naphthol vom F. 143 bis 146° C erhalten. Nach zweimaliger Umkristallisation einer kleinen Probe schmilzt das Analysenpräparat bei 149,5 bis 155° C.
Elementaranalyse für C10H10O2:
Ber: C 74,05, H 6,22; gef.: C 74,01, H 6,21.
(b) lrans-5,6,7,8-Tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol
Eine Lösung von 8,0 g (0,048 Mol) 5,6,7,8-Tetrahyd;"o-6,7-epoxy-l naphth ;l in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf 0°C abgekühlt und mit 2OmI Wasser sowie 0,5 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt Nach 4 Stunden werden nochmals 1,5 ml Perchlorsäure zugegeben, und die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Danach wird die Lösung mit 100 ml Diäthyläther, 100 ml 1 Oprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml gesättigter Kochsalzlösung ver-
jo dünnt Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 15OmI eines 1 :1-Gemisches von Diäthyläther und Tetrahydrofuran ausgeschüttelt Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge-
dampft Es hinterbleibt ein ÖL das beim Digerieren mit Chloroform sich verfestigt Die Umkristallisation liefert insgesamt 435 g eines Feststoffs, der nochmals aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Es werden 3,84 g vom F. 179,5 bis 181,50C erhalten. Nach zwei weiteren Um kristallisationen einer kleinen Probe schmilzt das Analysenpräparat bei 183 bis 184° C
Elementaranalyse für C10H12O3:
Ber.: C 66,65, H 6,71; gef.: C 67,05, H 6,09.
(c)6,7-trans-5,6,73-Tetrahydro-l-{(23-epoxy)-propoxy]-6,7-naphthaIin
Eine Lösung von 3,60 g (0,02 Mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-
)0 1,6,7-naphthalintriol in 100ml Methanol wird auf O0C abgekühlt und mit 1,08g (0,02 MoI) Natriummethylat in Methanol versetzt Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand 1 Stunde auf 5O°C/0,O5 Torr erhitzt Sodann
τ) wird der erhaltene Rückstand in 80 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 3.68 g (0,04 Mol) Epichlorhydrin versetzt und 17 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert Der Ruckstand wird mit 250 ml Wasser vereint und dreimal mit 150ml Diäthyläther und Z'veimal mit 150 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit überschüssiger 5prozentiger Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat
hr) getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 3,25 g eines Feststoffs erhalten, der aus Benzol umkristallisiert wird. Ausbeute 2,59 g der Titelverbindung vom F. 113 bis 116° C.
(d) 6,7-trans-Dihydroxy-5,6,7.8-tetrahydrol-[2-hydroxy-2-(isopropylamino)-propoxy]-naphthalin
Eine Lösung von 2.5 g (0.0106 Mol) 6,7-trans-Dihydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-[2.3-(epoxy)-propoxy]-naph- thalin in 15 ml Isopropylamin wird 16 Stunden in einem Bombenrohr auf 80±5°C erhitzt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein Schaum, der beim Digerieren mit Diäthyläther kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert. Es werden 2.96 g der Titelverbindung erhalten, die dreimal aus Benzol umkristallisiert wird. Ausbeute 2.06 g vom F. 112 bis 1270C.
Elementaranalyse für C16H25NO4:
Ber.: C 65.06, H 8.53, N 4.74;
gef.: C 65.35, H 8,44, N 4.61.
B e i s ™ i e ! 2
6.7-cis-Dihydroxy-5,6.7.8-tetrahydro-1 -[2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy]-6,7-naphthalin
(a) cis-5,6,7,8-Tetrahydro-l,6,7-naphthalintriol
29.2g (0.2 Mol) 5.8-Dihydro-l-naphthol werden in 40 ml Essigsäureanhydrid und 100 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird 16 Stunden stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen und mit 20OmI 5prozentiger Salzsäure. Wasser. 200 ml lOprozentigcr Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleiben 34.2 g (90.5% d. Th.) des rohen Acetats, das in 900 ml Essigsäure und 36 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird mit 53,3 g (0,32 Mol) Silberacetat und sodann mit 40.6 g (0.16 g-Atome) ]od versetzt. Die Aufschlämmung wird 3 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas auf 85±10cC erhitzt und stark gerührt. Danach wird die Aufschlämmung abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand in 250 ml Methanol gelöst und auf O0C abgekühlt. Hierauf wird eine Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser unter Stickstoff als Schutzgas zugegeben und das Gemisch 17 Stunden gerührt. Die Hauptmenge des Methanols wird danach unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene feste Rückstand wird abfiltriert, in 150 ml Wasser gelöst und mit 20 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Beim Abkühlen erfolgt Kristallisation. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 16.5 g cis-5,6,7.8-Tetrahydro-1.6.7-naphthalintriol vom F. 184.5 bis I87°C erhalten. Nach dreimaliger Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol schmilzt das Analysenpräparat bei 188 bis 188.50C.
Elementaranalyse für C10H12O3:
Ber: C 66,65. H 6.71;
gef.: C 66.19. H 6.68.
(b) öJ-cis-Dihydroxy-S.öJ.S-tetrahydrol-[(2,3-epoxy)-propoxy]-naphthalin
1.20 g (0.03 Mol) Natriummeihylat und 5.4 g (0,03 Mol) cis-S.ej.e-Tetrahydro-i.öJ-naphthalintriol werden unter Stickstoff als Schutzgas in 200 ml Methanol gelöst. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestiliiert, der Rückstand mit 200 ml Dimethylsulfoxid und 4,65 g (0,05 Mol) Epichlorhydrin versetzt und 17 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Hierauf wird die Hauptmenge des Lösungsmittels bei 50°C/0,l Torr abdestilliert und der Rückstand mit 500 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird lOmal mit jeweils 200 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Es werden 3,46 g eines Feststoffes erhalten, der aus 150 ml eines Gemisches von Hexan und Äthylacetat umkristallisiert wird. Es werden 2,80 g der Titelverbindung vom F. 108 bis 111,5° C erhalten.
(c) öy-cis-Dihydroxy-S.öJ.S-tetrahydro- l-[2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy]-naphthalin
Eine Lösung von 2,75 g (0,011 Mol) 6,7-cis-Dihydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1 -[2,3-(epoxy)-propoxy]-naphthalin in 20 ml Isopropylamin wird 16 Stunden im Bombenrohr auf 80 + 50C erhitzt. Danach wird überschüssiges Isopropylamin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zweimal aus 350 ml Benzol urnkrisiailisicii. Es werden 2,32 g der Titclvcrbindung vom F. 112 bis 120,50C erhalten.
Elementaranalyse für C16H25NO4:
Ben: C 65,06. H 8,53, N 4,74;
gef.: C 65.27. H 8,65. N 4.61.
Beispiel 3
6.7-c's-Dihydiuxy-5,6,7.8-tetrahydro-1-[2-hydroxy-3-(tert.-butylamino)-propoxy]-naphthalin
Ein Gemisch von 3.0 g 6.7-cis-Dihydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-[(2,3-epoxy)-propoxy]-naphthalin (F. 104 bis IO7°C) und 22 ml tert.-Butylamin wird 15 Stunden im Bombenrohr auf 85 bis 95" C erhitzt. Danach wird überschüssiges tert.-Butylamin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Es werden 3.4 g der Titelverbindung vom F. 124 bis 136° C erhalten
Elementaranalyse für C17H27N«:
Ber.: C 65,99. H 8,80, N 4,53:
gef.: C 66,08, H 8,88, N 4.45.
Beispiel 4
öy-trans-Dihydroxy-S.ö^.e-tetrahydro-1 -[2-hydroxy-3-(tert.-butylamino)-propoxy]-naph thalin
Gemäß Beispiel 3. jedoch unter Verwendung vor
.11 6.7-trans-Dihydroxy-5,6.7.8-tetrahydro-1-[(2,3-epoxy)-propoxy]-naphthalin, wird die Titelverbindung ei.ialten die nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 110 bi: 129.5° C schmilzt.
Beispiel 5
6,7-cis-Dihydroxy-5,6,7.8-tetrahydro-l-[2-hydroxy-3-methylamino-propoxy]-naphtnalin
Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung vor 1,7 g 6,7-cis- Dihydroxy-S.ej.e-tetrahydro-1 -[(2,3-ep oxy)-propoxy]-naphthalin und iOOml einer gesättigter Lösung von Methylamin in wasserfreiem Äthanol wire die Titelverbindung hergestellt Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand aus einem Gemisch von Methanol unc Benzol umkristaüisiert. Es werden 1,42 g der Titelver bindung vom F. 96 bis 130° C erhalten.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. ej-Dihydroxy-S.öJ.e-tetrahydronaphthyloxyaminopropanole der allgemeinen Formel I
ho
HO
0-CH2-CH-CH2-NH-R
ι Λ
OH
α)
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