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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel
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worin R eine niedere Alkylgruppe, R, Chlor oder Brom in den Stellungen 5 und/oder 7 und R : eine Mono-, Di- oder Tri-niederalkyl-substitution bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen.
Unter niederen Alkylgruppen sind Alkylgruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Me-
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von nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R eine Mono-oderDi-niederalkyl-substitution, insbesondere eine Mono- oder Dimethyl- oder äthyl-substitution, bedeutet, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Eine ande- re interessante Gruppe von nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin RI eine Bromsubstitution bedeutet, sowie Säureadditionssalze hievon. Der Substituent R ist vorzugsweise eine Isopropylgruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel
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worin RI und R die obige Bedeutung haben und X ein Chlor-oder Bromatom darstellt, oder ein Epoxyd der allgemeinen Formel
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worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH, (IV) worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt und eine so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säure- additionssalz überführt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Halogenhydrine der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man ein Halogenketon der allgemeinen Formel
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worin R, R und X die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallborhydrid oder mit Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol reduziert.
Die Reduktion eines Halogenketons der Formel V mit einem Alkalimetallborhydrid (insbesondere mit Natriumborhydrid) wird zweckmässig bei einer Temperatur von etwa 200 C oder darunter, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 200 C, durchgeführt. Die Reduktion wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkanole, wie Äthanol, und wässeriges Dioxan. Die Reduktion eines Halogenketons der Formel V mit Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.
Die Epoxyde der Formel III können durch Dehydrohalogenierung der Halogenhydrine der Formel II erhalten werden.
Diese Dehydrohalogenierung erfolgt zweckmässig durch Behandlung des Halogenhydrins bei Raumtemperatur mit einem Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise Kaliumhydroxyd, welches in einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, aufgelöst ist oder in einem nicht-polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, suspendiert ist.
Die Halogenketone der Formel V können beispielsweise durch Chlorierung oder Bromierung der entsprechenden niederalkyl-substituierten Phenole, Umwandlung des Chlorierungs-oder Bromierungsproduktes in den entsprechenden substituierten Salicylaldehyd, Überführung des substituierten Salicylaldehyds in ein Alkalimetallsalz, Umsetzung dieses Salzes mit Chloraceton und Chlorierung oder Bromierung des so erhaltenen substituierten 2-Acetyl-benzofurans erhalten werden. DieChlorierungoder Bromierung des niederalkyl-substituierten Phenols kann dadurch erfolgen, dass man gasförmiges Chlor oder Brom durch eine Lösung des Phenols in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 200 C leitet.
Die Überführung des Chlorierungs- oder Bromierungsproduktes in den entsprechend substituierten Salicylaldehyd kannnachbekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Dichlormethyl-methyl- äther und Titantetrachlorid in Methylenchlorid oder unter Verwendung von Hexamethylentetramin unter den Bedingungen einer DUFF-Reaktion. Die Umwandlung des substituierten Salicylaldehyds in ein Alkalimetallsalz kann mittels eines Alkalimetallhydroxyds in einem niederen Alkanol, z. B. mittels äthanolischem Kaliumhydroxyd, erfolgen. Die Reaktion des Alkalimetallsalzes mit Chloraceton erfolgt zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, wie Äthanol.
Die Chlorierung des Reaktionsproduktes wird zweckmässig unter Verwendung von Sulfury1chlo- rid durchgeführt, während die Bromierung zweckmässig durch Behandlung mit Brom in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Äther, oder durch Behandlung mit Kupfer-II-bromid in einem Gemisch
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von Äthylacetat und Chloroform erfolgt.
Die Umsetzung eines Halogenhydrins der Formel M mit einem Amin der Formel IV erfolgt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Vorzugsweise wird das Halogenhydrin mit mindestens einem Mol des Amins in Gegenwart des säurebindenden Mittels erhitzt, u. zw. zweckmässig auf eine Temperatur zwischen 50 und 1000 C. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, Pyridin oder, gemäss einer bevorzugten Ausführungsform, ein Überschuss des Amins der Formel IV. Demnach wird diese Umsetzung vorzugsweise unter Verwendung von wenigstens 2 Molen des Amins pro Mol Halogenhydrin durchgeführt. Das Erhitzen des Reaktionsgemisches kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise in Gegenwart von Äthanol, durchgeführt werden.
In jenen Fällen, wo es nicht erforderlich ist, das säurebindende Mittel zu lösen, ist jedoch ein Lösungsmittel nicht unbedingt erforderlich. Ferner kann das Erhitzen in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt werden, u. zw. ist dies insbesondere dann vorteilhaft, wenn leicht flüchtige Amine als Ausgangsmaterialien der Formel IV verwendet werden.
Die Umsetzung eines Epoxyds der Formel III mit einem Amin der Formel IV kann durch Erhitzen des Epoxyds zusammen mit dem Amin auf beispielsweise 50 - 1000 C erfolgen. Vorzugsweise wird hiebei ein Überschuss des Amins verwendet. Diese Unieung kann aber auchin einem inertenorganischen Lö- sungsmittel, beispielsweise in Benzol, bei Raumtemperatur und in Gegenwart von Bortrifluorid- ätherat durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und werden daher in Form eines stereoisomerenRacemates erhalten. Dieses Racemat kann gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze, in die optischen Isomeren aufgetrennt werden.
Die Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I bilden Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, sowie mit organischen Säuren, beispielsweise mit Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Toluolsulfonsäurenu. dgl.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen besitzen eine starke ss-adrenergische Blockerwirkung. Sie sind daher für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Herzarrhythmie und Angina pectoris, verwendbar.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, StÅarke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln ; in halbfester Form, z. B. als Salben ; oder in flüs- siger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel l : Eine Lösung von 27,27 g (0,09 Mol) 2- (2-Ghlor-1-hydroxyäthyl) -5-brom-6, 7-di- methyl-benzofuran und 47 ml (0,54 Mol) Isopropylamin in 180 ml Isopropanol wird 24 h lang am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Isopropanol und das überschüssige Isopropylamin durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der feste Rückstand wird in einem Überschuss an wässeriger 2 n-Na- triumcarbonatlösung geschüttelt und filtriert. Der Filterrückstand wird noch zweimal mit Wasser ge-
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benzofuran kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 50, 25 g (0,25 Mol) 4-Brom-8, 3-dimethyl-phenol, 18,75 g Paraformaldehyd und 18,75 g Hexamethylentetramin wird zum Schmelzen erhitzt und zu einer Paste verrührt.
Diesem Gemisch werden unter weiterem Rühren 75 ml Eisessig im Laufe 1 h zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches auf 1UO"C (Badtt. mperatur 125 C) gehalten wird. Dann werden im Verlauf von 2 h 20, 4 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches auf 118-120 C (Badtem- peratur 1400 C) gehalten wird. Nach Beendigung der Schwefelsäurezugabe wird das Gemisch noch 15min bei einer Temperatur von 1180 C gerührt. Hierauf wird das Gemisch in heisses Wasser gegossen und dampfdestilliert. Das wässerige Destillat wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit
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Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Chloroforms unter ver- mindertem Druck verbleiben 43 g eines gelben Feststoffes. Dieses Rohmaterial wird aus Äthanol kristal- lisiert, wobei man 35,2 g 5-Brom-3, 4-dimethyl-salicylaldehyd vom Schmelzpunkt 73 - 740C erhält.
22,9 g (0,1 Mol) 5-Brom-3, 4-dimethyl-salicylaldehyd werden in 100 ml Äthanol suspendiert, worauf der erhaltenen Suspension eine Lösung von 6, 1 g Kaliumhydroxyd in 75 ml Äthanol tropfenweise und unter Rühren im Verlaufe von 15min zugesetzt wird. Hiebei löst sich anfänglich der 5-Brom-3, 4-di- methyl-salicylaldehyd, fällt aber dann in Form des Kaliumsalzes wieder aus. Hierauf werden 8,5 ml (0, 1 Mol + 50/0) Chloraceton tropfenweise und unter Rühren im Verlauf von 15 min zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches auf 420 C ansteigt. Es wird dann noch 2 h gerührt, worauf das Lösungs- mittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Abdampfrückstand wird mit Wasser versetzt und das Gemisch dreimal mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden einmal mit
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei man 16 g 2-Acetyl-5-brom-
6, 7-dimethyl-benzofuran in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 137,5 bis 139, 50C erhält. Einer Lösung von 13, 36 g (0, 05 Mol) des so erhaltenen 2-Acetyl-5-brom-6, 7-dimethyl-benzofurans in 75 ml Chloroform werden tropfenweise und unter Rühren im Verlaufe von 10 min 4, 3 ml Sulfurylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird dann langsam im Verlauf 1/2 h zum Sieden gebracht und 2 h am Rückfluss gehalten. Dann wird das Gemisch gekühlt, in ein Eis-Wassergemisch gegossen und dreimal mit Chloroform extrahiert.
Die Extrakte werden mit 2 n-Natriumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird aus Äthanol/Methanol kristallisiert, wobei man 9,2 g 2-Chloracetyl-5-brom-6, 7-dimethyl-benzofuran vom Schmelzpunkt 135 - 1400C erhält. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man 7 g dieser Substanz mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 1440 C.
42,2 g (0,143 Mol) 2-Chloracetyl-5-brom-6, 7-dimethyl-benzofuran werden in einem Gemisch von 210 ml Dioxan und 35 ml Wasser suspendiert und die erhaltene Suspension wird auf 00 C abgekühlt. Hierauf werden dieser Suspension 3,99 g Natriumborhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 50 C portionenweise und im Verlaufe von 1/2 h zugesetzt und das Gemisch wird dann bei 200 C 3 h lang gerührt.
Der nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird mit Wasser behandelt und dreimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man einen gelblichen Feststoff erhält, welcher, nach Kristallisation aus Benzol/Petroläther, 35,3 g 2- (2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-5-brom-6, 7-dimethyl-benzofuran in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 1020 C liefert.
Beispiel 2 : Etwa 0, 05 Mol 2- (2-Chlor-1-hydroxy-äthyl) -5-brom-7-methyl-benzofuran und 0,2 Mol (12 g) Isopropylamin werden in 50 ml Äthanol 24 h lang am Rückfluss erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels und des überschüssigen Isopropylamins unter vermindertem Druck verbleibende feste Rückstand wird zwischen Äther und verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die wässerigsaure Phase wird mit Äther gewaschen, durch Zusatz von verdünnter wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen braunen Feststoff, welcher nach Kristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60 - 800 C) 9 g 2- (2-Iso- propylamino-l-hydroxyäthyl)-5-brom-7-methyl-benzofuran in Form von bräunlichen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 1300 C liefert. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther bei 158 - 1590 C. Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2- (2-Chlor- 1-hydroxy-äthyl) -5-brom-7-methyl-benzofuran kann wie folgt hergestellt werden :
Einer Lösung von 10, 8 g (0,05 Mol) 5-Brom-3-methyl-salicylaldehyd in100 ml Äthanol wird tropfenweise und unter Rühren, bei Raumtemperatur, im Verlaufe von 10 min eine Lösung von 3, 1 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Äthanol zugesetzt.
Die erhaltene gelbe Lösung wird mit 4,8 g Chloraceton
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zugesetzt. Das Gemisch wird dann 3 h lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Nach
Trennung der beiden Phasen wird die wässerige Phase mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit der organischen Phase vereinigt, mit 2 n-Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Eindampfrückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei man 7, 1 g 2-Chloracetyl-5-brom-7-methyl-benzofuran in Form von feinen weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 1370 erhält.
14, 4g (0,05 Mol) des so erhaltenen 2-Chloracetyl-5-brom-7-methyl-benzofuran werden in einem Gemisch von 100 ml Dioxan und 20 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wird auf 00 C abgekühlt.
Hierauf werden portionenweise im Verlaufe 1/2 h 1, 2 g (0,025 Mol + 200/0) Natriumborhydrid zugesetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Der nach Abdampfen des Dioxans unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man rohes 2- (2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-5-brom-7-methyl-benzofuran in Form eines schwach gelben Öles. Dieses kann, ohne gereinigt zu werden, als Ausgangsmaterial in dem oben beschriebenen Verfahren verwendet werden.
Beispiel 3 : In Analogie zu der in Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält man durch Umsetzung von 2- (2-Chlor-1-hydroxy-äthyl) -5-methyl-7-brom-benzofuran mit Isopropylamin das 2- (2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-5-methyl-7-brom-benzofuran, welches nach Kristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60 - 800 C) bei 1070 C schmilzt. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther bei 136 - 1380 C.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2- (2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-5-methyl-7-brom-benzo- furan kann in Analogie zu der in Beispiel 2 beschriebenen Methode durchumsetzung von 3-Brom-5-methyl-salicylaldehyd mit Chloraceton zum 2-Acetyl-7-brom-5-methyl-benzofuran (Schmelzpunkt 850C), Chlorierung des letzteren unter Bildung von 2-Chloracetyl-7-brom-5-methyl-benzofuran (Schmelzpunkt 131 - 1330 C nach Umkristallisation aus Äthanol) und Reduktion des letzteren erhalten werden.
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5, 7-dibrom-benzofuran in Form von grauen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 1250 C erhält.
Das Hydrochlorid dieser Base, welches in Form von weissen Kristallen anfällt, schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther bei 200 - 2010 C.
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benzofuran kann in Analogie zu den entsprechendenAngaben inBeispiel 2 durchumsetzung von 3, 5-Di- brom-6-methyl-salicylaldehyd mit Chloraceton zum 2-Acetyl-4-methyl-5, 7-dibrom-benzofuran (Schmelzpunkt 162 - 1630 C nach Umkristallisation aus Äthanol), Chlorierung des letzteren unter Bildung von 2-Chloracetyl-5,7-dibrom-4-methyl-benzofuran (Schmelzpunkt 187 -1880C nach Kristallisation aus Äthanol) und Reduktion des letzteren erhalten werden.
Beispiel 5 : In Analogie zu der in Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält man durch Umsetzung von 2-(2-Chlor-1-hydroxy-äthyl)-5-brom-7-äthyl-benzofuran mit Isopropylamin das 2- (2 - Isopropyl-
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bis 1040 C nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Chlor-1-hydroxy-äthyl)-5-brom-7-äthyl-benzofuran kann in Analogie zu den entsprechenden Angaben in Beispiel 2 durch Umsetzung von3-Äthyl- 5-brom-salicylaldehyd mit Chloraceton zum 2-Acetyl-5-brom-7-äthyl-benzofuran (Schmelzpunkt 68 bis 70 C), Chlorierung des letzteren unter Bildung von 2-Chloracetyl-5-brom-7-äthyl-benzofuran (Schmelzpunkt 108 - 1100 C nach Umkristallisation aus Äthanol) und Reduktion des letzteren erhalten werden.
Beispiel 6 : Es werden 10 g 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxy-äthyl)-5-methyl-7-brom-benzofuran-hydrochlorid mit 10 g Milchzucker vermischt, das Gemisch wird unter Verwendung von 0,5 g 10%iger wässeriger Gelatine granuliert und das Granulat mit 2, 5 g Maisstärke vermischt. Hierauf werden 0,25 g Stearinsäure zugesetzt und das Gemisch wird in bekannter Weise zu Tabletten verpresst, von welchen jede 100 mg Wirksubstanz enthält.